כשל חיסוני עלול לגרום לזיהומים רבים שמתבטאים במגוון רב של מחלות. האבחון אינו פשוט כיוון שההתבטאות הקלינית משתנה לעתים על רקע חולשת מערכת החיסון. כשל של מערכת החיסון (כ"ח) יכול להיות מולד, ראשוני, או משני בעקבות מחלה הפוגעת במערכת החיסון או בשל טיפול תרופתי. זיהומים בילדים הסובלים מכ"ח מהווים אתגר רפואי מורכב ביותר ולמרות ההתקדמות המתמדת, עדיין רב הנסתר על הגלוי. הכשלים מגוונים ביותר ורק בחלקם ניתן לזהות סיבה. זיהומים הנגרמים בעקבות כ"ח יכולים להתבטא בצורות שונות. על מנת להבין אילו זיהומים אופיינים לכל כ"ח, יש צורך בהבנה מעמיקה של נקודות התורפה במערכת, בנוסף לידע רחב במחלות זיהומיות. יתרה מכך, מזהמים שכיחים עלולים לגרום להתבטאות קלינית שונה מהרגיל בנוכחות כ"ח.
כשל חיסוני ראשוני
הרופא הראשוני עלול לפגוש את החולה לראשונה עוד לפני שהאבחנה של כ"ח זוהתה ולכן הוא מהווה חיישן לאבחנה, במיוחד במצבים מולדים. כ"ח ראשוני הוא ביטוי הכולל מגוון רחב מאוד של הפרעות מולדות ותורשתיות המלוות בכ"ח, אשר גורמות לזיהומים חוזרים ובלתי שגרתיים ולעתים מסכני חיים. מצבים אלה, למרות קיומם בלידה, עלולים להתבטא בחודשי החיים הראשונים בצורה קשה, או בצורה קלה וסמויה, המקשה על זיהוים. מצבים נדירים מתגלים אף בגיל מבוגר.
כשל חיסוני משני
כ"ח משני נרכש כתוצאה מגורם חיצוני או בליווי גורם ראשוני מוכר. מצבים אלה כוללים הדבקה ב-HIV, שימוש בתרופות כמו סטרואידים ותת תזונה קשה. לעתים, גם המחלה הראשונית וגם הטיפול בה גורמים לפגיעה משנית קשה: מחלות הסרטן והכימותרפיה, מחלות אוטואימוניות, דלקות פרקים, זאבת ומחלות דלקתיות של המעי יחד עם הטיפולים השונים ובמיוחד המגוון המתרבה של נוגדנים מונוקלונליים, אשר גורמים מצד אחד להטבה במצב החולה אך גם חושפים אותו, מצד שני, לזיהומים מיוחדים, כולל שחפת ומחלות נגיפיות קשות. מחלות מטבוליות שונות גורמות לפגיעה משנית במערכת החיסון, כמו Methyl malonic aciduria, אגירת גלקוגין עקב הפרעה בתפקוד ומספר הנויטרופילים. אלח דם עלול להתפתח בצורה סוערת בהעדר טחול או אנמיה חרמשית.
השתלת איברים ומח עצם הפכו לחלק שגרתי מהטיפול בילדים. קבוצת חולים זו מהווה אתגר מורכב, במיוחד לאור הצורך לדכא את תגובת הדחייה, דבר החושף את המושתלים לזיהומים אופורטוניסטיים קשים ביותר. זיהומים אלה עלולים להתפתח מגורם שגרתי או ממזהמים אופורטוניסטים כולל CMV, אספרגילוס ופטריות נדירות. חיידק הפנוימוקוקוס (SPn ) הוא הגורם השכיח לבקטרמיה בתינוקות. כמה מהחולים מבריאים ללא טיפול, אולם בהעדר טחול, בקטרמיה עלולה להתפתח בצרה מהירה ולהביא למוות בתוך שעות. לעומת זאת, זיהומים פטרייתיים על ידי אספרגילוס ופטריות עובש אחרות מתפתחים בחולים עם כשלים משמעותיים, בעיקר במערכת החיסון.
מחלה שגרתית או כשל של מערכת החיסון
להלן נתמקד בהיבט מיוחד של הבעיה: ילדים רבים מופנים להערכה אצל מומחים באימונולוגיה או במחלות זיהומיות בגלל זיהומים חוזרים, קשים או מגורם לא שגרתי. רק חלק קטן מהילדים המופנים להערכה נמצא סובל מהפרעה ברורה במערכת החיסון. המטרה כאן היא להדגיש את המאפיינים המיוחדים אצל ילדים הסובלים ממחלות שגרתיות, לעומת ילדים שאכן קיים צורך להפנות לבירור של כ"ח אפשרי.
