מחלת הסוכרת יכולה להוות ביטוי למחלה אנדוקרינית אחרת. החשד לקיום מחלה אנדוקרינית הנו קליני בעיקרו וברגע שמתעורר, יש לבצע בירור ראשוני. אם תוצאות הבירור חיוביות, או אינן חד משמעיות, יש להפנות את החולה לאנדוקרינולוג להמשך הבירור. לכן, קיימת חשיבות להכרת הביטוי הקליני של מחלות אנדוקריניות אלו ולהכרת הבירור המעבדתי ההתחלתי. במאמר סקירה זה נתייחס למחלות האנדוקריניות העיקריות הגורמות להופעת או להחמרת מחלת הסוכרת, לביטוין הקליני ולבירור המעבדתי הראשוני שמומלץ לבצע.
תת ויתר תריסיות, Hypo - and Hyperthyroidism
שכיחות תת פעילות בלוטת התריס בקרב חולי סוכרת מסוג 2 מוערכת ב-%12.5-10.4% (לעומת שכיחות של עד 9.6% בכלל האוכלוסייה). בקרב חולות סוכרת מסוג 1 השכיחות הנה %24-12% וההערכה היא ששליש מכלל חולי הסוכרת מסוג 1 יפתחו הפרעה בתפקודי בלוטת התריס בשלב מסוים בחייהם1. תת פעילות בלוטת התריס מגבירה את הסיכון להיפוגליקמיה בקרב חולי סוכרת מסוג 12 וגורמת לעלייה ב-LDL, ירידה ב-HDL, עלייה בל"ד הדיאסטולי וייתכן שגם לעלייה בשכיחות אוטם לבבי.
בחולי הסוכרת יתר פעילות של בלוטת התריס שכיחה פי 3 מבשאר האוכלוסייה3 והיא גורמת להגברת ספיגת הגלוקוז במעיים, האצת פינוי האינסולין והגברת הגליקוגנוליזיס glycogenolysis)) והגלוקונאוגנזיס (gluconeogenesis)4 ומכאן שיתר פעילות בלוטת התריס גורמת להחמרת ההיפרגליקמיה ואף עלולה לגרום לקיטואצידוזיס. בנוסף, יתר תריסיות גורמת להשפעה קרדיווסקולרית שלילית בקרב חולי הסוכרת, בשל השכיחות המוגברת של טכיקרדיה, פרפור עליות, אי ספיקת לב ועלייה בל"ד הסיסטולי.
אנו ממליצים לבדוק רמת TSH עם אבחון מחלת הסוכרת ולחזור על הבדיקה אחת לשנה.
תסמונת קושינג, Cushing's Syndrome
תסמונת קושינג מאופיינת בעודף של קורטיקוסטרואדים ממקור אנדוגני או אקסוגני. המאפיינים של התסמונת כוללים: עלייה ברמות הסוכר וערכי לחץ הדם, סטריות סגולות רחבות על עור הבטן, חולשת שרירים, דימומים תת עוריים, אקנה, שיעור יתר, שינויים במצב הרוח ועוד. חלק ממאפיינים אלה יכולים להופיע גם במחלת הסוכרת, אך שיעור החולים הסוכרתיים החולים בתסמונת קושינג הנו נמוך. השכיחות שונה בסדרות שונות: בחלק מהסדרות שכללו 170 עד 201 חולי סוכרת לא נמצא אף חולה קושינג בקרבן, בעוד שבסדרות אחרות שכללו 90 עד 200 חולים נמצאה שכיחות של עד 3%5.
טיפול כרוני בסטרואידים מכפיל את הסיכון ללקות בסוכרת, במיוחד באנשים עם עודף משקל ובבעלי נטייה גנטית לפתח סוכרת והסיכון תלוי במינון הסטרואידים ובמשך הטיפול. ההפרעה במטבוליזם הסוכר קיימת בשני שליש מהלוקים בתסמונת קושינג ובמחצית החולים מופיעה סוכרת6.
