תסמונת השלפוחית הרגיזה (,OAB Overactive Bladder) הוגדרה ע"י הארגון הבינ"ל לשליטה בשתן (International Continence Society) כאוסף תסמינים הכולל דחיפות במתן שתן (עם או ללא אי-נקיטת שתן מדחיפות) המלווה לרוב בתדירות במתן שתן והטלת שתן לילית (נוקטוריה), בהעדר זיהום או פתולוגיה נלווית אחרת בדרכי השתן. האבחנה מתבססת לרוב על תלונות המטופל והתמונה הקלינית בלבד1.
האטיולוגיה לתסמונת זו אינה ברורה לחלוטין וקשורה, ככל הנראה, בפעילות יתר של שריר הדטרוזור (Detrusor Overactivity), מצב של רגישות יתר של שריר השלפוחית למתווכים (transmitters) מעודדי כיווץ, לחומרים משפעלים המופרשים מתאי האורותליום ולסיגנלים עצביים מהמרכז האחראי על מתן שתן במערכת העצבים המרכזית2.
התסמין הבולט אצל המטופלים הינו תחושת דחף עז למתן שתן המופיע בפתאומיות, לעתים בלתי ניתן לשליטה, בשלב המילוי של השלפוחית.
הדיווחים על השכיחות של תסמונת השלפוחית הרגיזה באוכלוסייה הכללית שונים במקורות ספרות שונים. ההערכה הינה שבארה"ב ובאירופה סובלים מתסמונת זו 34 מיליון ו-22 מיליון אנשים, בהתאמה3,4,5,6. שכיחות התסמונת עולה עם הגיל, ומגיעה ל-30%-40% בקרב בני 75 שנים ומעלה7. לשכיחות גבוהה זו השלכות ניכרות היות של-OAB יש השפעה משמעותית על איכות החיים ועל התפקוד המיני8. השפעה שלילית זו תוארה במחקר שנעשה בגברים ובנשים בשוודיה, איטליה, קנדה, גרמניה ואנגליה ומתבטאת באובדן ימי עבודה, תפקוד מיני ירוד ובפגיעה ביציבות רגשית-נפשית9. עבודות אחרות הראו קשר בין התסמונת לבין תפקוד ירוד בעבודה בגברים ובנשים, כמו גם קשר לתסמונת דום נשימה בשינה ולירידה בתפקוד הזקפתי בגברים בארה"ב3,10,11. מטופלים עם תסמונת זו סובלים בשכיחות גבוהה יותר מהפרעות שינה בשל הטלת שתן לילית (נוקטוריה)12, דיכאון וזיהומים עוריים13, הפרעות קליניות נלוות, בידוד חברתי וירידה במצב הרוח14.
דרכי השתן התחתונות מעוצבבות ע"י שלוש מערכות עצבים פריפריות: המערכת הפארה-סימפתטית, המערכת הסימפתטית והמערכת הסומטית. עצבים פארה-סימפתטיים מהפלקסוס האגני (Pelvic plexus) יוצאים מחוט השדרה הסקרלי והם בעלי השפעה מעוררת (אקסיטציה) לשלפוחית והשפעה משרה רפיון לאזור השופכה. עצבים סימפתטיים שמקורם בחוט השדרה המותני (Lumbar) הם בעלי השפעה מעכבת על השלפוחית, אך בעלי השפעה הפוכה - מעוררת - על בסיס השלפוחית והשופכה. העצבוב הסומטי שמקורו מעצב ה-Pudendal אחראי על השפעה מעוררת באזור הסוגר השופכתי הרצוני. בנוסף, מערכת השתן התחתונה נשלטת על-ידי מרכז מוחי האחראי על מתן שתן המצוי ב-Pons בתיווך אקסונים בחוט השדרה15,16,17.
במצב תקין, בשלב האגירה (מילוי), נמצאת השלפוחית תחת השפעה עיקרית מעכבת (סימפתטית) ופעילות הנרשמת מהסוגר השופכתי מצביעה על טונוס מוגבר (השפעה סומטית וסופרה-ספינלית). בסוף שלב האגירה, רצפטורים המגיבים למתח (tension) המצויים בדופן שלפוחית השתן גורמים לתגובה הפוכה לקראת תחילת מתן שתן (כאשר ההשתנה היא רצונית): מערכת העצבים הפארה-סימפתטית היא השולטת, והמערכות הסימפתטית והסומטית כבויות. התוצאה הינה הרפיית רצפת האגן והסוגר השופכתי הרצוני, התכווצות שלפוחית השתן (שלב ההתרוקנות)18.
