מחלת כליה כרונית

מחלת כליה כרונית (CKD (Chronic kidney disease מהווה בעיה כלל עולמית וזוכה לתשומת לב מחוץ לקהילה הנפרולוגית. השלב המוקדם של המחלה מוגדר כ-GFR <60 מ"ל/דקה/1.73 M2 או נוכחות נזק כלייתי מעל לשלושה חודשים. גורמי סיכון ל-CKD כוללים גיל מבוגר מ-60 שנה, יתר לחץ דם, סוכרת, מחלה קרדיווסקולרית וסיפור משפחתי של מחלת כליה. ההמלצות לסקירת אוכלוסיה בסיכון הן בדיקת הפרשת אלבומין בשתן והערכת Estimated GFR) eGFR). ניתן למדוד GFR על ידי שימוש בסמנים כגון Inulin, Iohexol, Iothalamate, אך שיטות אלו מסובכות ויקרות. רמת הקריאטינין בנסיוב היא בדיקה פשוטה אך צריך להבין את מגבלותיה.

הנוסחאות המדויקות יותר הן: Cockcroft-Gault, שבה נכללים רמת קריאטינין, גיל, מין, ומשקל, ונוסחת MDRD הכוללת קריאטינין, מין, גזע, רמות אוריאה ואלבומין בדם (2006 ,354:23 NEJM).

נוכחות eGFR <60 מ"ל/דקה/1.73 M2 כרוכה בעלייה בסיכון להתפתחות CKD משמעותית ותמותה קרדיווסקולרית (Cardiovascular disease) CVD. גורם חשוב המנבא התקדמות CKD והתפתחות CVD בחולים עם סוכרת, יתר לחץ דם ואף באוכלוסיה הכללית, הוא נוכחות מיקרואלבומינוריה
(J Am Soc Nephrol 17:1218, 2006).

CVD הוא הגורם העיקרי לתחלואה ותמותה מוגברים בחולים הסובלים מ-CKD. מחקר שסקר למעלה ממיליון איש בקהילה מצא עלייה משמעותית באירועים קרדיווסקולרים במקביל לירידה ב-NEJM 351:1296, 2004) eGFR). אי לכך, הסף לתחילת טיפול בגורמי הסיכון הוא נמוך יותר בחולי CKD מאשר באוכלוסיה הכללית.

מחקרים רבים בוצעו בניסיון להבין את המנגנונים המובילים לכשלון הכלייתי ועל מנת לתכנן מהלכים טיפוליים כדי להאט את קצב התקדמות הנפרופטיה. מתוך ממצאי העבודות נקבעו קווים מנחים לגישה הטיפולית במחלת כליה כרונית.

יתר לחץ דם

קיימות עדויות אפידמיולוגיות וקליניות רבות כי יתר לחץ דם מהווה גורם סיכון עצמאי להתקדמות CKD. מצב זה הודגם בסקירתו של Bakris על מחקרים בחולים עם נפרופטיות סוכרתיות ולא-סוכרתיות (Am J Kid Dis 36:646, 2000). ההנחיות הנוכחיות ממליצות על שליטה אגרסיבית בערכי לחץ דם על מנת להגיע לערכים סיסטוליים בין 125 ל-130 מ"מ כספית, בעיקר במצבי פרוטאינוריה. פרוטאינוריה תורמת להאצת ההידרדרות בתפקוד הכלייתי, אם כי הסיבה לכך עדיין אינה ברורה לחלוטין. פרוטאינוריה מהווה מדד חשוב לרגישות מוגברת של הכליה החולה לעלייה בלחץ הקפילרי הגלומרולרי. ההשפעה הטובה ביותר נצפתה בקרב החולים עם הפרוטאינוריה הגדולה יותר.

מעיון במטה-אנליזות אחרונות עולה כי חוסמי ציר Renin angiotensin) RAS מומלצים מאוד כטיפול הבחירה הראשוני עבור Renoprotection. תוצאות המחקרים מראות שיש ירידה משמעותית יותר בפרוטאינוריה והתקדמות פחותה של CKD בהשוואה לטיפול בתרופות אנטי-היפרטנסיביות מקבוצות אחרות, הן בסוכרת והן במחלות כליה לא-סוכרתיות.