ההפרשה האנדוגנית המוגברת של קורטיזול, שנגרמת ברוב המקרים עקב אדנומה היפופיזרית מפרישת ACTH (Cushing's disease), גורמת להחמרת ההיפרגליקמיה דרך הורדת הרגישות לאינסולין, הפחתת הפרשת האינסולין מהלבלב, הגברת הגלוקונאוגנזיס (gluconeogenesis) בכבד והורדת קליטת הסוכר בשריר וברקמות השומן. בחולי תסמונת קושינג תנגודת לאינסולין והופעת הסוכרת הנן בלתי תלויות בהשמנה ומנגד קיימת התאמה בין חומרת ההיפרקורטיקוליזם ומשך המחלה לבין הסיכון להופעת סוכרת. לאור העובדה כי הסוכר בצום תקין במחצית חולי הסוכרת הלוקים גם בתסמונת קושינג, מומלץ לקבוע את אבחנת הסוכרת בחולי קושינג על סמך מבחן העמסת הסוכר או HbA1c6.
ברגע שעולה החשד כי החולה לוקה בתסמונת קושינג ונשללה צריכת סטרואידים אקסוגנית, מוצע הבירור הראשוני הבא: מבחן דיכוי דקסמטזון (נטילת 1 מ"ג של דקסמטזון בשעה 23:00 ומדידת רמת קורטיזול למחרת בשעה 8:00 בבוקר. ערך מתחת ל-1.8 מיקרוגרם/דל או 50 ננמול/ל שולל בסבירות גבוהה תסמונת קושינג), איסוף שתן לקורטיזול חופשי למשך 24 שעות (מומלץ לבצע פעמיים), מדידת קורטיזול חופשי ברוק בלילה (מומלץ לבצע פעמיים, ערך מעל 0.145 מיקרוגרם/דל או 4 ננמול/ל ברוק בלילה מחשיד לקיום תסמונת קושינג)7. תוצאה פתולוגית אחת או יותר במבחני הסקירה מחייבת בירור נוסף. קביעת קיום תסמונת קושינג הנו נושא הדורש ניסיון קליני ובד"כ דורש ביצוע מגוון מבחנים אנדוקריניים נוספים.
עולה השאלה באיזה חולים סוכרתיים יש לחשוד בתסמונת קושינג. ביצוע מבחני סקירה לכל חולי הסוכרת בחיפוש אחרי תסמונת קושינג אינו מומלץ, היות שהתסמונת נדירה5. לכן, מומלץ לבצע את הבירור בחולים עם מאפיינים ייחודיים: סטיגמטה אופיינית של תסמונת קושינג (אחד או יותר מהמאפיינים הבאים: פני ירח, סטריות, אקנה, שיעור יתר, הפרעות במחזור, דימומים תת עוריים וחולשת שרירים), חולים עם ממצא אדרנלי, ילדים עם השמנה ואיחור בגדילה והופעת מחלות נלוות לסוכרת שמוקדמות לגיל החולה, דוגמת אוסטאופורוזיס ויל"ד7. בדיקה גופנית מדוקדקת והכרת העובדה שסוכרת יכולה להיות משנית לתסמונת קושינג עשויות לסייע לקלינאי לבצע את הבירור באותם חולים סלקטיביים.
פיאוכרומוציטומה, Pheochromocytoma
פיאוכרומוציטומה היא גידול המפריש קטכולאמינים וב-90% מהמקרים ממוקם באדרנל. המאפיינים הקליניים כוללים דפיקות לב, הזעה מוגברת, כאבי ראש והתקפים של לחץ דם גבוה. הפרעה במשק הסוכר דווחה ב-75%-25% מחולי פיאוכרומוציטומה8. ההפרשה המוגברת של הקטכולאמינים גורמת, דרך רצפטורים מסוג α2, לדיכוי הפרשת האינסולין. הסיבה להפרעה במשק הסוכר בחולי פיאוכרומוציטומה מיוחסת להפרשה מופחתת של אינסולין, לתנגודת לאינסולין המושרית ע"י הקטכולאמינים ולהגברת הפרשת הגלוקגון ויצור הגלוקוז9. הבירור המעבדתי הראשוני כולל איסוף שתן למשך 24 שעות לקטכולאמינים ומטנפרינים.
הרחקה כירורגית של הגידול גורמת בד"כ לשיפור בערכי הסוכר, באופן מיידי או אחרי מספר חודשים.