מכאן, שפעילות יתר של שריר הדטרוזור יכולה להיות תוצאה של פגיעה מוחית (עקב ירידה בהשפעה מעכבת ממקורות גבוהים), פגיעה לאורך חוט השדרה (שתתבטא בעידוד רפלקס ההשתנה הפרימיטיבי) או עוררות יתר בקצות העצבים הפריפריים בשלפוחית19.
הטיפולים הקיימים לתסמונת השלפוחית הרגיזה
הטיפולים המוצעים כיום לטיפול בתסמונת השלפוחית הרגיזה הינם מגוונים וכוללים: "אימון השלפוחית" (מתן שתן בזמנים קצובים תוך הרחבה מדורגת של מרווח זמן בין השתנות), ביופידבק, גירוי חשמלי וטיפולים תרופתיים. טיפול תרופתי במתן פומי שכיח הינו מקבוצת ה"אנטי-כולינרגיים" - או "אנטי-מוסקריניים" - אנטגוניסטים לרצפטורים המוסקריניים (רצפטורים מוסקריניים בשלפוחית, ובמיוחד M3, מעודדים כיווץ שריר הדטרוזור בתיווך הנוירוטרנסמיטור אצטיל-כולין המופרש מקצות העצבים הפארה-סימפתטיים). התרופות הנמצאות בשימוש בארץ הינן: Spasmex (Trospium Chloride), Vesicare (Solifenacin), Detrusirol (tolterodine tartrate), Novitropan (Oxybutynin Hydrochloride), Toviaz (Fesoterodine Fumarate). בנוסף, קיים טיפול תרופתי חודרני יותר וממוקד לשלפוחית בצורה של הזרקה תוך-שלפוחיתית (לתוך שריר הדטרוזור) של בוטולינום טוקסין מסוג A.
המגבלה או החיסרון המשמעותי של הטיפול התרופתי במתן פומי הוא תופעות הלוואי. לנוכח השפעתו הבלתי רצויה של הטיפול הקיים על בלוטות הרוק, המעי והעיניים, באים לידי ביטוי תסמינים נלווים הכוללים, בין היתר: יובש בפה, עצירות וטשטוש ראייה, מה שמוביל עם הזמן להפסקת נטילת התרופה באחוז בלתי מבוטל של המטופלים20,21,22,23. בשל כך, קיים צורך בטיפול אחר, חדשני, בעל תכונות פרמקו-תרפויטיות שונות מהטיפול התרופתי העכשווי.
Mirabegron – קו טיפולי חדש בתסמונת השלפוחית הרגיזה
ההשפעה הפיזיולוגית של רצפטורים אדרנרגיים (Adrenergic) מסוג Beta המצויים בשלפוחית ידועה ותוארה במספר עבודות: בעת שלב המילוי של השלפוחית, ההשפעה הסימפתטית על השלפוחית היא הניכרת. נוראדרנלין המשוחרר מקצות העצבים משרה הרפייה (רלקסציה) של שריר חלק בדופן השלפוחית. שפעול של רצפטור זה מאפשר אגירת שתן ע"י השטחת והארכת אזור בסיס השלפוחית24. תת-סוג של רצפטור זה, Beta3, דומיננטי בשריר הדטרוזור25. עבודות במודל חיה (חולדות), בהן נעשה שימוש באגוניסטים לרצפטור זה, הראו השפעה מעודדת אגירת שתן ע"י העלאת נפח השלפוחית (Bladder Capacity) בזמן המילוי הן בחיות עם שלפוחית תקינה והן בחיות בעלות שלפוחית עם פעילות יתר26,27,28. עבודות אלו, היוו את הבסיס לרציונל לטיפול באגוניסטים של רצפטור Beta3 בתסמונת השלפוחית הרגיזה29.
