טיפול לדילול דם על ידי עיכוב בפעילות הטסיות או עיכוב בפעילות מערכת הקרישה הוא אבן הפינה בטיפול במספר רב של מחלות קרדיוווסקולריות מסכנות חיים בשלב החריף. הטיפול אף משפר פרוגנוזה בטווח הארוך. בשנים האחרונות הופיעו מספר רב של תרופות חדשות בתחום, הנמצאות בשימוש משמעותי בפרקטיקה היומיומית. מטרת סקירה זו היא לארגן את התרופות ע"פ חלוקתן לקבוצות וכן על פי שימושן הקליני ובנוסף, לדון ולהרחיב על קבוצת נוגדי הטסיות. קריש דם עורקי ("פקק לבן") וקריש דם ורידי ("פקק אדום") ההומאוסטזיס של "נזילות" הדם תלויה ביחסי הגומלין בין שלושה מרכיבים: שלמות האנדותל בכלי הדם, טסיות במצבן הלא פעיל ומערכת הקרישה במצבה הלא פעיל1. טיב קרישי הדם שנוצרים והמחלות הנלוות להם תלויים בשאלה האם היווצרות הקריש מתרחשת במערכת העורקית או הוורידית. רוב קרישי הדם העורקיים נוצרים כתגובה לקרע ברובד טרשתי החושף חומרים טרומבוגנים המפעילים את הטסיות תחילה ואת שרשרת הקרישה בהמשך. קרישי דם אלה עשירים בטסיות, בעיקר בשלבים הראשונים בעת יצירת פקק הטסיות (המכונה "הפקק הלבן" בשל המראה המקרוסקופי2), כתוצאה מהצטברות והתקשרות הטסיות ביניהן נוצר קריש דם אשר חוסם באופן חלקי או מלא את זרימת הדם לאיבר הגוף אשר אותו הוא מזין: אם מדובר על חסימה של עורק כלילי הדבר יגרום לאוטם שריר הלב, במוח יוביל לאירוע מוחי, בגפיים לאיסכמיה וכן הלאה. להבדיל מקרישי הדם העורקיים, נדיר שקרישי הדם הוורידיים יופיעו כתוצאה מפגם מקומי בדופן כלי הדם (יוצא מן הכלל מצבים של חבלה ישירה או נוכחות קטטר תוך ורידי). בדרך כלל קריש הדם הוורידי נוצר בעלי השסתום של ורידי הרגליים העמוקים, מקום של stasis בזרימת הדם. זרימת הדם האיטית גורמת להיפוקסיה באנדותל סביב עלי השסתומים הנוטים לחשוף Adhesion molecules, אשר ייתנו את אות ההפעלה להתחלת מנגנון הקרישה. קריש הדם הוורידי מורכב בעיקר מפיברין. נרקמת רשת התופסת כדוריות אדומות, לכן המראה הוא של "פקק אדום"3. קרישי הדם הוורידיים בד"כ גדולים, גורמים לחסימה בניקוז הוורידי או חמור יותר ועלולים להשתחרר, לנדוד ולגרום לתסחיף ריאתי. מצב קליני ייחודי הוא הפתוגנזה של הווצרות קרישי דם בפרפור פרוזדורים4,5. מדובר על קרישי דם שנוצרים במחזור הדם העורקי, כ-90% באוזנית של הפרוזדור השמאלי. בעת פירפור פרוזדורים, זרימת הדם באוזנית איטית מאוד עד stasis, דבר שניתן להוכיח בבדיקת אקו קרדיוגרפיה תוך ושטית, לכן עיכוב בשרשרת הקרישה יעיל יותר מעיכוב הטסיות. טיפול לדילול דם ע"פ טיב קריש הדם ושלב המחלה הטיפול מתבסס על טיב קריש דם הגורם למחלה: בקרישי דם עורקיים העשירים בטסיות מאוקטבות הטיפול הנדרש הוא בנוגדי טסיות, למרות שבשלבים החריפים, יעיל לשלב לזמן מוגבל נוגדי טסיות עם נוגדי קרישה, לתת נוגדי קרישה בלבד, או מתן טיפול ספציפי בתרופות מיוחדות המיועדות להמסת קריש הדם וניתנות באופן חד פעמי (דוגמת סטרפטוקינז ו-TPA). נוגדי קרישה הם הטיפול העיקרי במחלה טרומבו-אמבולית ורידית, הן במניעה והן בטיפול בשלב החריף. במקרים