Jafar et al הראו שטיפול בחוסמי ACE היה כרוך בהפחתת סיכון (RR) של 40-30 אחוז להכפלת קריאטינין ו/או התפתחות אי ספיקת כליות סופנית בנפרופטיה לא-סוכרתית (Ann Int Med 135:73,2001; Ann Int Med 139:244,2003).

טיפול בחוסמי Angiotensin receptor (ARB) blocker. במחקר ה-(irbesartan) IDNT NEJM 345:851, 2001) ובמחקר ה-losartan) RENAAL (NEJM 345:861, 2001, הוביל להפחתת RR של 30-15 אחוז ב-Renal end points בחולי סוכרת. מחקר ה-MARVAL הדגים הפחתת מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת שטופלו ב-Valsartan באופן שאינו תלוי בהפחתת לחץ הדם. לעומת ההשפעה המיטיבה של הפחתת מאקרופרוטאינוריה (>300 מ"ג/ד"ל) על התקדמות אי ספיקת הכליות, הפחתה במיקרואלבומינוריה (>300 מ"ג/ד"ל ו->30) היא בקורלציה להפחתת תמותה קרדיוווסקולרית.

באנליזה Post hoc של מחקר ה-LIFE נמצא שחולים שהפרישו יותר אלבומין היו בסיכון של פי שלושה-ארבעה לפתח אירוע קרדיווסקולרי (Hypertension 45:198, 2005). יתר לחץ דם בחולים עם CKD תלוי בדרך כלל בנפח וקשה לשלוט בו ללא טיפול נאות בדיורטיקה. לכן, האפקט הסינרגיסטי של דיורטיקה וחוסמי ציר ה-RAS הופך שילוב זה לטיפול הראשוני בחולים עם CKD.

לאחרונה יש עדויות שחסימת ציר ה-RAS על ידי שימוש משולב בחוסמי ACE עם חוסמי ARB מקנה יתרון על פני טיפול באחד מהם בלבד, כמו במחקר ה-(Lancet 361:1230, 2003) COOPERATE שבוצע בחולים לא-סוכרתיים. אותה תצפית היתה גם בחולי סוכרת (Diabetes Care 25:95, 2002). עדיין קיים פולמוס בנושא האם מדובר בהשפעה על לחץ דם בלבד או במנגנון מגן נוסף שאינו תלוי בלחץ דם.

דיסליפידמיה

חולים עם CKD, לא-נפרוטיים, נוטים לדיסליפידמיה המתאפיינת ברמה גבוהה של טריגליצרידים, רמה נמוכה של HDL כולסטרול ורמה תקינה של LDL כולסטרול, שנחשבת לאטרוגנית מאוד ומובילה לסיכון קרדיווסקולרי מוגבר. כמו כן, אי ספיקת כליות יכולה להשפיע עמוקות על הפתוגנזה של מחלה קרדיווסקולרית. רוב המחקרים הפרוספקטיביים הגדולים על תחלואה וסקולרית לא כללו חולים עם CKD, ולכן מסתמכים על אנליזה של תת קבוצות בעבודות אלו. ההשפעה של 40 מ"ג פרבסטטין על אירועים קרדיווסקולריים, צרברווסקולריים ורנליים נבדקה במחקר Prospective pravastatin (Pooling project (Circulation 110:155, 2004 שגייס 16,500 חולים. ממצאי המחקר הראו שפרבסטטין הפחית משמעותית ב-6.3 אחוזים את הסיכון המשולב לאוטם, תמותה לבבית, ורה-וסקולריזציה קורונרית.

במחקר ה-Lancet 361:1149, 2003) ASCOT), שכלל 19 אלף חולים עם יתר לחץ דם, נמצא בתת קבוצה של 6,500 חולים עם CKD כי 10 מ"ג אטורבסטטין הפחית משמעותית את הסיכון של אוטם ומוות קורונרי. ולבסוף, מתוך 1,330 חולים עם CKD שגויסו למחקר Heart protection study 182 ממקבלי סימבסטטין חוו אירוע וסקולרי לעומת 268 בקבוצת הפלצבו, מכאן הפחתת סיכון של 25 אחוז עם טיפול בסימבסטטין (Lancet 360:7, 2002). מתוך האנליזה של תת הקבוצות במחקרים אלה ניתן להסיק שב-CKD הטיפול בסטטינים הוא יעיל כמו בחולים עם תפקוד כלייתי תקין.