Mirabegron הינה תרופה המכילה מולקולה בעלת פעילות אגוניסטית לרצפטור Beta3 והינו בעל זיקה (Affinity) גבוהה לרצפטור זה בבני-אדם (בהשוואה לרצפטורים Beta1 ו-Beta2). ניסויים בחולדות הראו כי Mirabegron מעלה באופן תלוי-מינון את רמות ה-cAMP בתאי השריר החלק בשלפוחית, ובכך משרה השפעה מרפה (רלקסציה) על שריר הדטרוזור בשלב המילוי. בנוסף, תרופה זו גורמת לירידה בלחץ התוך שלפוחיתי (בשלב המילוי) ומורידה את תדירות ההתכווצות הריתמית של השלפוחית ללא פגיעה ביכולת ההתכווצות של השלפוחית (כוח ההתכווצות נותר זהה היות ועיקרו נתון להשפעה פארה-סימפתטית). מחקר נוסף בקופים הראה כי טיפול ב-Mirabegron הוביל לעלייה בנפח כמות השתן בכל אירוע התרוקנות ולהגדלת מרווח הזמן בין ההשתנות27.
פרמקוקינטיקה
התרופה נקשרת באופן חלקי לחלבונים בפלזמה (71%). ספיגה לרמה של ריכוז מקסימלי (Cmax) מושגת תוך 3-4.3 שעות מרגע נטילת התרופה באופן פומי. במתן יומי קבוע, רמת התרופה בסרום בנטילה יום-יומית מגיעה לערך קבוע תוך שבוע, ערך העומד על ריכוז כפול מאשר בנטילה חד פעמית. לאכילה סביב נטילת התרופה אין השפעה על יעילותה. t1/2 של התרופה הינו 50 שעות. פירוק התרופה מתבצע דרך הכבד ודרכי המרה (במצב של אי-ספיקה כבדית בדרגה בינונית אין ליטול מינון יומי מקסימלי מעל ל-25 מ"ג, התרופה לא נחקרה במטופלים עם אי-ספיקת כבד סופנית). הפרשת התרופה ברובה נעשית דרך הכליות. אין צורך בשינוי מינון התרופה במטופלים עם הפרעה בתפקוד הכלייתי בדרגה קלה עד בינונית (GFR בין 30 ל-90 מ"ל/דקה/1.73 מטר בריבוע). מינון מקסימלי ביום של Mirabegron לא יעלה על 25 מ"ג ליום במקרה של הפרעה חמורה בתפקוד הכלייתי (GFR מוערך בין 15-29 מ"ל/דקה/1.73 מטר בריבוע). הפרמקוקינטיקה של התרופה בגיל המבוגר זהה לזו של הגיל הצעיר. התרופה טרם נבדקה קלינית בילדים ו/או בנשים בהריון (בשלב זה אסורה למתן לנשים מיניקות). בנשים, התרופה מגיעה לריכוז מקסימלי מהר יותר מאשר בגברים (משנית לשינויים בגובה ובמשקל, ככל הנראה).
פרמקודינמיקה
השפעתה של התרופה על מאפיינים אורודינמיים נבחנה ב-200 גברים הסובלים מתסמיני מערכת השתן התחתונה (LUTS) והפרעה חסימתית במוצא השלפוחית (Bladder Outlet Obstruction). לאחר 12 שבועות של טיפול ב-Mirabegron לא נצפתה השפעה כלשהיא על שיא הזרימה (Qmax) או על לחץ מקסימלי בדטרוזור בעת שיא הזרימה (Pdet@Qmax).
בהיות התרופה בעלת השפעה אדרנרגית, נבחנה השפעת נטילת התרופה על קצב הלב, ונראה כי נטילת Mirabegron מגבירה את קצב הלב במינונים 50, 100 ו-200 מ"ג בכ-6.7, 11 ו-11.7 פעימות בדקה בהשוואה לפלצבו, בהתאמה. כמו-כן התרופה מובילה לעליית לחץ-דם סיסטולי ודיאסטולי30.
לא נצפתה השפעה על לחץ תוך-עיני במטופלים שנטלו Mirabegron.