של תסחיף ריאתי המלווה בחוסר יציבות המודינמית, קיימת התוויה לטיפול להמסת קריש הדם. מהפרין, קומדין ואספירין לפרסוגרל, טיקגרלור, דביגטרן, ריברוקסבן ואפיקסבן במשך שנים רבות "נציג" נוגדי הטסיות היה האספירין, בהמשך הצטרף הקלופידוגרל ושילוב של השתיים (dual antiplatelet theraphy) בתסמונת תעוקתית חריפה ולאחר השתלת תומכנים כליליים (סטנטים) הפך לטיפול הבחירה. בשנים האחרונות נוספו שתי תרופות נוספות: פרסוגרל וטיקגרלור (PRASUGREL, TICAGRELOR).לתרופות אלו יש יתרון על הקלופידוגרל מבחינת היעילות (ראה בהמשך). במשך שנים רבות, ההפרין והקומדין היו התרופות הבלעדיות לדיכוי מערכת הקרישה. המהפכה בטיפול בנוגדי קרישה החלה לפני מספר שנים, עם הופעת ההפרין בעל משקל מולקולרי נמוך דוגמת ה-ENOXAPARIN (קלקסן) (low molecular weight, LMWH), ולאחר מכן הופעת ה-FONDAPARINUX. במקביל ל-LMWH, התפתחו גם תרופות המדכאות בצורה ישירה את הטרומבין, כגון הביבלירודין (BIVALIRUDIN). כל התכשירים הללו ניתנים בצורה .parenteral בשנים האחרונות פותחו נוגדי קרישה פומיים חדשים anticoagulants, NOAC) (new oral שלהם מספר רב של יתרונות על הקומדין. תרופות הממיסות את קרישי הדם החלו את דרכן מחומרים מסונתזים מחיידקים (streptokinase, (urokinase, לתרופות שסונתזו בהנדסה גנטית. המאמצים בקבוצת תרופות אלה מתמקדים כיום בפיתוח חומרים המפעילים את הפלסמינוגן (אשר ממיס את קישרי הפיברין) הקשור לקריש דם בלבד לעומת אלה שלא מבדילים ומשפיעים גם על הפלסמינוגן החופשי, הזורם בדם. בטיחות התכשיר חשובה כמו יעילותו השקפה טיפולית חשובה מאוד היא להסתכל על המטבע משני צידיו: יעילות התרופה מצד אחד ובטיחותה מהצד השני. ישנן דרכים שונות לבדוק את יעילות התרופה, לדוגמא: כמה חיים הטיפול מציל בהשוואה לטיפול המקובל הקודם או כנגד פלצבו אם לא היה טיפול בסיסי קודם. מדדים נוספים הם: כמה אירועים עתידיים יימנעו (לדוגמא: כמה אוטמים חוזרים, אירועים מוחיים חוזרים, התפתחות אי-ספיקת לב, אשפוזים חוזרים, שינוי במצב התפקודי ועוד). בטיחות התרופה חשובה מאד גם כן. שימוש בתכשיר יהיה תוצאה של האיזון שבין היעילות לבטיחות, מונח המוכר כ-NNT-NNH (number - number needed to treat needed to harm = net clinical benefit). קל להבין שברגע שיש דיכוי של מערכת הקרישה, הסיבוך השכיח ביותר הוא דימום. הופעת דימום בחולה, ללא קשר לטיבו או שליטתו, הוא גורם פרוגנוסטי שלילי ומעיד על עלייה בתחלואה ובתמותה של החולה. כיום, בהתבסס על הנתונים הקליניים של החולה, ניתן לחשב בעזרת שיטות ניקוד מותאמות למצב הרפואי את יעילות הטיפול והסיכון לדימום, לדוגמה: CRUSADE registry bleeding risk score בתסמונת תעוקתית חריפה או HAS-BLED or ATRIA score בטיפול בפירפור פרוזדורים), וכך לעזור לרופא המטפל לקבל החלטות פרטניות למטופל שלו. נוגדי טסיות חדשים: המשותף והיתרונות היחודיים נוגדי הטסיות הם אספירין, חוסמי הקולטן P2Y12 לאדנוזין (Ticlopidine, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor), דיפירידמול