אקרומגליה, Acromegaly
מחלת האקרומגליה נדירה ושכיחותה מוערכת בכ-60 מקרים למיליון אנשים. בד"כ קיים עיכוב ארוך שנים באבחון המחלה: 4 עד 10 שנים מהתחלת הסימנים הקליניים10, אשר כוללים שינוי במבנה הפנים, כגון הגדלה של האף, לסת, לשון ועיבוי השפתיים, הגדלה של כפות הידיים והרגליים, הפרעות בתפקוד המיני, הפרעות בראיה, כאבי פרקים, תסמונת התעלה הקרפלית ועוד.
המחלה מאופיינת בהפרשה מוגברת של growth hormone) GH) והסיבה ברוב המקרים להופעת המחלה היא אדנומה היפופיזרית. רמה גבוהה של GH מעלה את התנגודת לאינסולין בשריר, מפריעה לקליטת הסוכר בו וגורמת להגברת הגלוקונאוגנזיס (gluconeogenesis)11. הופעת הפרעה במשק הסוכר בקרב חולים עם אקרומגליה נמצאת בקורלציה ישירה לגיל החולה, למשך המחלה ולסיפור משפחתי של סוכרת. שכיחות מחלת הסוכרת בקרב חולים עם אקרומגליה מוערכת בין 19% עד 56%, לפי סדרות שונות12.
הבירור המעבדתי הראשוני כולל בדיקת רמת IGF-1 ((insulin growth factor-1, חלבון המיוצר ע"י הכבד בהשפעה של GH. במידה והרמה מוגברת, יש להפנות את החולה למבחן העמסת סוכר, במהלכו ניתן לחולה 75 גרם גלוקוז ורמות GH נמדדות לאורך שעתיים. אם הרמה של GH לא תדוכא במהלך המבחן, נקבעת האבחנה של אקרומגליה והחולה מופנה להדמיה של בלוטת יותרת המוח. במקרים נדירים, האקרומגליה הנה משנית לגידול נוירואנדוקריני בריאה, בלבלב או במקומות אחרים.
הטיפול באקרומגליה גורם, ברוב המקרים, לאיזון מחלת הסוכרת. הטיפול הנו בד"כ ניתוחי ואם הדבר אינו מביא להורדת רמת IGF-1 לערכי המטרה, יש מקום לטיפול באנלוגים לסומטוסטטין או בחוסמי קולטני GH. לפעמים אנלוגים לסומטוסטטין מחמירים את ההפרעה במשק הסוכר13, בשל עיכוב ישיר של הפרשת האינסולין מהלבלב.
תסמונת השחלות הפוליציסטיות, Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
תסמונת השחלות הפוליציסטיות הנה תסמונת שכיחה, הקיימת ב-10%-6% מאוכלוסיית הנשים בעולם. הגדרת התסמונת הנה קיום שניים או יותר מהמצבים הבאים: 1) היפראנדרגוניזם (הפרשה מוגברת של הורמוני מין זכריים ו/או שיעור יתר, אקנה או התקרחות גברית), 2) הפרעות במחזור או הפרעה בפוריות, 3) הדגמת שחלות בעלות מראה פוליציסטי בבדיקת US גינקולוגי. האבחנה נקבעת לאחר שלילת סיבות אחרות להיפראדנרגוניזם. הנשים עם PCOS סובלות בד"כ מהפרעה במחזור, שיעור יתר, קושי בלהרות, לפעמים עודף משקל, נטייה להתפתחות סוכרת או הפרעת סוכר בצום. ל-50%-70% מהנשים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות ישנה תנגודת לאנסולין ול-40% מהנשים הללו תהיה סוכרת או הפרעת סוכר בצום בעשור הרביעי לחייהן14. ההפרעה במשק הסוכר עלולה להתגלות במהלך מבחן העמסת גלוקוז, בעוד שהסוכר בצום תקין. קיימת המלצה לביצוע מבחן העמסת גלוקוז בנשים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות בכל אחד מהמצבים הקליניים הבאים: היפראנדרגוניזם והעדר ביוץ ((anovulation, השמנה, אקנטוזיס ניגריקנס ((acanthosis nigricans, סיפור משפחתי של סוכרת מסוג 2 או סוכרת הריונית15.