יעילות, בטיחות וסבילות קלינית
מחקר פאזה 3 כפול סמיות רנדומלי מבוקר-פלצבו, הקרוי SCORPIO, היה הראשון להעריך קלינית בקבוצה גדולה של מטופלים את היעילות (efficacy), הבטיחות (safety) והסבילות (tolerability) של טיפול ב-Mirabegron במינון 50 מ"ג או 100 מ"ג במתן פומי למשך 12 שבועות במטופלים עם תסמונת השלפוחית הרגיזה. מחקר בוחן בטיחות נוסף הקרוי TAURUS בחן גם הוא את היעילות, הבטיחות והסבילות של תרופה זו במינונים הנ"ל למשך שנה. בשני המחקרים הייתה זרוע של טיפול אנטי-כולינרגי ב-Detrusitol (Tolterodine) 4 מ"ג. קבוצת המטופלים כללה גברים ונשים מעל לגיל 18 עם תסמינים אופייניים לשלפוחית רגיזה במשך 3 חודשים לפחות. החלוקה האקראית בוצעה לאחר שבועיים של טיפול פלצבו. קריטריונים לאי-הכללה היו אי-נקיטת שתן במאמץ או אי-נקיטת שתן מסיבה משולבת (Mixed stress/urgency incontinence) ותפוקת שתן מעל ל-3 ליטר ביממה.
נקודות היעד (End points) מבחינת יעילות הטיפול היו:
1. שינוי במספר אירועי אי-נקיטת שתן בביקורי המעקב בהשוואה למצב בסיסי.
2. שינויים כמותיים בנפחי השתנה.
3. מספר אירועי הדחיפות ביממה.
4. רמת תחושת הדחיפות.
5. מספר אירועי הטלות השתן הליליות ביממה.
הגדרת "תגובה יעילה לטיפול" (responders): העדר אירועי אי-נקיטת שתן או ירידה מעל ל-50% באירועי אי-נקיטת שתן ביממה. בנוסף, נבדקו נקודות יעד שניוניות והשוני בתוצאות השאלונים של הערכת תסמיני השתנה מטרידים, איכות חיים, אומדן כאב, איכות שינה היוו קריטריונים נוספים לתגובה יעילה לטיפול.
הערכת בטיחות הטיפול נעשתה ע"י תיעוד תופעות לוואי (ת"ל) שהופיעו או החמירו מאז נטילת הטבליה הראשונה ועד 30 יום לאחר נטילת הטבליה האחרונה. ת"ל אורינריות הוגדרו כזיהום בדרכי השתן או אצירת שתן חריפה. ת"ל קרדיו-וסקולריות הוגדרו כיתר לחץ-דם והפרעות קצב.
מחקר SCORPIO הוכיח כי יעילות הטיפול ב-Mirabegron במינון 50 מ"ג מול פלצבו הייתה בעלת משמעות סטטיסטית בהורדת מספר אפיזודות של אי-נקיטת שתן, מספר אפיזודות ההשתנה ביממה, רמת הדחיפות ומספר ארועי נוקטוריה. השיפור בתסמינים החל משבוע רביעי לתחילת הטיפול ונשמר לאורך זמן. גם בזרוע של המטופלים ב-Detrusitol נצפה שיפור בתסמינים, אך לא בצורה מובהקת סטטיסטית מול פלצבו עבור נוקטוריה ומידת הדחיפות. בכל השאלונים שהוזכרו לעיל, הטיפול ב-Mirabegron הוביל לשינוי משמעותי בין המצב הבסיסי לבין סוף תקופת הטיפול. בביקור האחרון לתקופת המחקר, 72% מהמטופלים שטופלו ב-Mirabegron ו-68.3% מהמטופלים שטופלו ב-Detrusitol הוגדרו כבעלי תגובה יעילה (responders).
מחקר TAURUS שמטרתו הראשונית הייתה בחינת בטיחות הטיפול למשך שנה, הראה גם הוא יעילות קלינית ושינויים משמעותיים סטטיסטית לטובת קבוצות הטיפול מול פלצבו בפרמטרים של אירועי אי-נקיטת שתן, תכיפות ונפח השתנה. 63.7% מהמטופלים שטופלו ב-Mirabegron ו-66.8% מהמטופלים שטופלו ב-Detrusitol הוגדרו כבעלי תגובה יעילה (responders).