וחוסמי הקולטן GP IIb/IIIa. אספירין הוא הוותיק מכולם, מנטרל את האנזים COX-1 של הטסיות המייצר את ה-(TXA2) Tromboxan A2 הגורם להפעלה, גיוס, הצטופפות טסיות ותחילת היווצרות קריש הדם. האספירין הוכיח את יעילותו כנגד פלצבו. המינונים הטיפוליים נעים בין 75מג' ל-325 מג'. מינונים גבוהים יותר מגבירים את שכיחות תופעות הלוואי ומקטינים את האפקט המועיל בשל ניטרול האנזים COX-2 הנמצא באנדותל, המפריש prostacyclin, המנוגד בפעילותו ל-TXA-2. ניתן לחלק את חוסמי הקולטן P2Y12 למשפחת ה-thienopyridines כגון טיקלידיל, קלופידוגרל ופרסוגרל ולמשפחת ה-non-thienopyridines כגון הטיקגרלור. למשפחת ה-thienopyridines מאפיינים פרמקודינמיים משותפים המסבירים חלק מהתופעות הקליניות6,7: התרופות הינן pro-drugs ולכן לאחר ספיגתן נדרשת הפעלה אנזימתית. כמות החומר הפעיל תלויה בפעילות האנזים והאינטראקציות המשפיעות עליו. מאפיין שני בעל משמעות קלינית הוא צורת החסימה של הקולטן שהינה בלתי הפיכה. לפיכך עד שלא ייכנסו לזרם הדם טסיות חדשות, השפעת התרופה נמשכת. להבדיל מקבוצה זו הטיקגרלור הוא החומר הפעיל, הוא נקשר בעצמו לקולטן בצורה הפיכה ולכן הפסקת הטיפול תוביל לחזרה מהירה יותר של תפקוד הטסיות. המשתתף הראשון במהפכה היה הטיקלופידין, אשר גרם גם לתופעת לוואי - agranulocytosis, ולכן אינו נמצא בשימוש כיום. כניסתו של הקלופידוגרל גרמה למהפכה מסוימת היות ששילובו עם אספירין8, המוכר כ-dual antiplatelet therapy, נמצא יעיל יותר מטיפול באספירין בלבד במניעת stent thrombosis ובטיפול בתסמונת תעוקתית חריפה. בתסמונת זו הוכיח את עצמו הטיפול בכל תת האוכלוסיות: סוכרתיים ולא סוכרתיים, מבוגרים וצעירים, אלה שעברו צינתור וטיפול מילעורי ואלה שטופלו שמרנית ועוד. לראשונה בא לידי ביטוי "המחיר" של עלייה בדימומים למול יעילות היתר בטיפול המשולב לעומת אספירין בלבד. בשנים האחרונות נבדקו שני תכשירים חדשים בתסמונת תעוקתית חריפה, פרסוגרל וטיקגרלור, כנגד הקלופידוגרל. הראשון, הפרסוגרל9 הראה יעילות גבוהה יותר בשילוב של הורדת תמותה והתקפי לב על חשבון עלייה משמעותית בדימומים משמעותיים. בחולים מעל גיל 75, משקל קטן מ-60 ק"ג, וסיפור של אירוע מוחי בעבר, הסיכונים של דימומים גוברים על יעילותה ולכן באוכלוסיה זו יש התווית נגד לשימוש בה. מגבלות נוספות בשימוש בפרסוגרל נובעות מתכנון המחקר: צורך להכיר את האנטומיה הקורונרית לפני המתן, ניתן לתת בחולים שלא נחשפו לקלופידוגרל ובחולים שעברו הרחבה מלעורית (זאת אומרת, לא בחולים שטופלו שמרני). התכשיר השני, הטיקגרלור10, הוכיח את יעילותו הן בהורדת התמותה באופן נפרד והן בשילוב הורדת אוטם חוזר ואירוע מוחי. בשל הורדת התמותה אשר באה לידי ביטוי כפקטור נפרד, ניתן להגיד שעל כל אלף חולים המטופלים בטיקגרלור כנגד קלופידוגרל, אנו מצילים חיים של 11 חולים. כמו כן לא נצפו יותר מקרי דימומים בכלל בשימוש עם טיקגרלור, אך כאשר הפרידו את הדימומים שאינם קשורים לניתוח מעקפים נצפתה עלייה