הנתונים על קבוצת החולים עם סוכרת ו-CKD נגזרים אף הם מאנליזה Post hoc של מחקרים גדולים (Clin J Am Soc Nephrol 1:1090, 2006). על בסיס נתונים אלה, סטטינים נראים יעילים בהפחתת סיכון קרדיווסקולרי. היות שקבוצת חולים זו היא בסיכון גבוה מאוד למחלה קרדיווסקולרית, המטרה היא LDL כולסטרול של 70 מ"ג/ד"ל, למרות שאין מחקרים ספציפיים התומכים בכך (Am J Kid Dis 41:suppl 3: S1, 2003). כעת מתבצע מחקר
ה-SHARP שבוחן השפעת סימבסטטין ו-Ezetimibe ב-9,000 חולים עם CKD. התוצאות של מחקר זה ישפיעו בוודאי על ההמלצות הנוכחיות.

אנמיה

אנמיה מופיעה אצל חולי CKD בטרם מתפתחת אי ספיקת כליות סופנית. יש כמובן לשלול גורמים אחרים לאנמיה כמו מחסור בברזל לפני תחילת הטיפול באריטרופואטין. יש עבודות הטוענות כי אנמיה מהווה גורם סיכון עצמאי המנבא התקדמות Kidney Int 66:1131, 2004) CKD). מחקר קליני שכלל 88 חולים עם CKD לא-סוכרתיים, חילק אותם לקבוצת טיפול מוקדם באריטרופואטין (המוגלובין<11.6 ג'/ד"ל) או טיפול מאוחר
(<9 ג'/ד"ל).

נמצא שקבוצת הטיפול המוקדם חוותה פחות הידרדרות בתפקוד הכלייתי או מוות מאשר קבוצת הטיפול המאוחר (Kidney Int 66:753, 2004). עבודה קטנה זו תומכת ברעיון כי תיקון מוקדם של אנמיה עשוי להיות בעל אפקט כלייתי מגן. ההנחיות המקובלות היום מציעות לטפל באריטרופואטין כאשר המוגלובין <11 ג'/ד"ל על מנת לשמור על ערך בין 12-11 ג'/ד"ל (Am J Kid Dis 37 (suppl 1):S182, 2001).

דיאטה דלת חלבון

תפקיד דיאטה דלת החלבון ב-CKD תואר במספר עבודות (Lancet 337:1299, 1991; NEJM 330:877, 1994). דיאטה זו מסייעת למנוע סיבוכים כמו אצידוזיס, היפרקלמיה והיפרפוספטמיה. לכן, מומלץ בחולי CKD להגביל את כמות החלבון בדיאטה ל-1 ג'/ק"ג/יום, ובאופן אידיאלי לשמור על דיאטת 0.8 ג'/ק"ג/יום של חלבון בעל ערך ביולוגי גבוה (J Am Soc Nephrol 15:234, 2004).

סיכום:

תוצאות המחקרים מציעות שהפחתת פרוטאינוריה, יחד עם הורדת לחץ דם, מהווה גורם פרוגנוסטי לאירועים כליתיים וקרדיווסקולריים. כך, הפחתת פרוטאינוריה יחד עם שליטה בלחץ הדם חוזות התקדמות איטית יותר של מחלת הכליה בהשוואה לשליטה בלחץ הדם בלבד. על בסיס העבודות הפרוספקטיביות שפורסמו, המטרה היום היא להתמקד בהשגת היעדים של לחץ דם<130/80 במטופלים עם CKD, בעיקר בנוכחות פרוטאינוריה>1 ג'/יממה.

על הרופאים לבצע בדיקות שתן למיקרואלבומינוריה (Spot) בכל חולי הסוכרת ויתר לחץ דם עם עדות לפגיעה באיברי מטרה. בחולים עם ערכי לחץ דם של 20/10 מ"מ כספית מעל למטרה יש להתחיל מיד עם טיפול משולב. האטת ההתקדמות של CKD אפשרית דרך גישה מורכבת של התערבויות פרמקולוגיות ולא-פרמקולוגיות. במקביל לטיפול תרופתי, יש מקום לשינויים באורח החיים כמו הפסקת עישון, פעילות גופנית והפחתה במשקל. גישה מולטי-דסציליפינרית זו מהווה Renoprotective therapy, ויתרונה בכך שהיא מקנה גם הגנה מפני תחלואה ותמותה מ-CVD.

ד"ר טליה ויינשטיין, מרכז רפואי ע"ש סוראסקי