שיעור שכיחות תופעות-לוואי במחקר ה-SCORPIO היה דומה בכל תת-הקבוצות (כולל פלצבו) ועמד על כ-45% (אירוע אחד לפחות של תופעת-לוואי כלשהיא). במחקר ה-SCORPIO יל"ד וכאב ראש היו תופעות הלוואי היחידות שהופיעו בשכיחות של מעל ל-3% בקבוצת הטיפול ב-Mirabegron. לעומת זאת, במחקר ה-TAURUS תופעות הלוואי שהופיעו בשכיחות מעל ל-3% היו בנוסף גודש באף ובלרינגס (Nasopharyngitis) וזיהומים בדרכי השתן (UTI). נציין כי רוב תופעות הלוואי היו בדרגה קלה. שכיחות תסמינים משניים לטיפול אנטי-כולינרגי (עצירות, יובש בפה) בקבוצת הטיפול ב-Mirabegron הייתה זהה לקבוצת הפלצבו, כרבע מהשכיחות שדווחה בקבוצת הטיפול ב-Detrusitol. היות שתסמינים אלו הם גורם מכריע בנטישת טיפול אנטיכולינרגי בתסמונת השלפוחית רגיזה, הסבילות הגבוהה לטיפול ב-Mirabegron כפי שהוכחה במחקרים הנ"ל יכולה להבטיח שיעורי התמדה גבוהים יותר אצל המטופלים30.
Mirabegron מאושרת לטיפול בתסמונת השלפוחית הרגיזה ברחבי אירופה, ארה"ב, קנדה, יפן ואוסטרליה. התרופה נמצאת בימים אלו בתהליכי אישור בהתוויה זו בארץ. הטבליות הקיימות כיום הן במינונים 25 מ"ג, 50 מ"ג. המינון ההתחלתי המומלץ לרב הוא של 50 מ"ג פעם ביום.
כיום נערך מחקר הבודק את השילוב של טיפול תרופתי אנטי מוסקריני עם טיפול בטא 3 אדרנרגי. אין ספק שככל שיהיה בידי הרופאים מגוון רחב יותר של אפשרויות טיפול לתסמונת השלפוחית הרגיזה, כך יגברו הסיכויים שנצליח להקל ולעזור לאנשים הסובלים מהמחלה לשפר את איכות חייהם.
פרופ' מ. קליני אילן גרינולד, מנהל היחידה לנוירו-אורולוגיה, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה
רשימת מקורות
1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation ofterminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002;21(2):167-78.
2. Birder L, de Groat W, Mills I, Morrison J, Thor K, Drake M. Neural control of the lower urinary tract: peripheral and spinal mechanisms. Neurourol Urodyn. 2010;29(1):128-39.
3. Irwin DE, Abrams P, Milsom I, Kopp Z, Reilly K; EPIC Study Group. Understanding the elements of overactive bladder: questions raised by the EPIC study. BJU Int. 2008;101:1381–7.
4. Kim SH, Boye M, Bhattacharyya SK, Coyne K, Dhawan R. Medical visits among adults with symptoms commonly associated with an overactive bladder. BJU Int. 2006;97(3):551–4.
5. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, Abrams P, Herzog AR, Corey R, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol. 2003;20:327–36.
6. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, Roberts RG, Thüroff J, Wein AJ. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int. 2001;87:760-6.
7. Wein AJ, Rovner ES. The overactive bladder: an overview for primary care health providers. Int J Fertil Womens Med. 1999;44:56-66.
8. Rogers RG, Bachmann G, Scarpero H, Jumadilova Z, Sun F, Morrow JD, et al. Effects of tolterodine ER on patient-reported outcomes in sexually active women with overactive bladder and urgency urinary incontinence. Curr Med Res Opin. 2009;25:2159–65.
9. Coyne KS, Sexton CC, Irwin DE, Kopp ZS, Kelleher CJ, Milsom I. The impact of overactive bladder,incontinence and other lower urinary tract symptoms on quality of life, work productivity,sexuality and emotional well-being in men and women: results from the EPIC study. BJU Int. 2008;101:1388–95.