משמעותית בדימומים. המגבלות שצוינו קודם לפרסוגרל אינן תקפות לטיקגרלור. נטילת התרופה פעמיים ביום הוא גיד אכילס של התכשיר. הדיפירידמול מעכב את פעילות הטסיות בצורה חלשה ע"י חסימת ה-uptake של האדנוזין. בנטילה הטיפול לבדו או בשילובו עם אספירין במחלת לב כלילית לא נמצאה עבודה שהוכיחה את יעילותו הקלינית ולכן אינו מוזכר כלל בהנחיות הטיפוליות בנושא. השימוש ב-GP IIb/IIIa inhibitors מוגבל לחדר צינתורים, לכן לא נרחיב על כך בסקירה זו. בראיה לעתיד פקקת עורקית או ורידית משקפת את מורכבות יחסי הגומלין בין דופן כלי הדם הטסיות, מערכת הקרישה והמסלולים להמסת קריש דם. הפעלה של מערכת הקרישה והמסלולים הדלקתיים עשויים לתרום ל-thrombogenesis. הבנה טובה יותר של מנגנוני פעילות הטסיות ומערכת הקרישה הביאה לפיתוח תרופות חדשות הפועלות על המנגנונים השונים. ניסויים קליניים מספקים מידע מפורט על הייתרונות והחסרונות של כל תרופה ביחס לפלצבו או ביחס לאחרת. למרות ההתפתחויות הללו, ארועים תרומבואמבוליים מהווים עדיין גורם עיקרי לתחלואה ולתמותה. המחקר "והחיפוש" אחר תרופות יעילות יותר ובטוחות יותר, נמשכים. ד"ר גבי עתליה אלבז-גרינר, ד"ר גיל מורבסקי,ד"ר אלכס בלאט, היחידה לטיפול נמרץ לב, המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין רשימת מקורות 1. Weitz, JI. Weitz. Hemostasis, thrombosis, fibrinolysis, and cardiovascular disease. Braunwald's Heart Disease 9th Edition, a textbook of cardiovascular medicine, 2012, Chapter 87, Pag. 1844-1867 2. Mizuno K, Satomura K, Miyamoto A, et al. Angioscopic evaluation of coronary artery thrombi in acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326:287-291. 3. Mackman N. Triggers, targets and treatment of thrombosis. Nature 2008;451:914. 4. Lip GY. The prothrombotic state in atrial fibrillation: the atrium, the endothelium... And tissue factor? Thromb Res 2003;111:133-5. 5. Akar JG, Jeske W, Wilber DJ: Acute onset human atrial fibrillation is associated with local cardiac platelet activation and endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol 2008; 51:1790. 6. Garg S, Serruys PW. Coronary stents: looking forward. J Am Coll Cardiol 2010:56;S1-S4-78. 7. Hamm C, Bassand JP, Agewal S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-3054. 8. Yusuf S, Zhao F, Metha SR et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation, CURE Trial. N Engl J Med 2001; 345:494 9. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. TRITON Trial. NEJM 2007;357:2001-2015 10. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes, PLATO Trial. NEJM 2009; 361:1045-1057.
ניתוח שרוול לפרוסקופי כאמצעי לירידה במשקל בחולים לאחר השתלת כליה התסמונת המטבולית וטרום סוכרת שינוי אורח חיים - תיאוריה ומעשה: הטיפול התזונתי בסוכרת