הטיפול הראשוני בנשים עם סיכון להתפתחות סוכרת ובנשים עם הפרעה בפוריות הנו שינוי באורח החיים, ירידה במשקל ופעילות גופנית. בנשים עם הפרעת סוכר בצום, שלא הגיבו לטיפול בשינוי אורח החיים, מומלץ מתן מטפורמין15.
בתסמונת השחלות הפוליציסטיות ניתן למצוא בבדיקות המעבדה רמות טסטוסטרון מוגברות ויחס LH/FSH גבוה.
גידולים נוירואנדוקריניים, Neuroendocrine Tumors
גלוקגונומה (glucagonoma), שהנה גידול נוירואנדוקריני המפריש גלוקגון, מתבטאת בסוכרת, תפרחת עורית נודדת, כאבי בטן, שלשולים ואירועים טרומבוטיים16. חולים עם גידול נוירואנדוקריני נוסף, סומטוסטטינומה (somatostatinoma), מפתחים סוכרת, כאבי בטן, שלשולים, אבנים בכיס מרה וצואה שומנית17. שני הגידולים הללו הנם נדירים מאוד. האבחנה נקבעת לפי הדמיה, לרוב CT בטן ורמה מוגברת של ההורמונים הפעילים.
סיכום
על הקלינאי להיות ער לקיומן של מחלות אנדוקריניות העלולות לגרום לסוכרת או להחמיר אותה ולהכיר את הסתמנותן הקלינית והבירור הראשוני. הטיפול במחלה האנדוקרינית הבסיסית עשוי לרפא את הסוכרת או לשפר את איזונה.
ד"ר לאונרד סאיג וד"ר מוחמד שיח' אחמד, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה
רשימת מקורות
1. Kadiyala R, Peter R, Okosieme OE, Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies, Int J Clin Pract, 2010;64,1130
2. Mohn A, Di Michele S, Di Luzio R, et al., The effect of subclinical hypothyroidism on metabolic control in children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus, Diabet Med, 2002; 19, 70
3. Perros P, McCrimmon RJ, Shaw G, et al., Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening, Diabet Med 1995;12,622
4. Umpierrez GE, Latif KA, Murphy MB, et al., Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: a longitudinal study, Diabetes Care,2003;26,1181
5. Mullan K, Black N, Thiraviaraj A, et al., Is there value in routine screening for Cushing's syndrome in patients with diabetes?, J Clin Endocrinol Metab, 2010;95,2262
6. Mazziotti G, Gazzaruso C, Giustina A, Diabetes in Cushing syndrome: basic and clinical aspects, Trends Endocrinol Metab, 2011;22,499
7. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al., The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline, J Clin Endocrinol Metab, 2008;93,1526
8. Stenström G, Sjöström L, Smith U, Diabetes mellitus in phaeochromocytoma. Fasting blood glucose levels before and after surgery in 60 patients with phaeochromocytoma, Acta Endocrinol (Copenh), 1984;106,511
9. Wiesner TD, Bluher M, Windgassen M, et al., Improvement of insulin sensitivity after adrenalectomy in patients with pheochromocytoma, J Clin Endocrinol Metab. 2003;88,3632
10. Lugo G, Pena L, Cordido F, Clinical manifestations and diagnosis of acromegaly, Int J Endocrinol, 2012;2012,540398
11. Rodrigues TC, Costenaro F, Fedrizzi D, et al., Diabetes mellitusin a cohort of patients with acromegaly, Arq Bras Endocrinol Metabol, 2011;55,714
12. Couture E, Bongard V, Maiza JC, et al., Glucose status in patients with acromegaly receiving primary treatment with the somatostatin analog lanreotide, Pituitary, 2011. DOI 10.1007/s11102-011-0361-9
13. Baldelli R, Battista C, Leonetti F, et al., Glucose homeostasis in acromegaly: effects of long-acting somatostatin analogues treatment, Clin Endocrinol (Oxf), 2003;59,492
14. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, et al., Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis, Nat Rev Endocrinol, 2011;7,219
15. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al., Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group, Fertil Steril, 2012;97,28
16. Lightman SL, Bloom SR, Cure of insulin-dependent diabetes mellitus by removal of a glucagonoma, Br Med J, 1974;1,367
17. Kim JA, Choi WH, Kim CN, et al., Duodenal somatostatinoma: a case report and review, Korean J Intern Med, 2011;26,103