10. Kemmer H. The relationship between sleep apnea and overactive bladder. Curr Urol Rep. 2009;10(6):448–50.
11. Sexton CC, Coyne KS, Vats V, Kopp ZS, Irwin DE, Wagner TH. Impact of overactive bladder on work productivity in the United States: results from EpiLUTS. Am J Manag Care. 2009;15(4 Suppl):S98-S107.
12. Brown JS, McGhan WF, Chokroverty S. Comorbidities associated with overactive bladder. Am J Manag Care. 2000;6(11 Suppl):S574-9.
13. Klotz T, Bruggenjurgen B, Burkart M, Resch A. The economic costs of overactive bladder in Germany. Eur Urol. 2007;51:1654–63.
14. Holroyd-Leduc JM, Mehta KM, Covinsky KE. Urinary incontinence and its association with death, nursing home admission, and functional decline. J Am Geriatr Soc. 2004;52(5):712-8.
15. Levin RM1, Hayes L, Eika B, McGuire EJ, Elbadawi A, Wein AJ. . Comparative autonomic responses of the cat and rabbit bladder and urethra J Urol 1992 Jul;148(1):216-9.
16. de Groat WC. Anatomy and physiology of the lower urinary tract. Urol Clin North Am. 1993 Aug;20(3):383-401.
17. Sugaya K1, Roppolo JR, Yoshimura N, Card JP, de Groat WC The central neural pathways involved in micturition in the neonatal rat as revealed by the injection of pseudorabies virus into the urinary bladder. Neurosci Lett. 1997 Feb 28;223(3):197-200.
18. Berggren T1, Andersson KE, Lundin S, Uvelius B
Effect and content of arginine vasopressin in normal and obstructed rat urinary bladder: an in vivo and in vitro investigation. J Urol. 1993 Nov;150(5 Pt 1):1540-3
19. Campbell-Walsh Urology, 10th edition
20. Gomelsky A, Dmochowski RR. Update on the management of overactive bladder: patient considerations and adherence. Open Access Journal of Urology. 2011;3:7-17.
21. Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, Muston D, Bitoun CE, Weinstein D. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur Urol.
2008;54(3):543-62.
22. Garely AD, Burrows LJ. Current pharmacotherapeutic strategies for overactive bladder. Expert Opin
Pharmacother. 2002;3:827-33.
23. Chapple CR. Muscarinic receptor antagonists in the treatment of overactive bladder. Urology.
2000;55(Suppl 5A):33-46.
24. Yamanishi T, Chapple CR, Yasuda K, Yoshida K-I, Chess-Williams R. Role of beta-adrenoceptor subtypes in mediating relaxation of the pig bladder trigonal muscle in vitro. Neurourol Urodyn.
2003;22:338-42.
25. Kumar V, Templeman L, Chapple CR, Chess-Williams R. Recent developments in the management of detrusor overactivity. Curr Opin Urol. 2003;13:285-91.
26. Woods M, Carson N, Norton NW, Sheldon JH, Argentieri TM. Efficacy of the beta3-adrenergic receptor agonist CL-316243 on experimental bladder hyperreflexia and detrusor instability in
the rat. J Urol. 2001;166:1142-7.
27. Takeda H, Yamazaki Y, Igawa Y, Kaidoh K, Akahane S, Miyata H, et al. Effects of beta3-adrenoceptor stimulation on prostaglandin E(2)-induced bladder hyperactivity and on the cardiovascular system in conscious rats. Neurourol Urodyn. 2002;21(6):558-65.
28. Leon LA, Hoffman BE, Gardner SD, Laping NJ, Evans C, Lashinger ES, et al. Effects of the beta3-adrenergic receptor agonist disodium 5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate (CL-316243) on bladder micturition reflex in spontaneously hypertensive rats. J Pharmacol Exp Ther.
2008;326(1):178-85.
29. Yamaguchi O. Beta3-adrenoceptors in human detrusor muscle. Urology. 2002;59(5 Suppl 1):25-9.
30. Christopher R Chapple, Steven A Kaplan, David Mitcheson, Mary Bath Blauwet, Moses Huang, Emad Siddiqui and Vik Khullar. Mirabegron 50mg once-daily for the treatment of symptoms of overactive bladder: An overview of efficiacy and tolerability over 12 weeks and 1 year. Int J Urol 2014