זיהומים קלים הם שכיחים מאוד בגיל הילדות. ילדים בריאים לכאורה עלולים לחלות שלוש פעמים עד 12 פעם בשנה במחלות דרכי הנשימה העליונות. כמחצית מהילדים סובלים מדלקת באוזן התיכונה וכחמישית סובלים מעל שלושה אירועים בשנה הראשונה לחיים. ילדים בעולם המערבי סובלים משלושה עד חמישה אירועים של שלשולים לשנה לפני גיל חמש שנים ורובם נדבקים בנגיפי רוטה. עד גיל שנתיים, נדבקים רוב הילדים בהרפס6. מכאן ניתן להבין שרוב הילדים מפתחים מחלות זיהומיות קלות ולעתים קרובות.
התקופה המיידית שבה התינוק עובר ממסגרת הבית לגן ילדים חושפת אותו בבת אחת למגוון של גורמים זיהומיים, דבר העלול להפוך את התקופה הזו ל"סיוט של ממש" להורים צעירים ולרופא המטפל. הרוב המכריע של ילדים אלה הם ילדים בריאים, המחלימים מהר וללא סיבוכים וממשיכים לגדול ולהתפתח כצפוי לגילם.
אנמנזה מדוקדקת היא אמצעי חשוב לזיהוי ילדים שעלולים לסבול מכ"ח. כ"ח משמעותי מתבטא יותר במחלות פולשניות כולל דלקת ריאות, דלקת העוצבה, אלח דם, זיהום בפרקים ועצמות ומורסות בעור ובאיברים פנימיים. רצוי להתייחס למהלך המחלה ולסיבוכיה. לרוב, מצפים למהלך קשה, סבוך וממושך יותר. ככל שהזמן עובר, צפויים איברים שונים להיות מעורבים. למשל, הסיכוי לכ"ח גבוה יותר כאשר החולה סובל מצירוף של זיהומים כמו דלקת ריאות, אוזניים וסינוסיטיס, בהשוואה לילד הסובל מאירועים רבים של דלקת באוזן או מדלקת ריאה חוזרת באותו מקום. בנסיבות אלו נחפש יותר פגם מקומי או אנטומי.
מרבית הילדים הבריאים סובלים בדרך כלל ממחלות נגיפיות חוזרות. לרוב, לא נעשה מאמץ לזהות גורם ספציפי. ההורים מוטרדים בעיקר מתכיפות המחלות ולא מחומרת כל אירוע בנפרד. זיהומים חוזרים שבהם מאובחן גורם המחלה יכולים לכוון לסוג הבעיה. למשל, ילדים עם חסר של אימונוגלובולינים סובלים מזיהומים חוזרים על ידי חיידקים עם קפסולה פוליסכרידית כמו SPn והמופלוס מטיפוס B (HiB), למרות קבלת החיסון, בעוד שחולים הסובלים בעיקר מפגיעה תאית סובלים במיוחד מזיהומים אופורטוניסטיים, כולל נגיפים (במיוחד CMV), פרזיטים, פטריות, פנוימוציסטיס קריני (PCP) ומיקובקטריה. לרוב, פגיעה בתפקוד תאי T משפיעה גם על ייצור נוגדנים, כך שבמרבית המקרים אנו עדים לסוגים מגוונים יותר של זיהומים משולבים.
מצבים של חסר במערכת המשלים מתבטאים בדרך כלל בצורה אופיינית בזיהום על ידי חיידקי המננגוקוקוס ((NMn, אך גם על ידי SPn ו-HiB. בהתאם למיקום הפגיעה בשרשרת המשלים, זיהום מנניגוקוקי יכול להיות סוער וקטלני אבל יכול להיות קל וחוזר על עצמו. למרות ההמלצה לבצע בדיקות משלים לכל חולה עם מחלה מנינגוקוקית, אך מעט מעבדות עוסקות בבדיקת חסרים אלה.
חולים הסובלים מפגיעה בתפקוד המערכת הפגוצטרית מפתחים מחלות שונות על ידי מזהמים שהם קטלאז חיוביים, במיוחד סטפילוקוקוס אוריוס, פסוידומונאס, סיראסיה ופטריות כמו אספרגילוס וקנדידה. הדוגמה האופיינית למחלה זו היא Chronic Granulomatous Disease) CGD). לעתים סובלים חולים עם חסר G6PD מבעיה דומה.
כשלים נדירים יכולים להתבטא בזיהומים מיוחדים על ידי גורם זיהומי בודד. למשל, חסר IL-12 ותגובות של g-interferon מתבטאים בזיהום מפושט על ידי זני מיקובקטריה לא שחפתיים, אשר גורמים להגדלה ניכרת של כבד, טחול וקשריות לימפה בכל הגוף. ככל שאמצעי האבחון מתקדמים, מגלים יותר ויותר חסרים המתבטאים בזיהומים ספציפיים, כולל דלקת מח חוזרת מנגיף הרפס, זיהום קשה אך ורק על ידי זן מיוחד של SPn ,EBV וכו'.
הסיפור המשפחתי הוא חשוב מאוד. לא פעם, במיוחד באוכלוסיות שבהן נישואי קרובים שכיחים במשפחות גדולות, ציור עץ משפחתי מדויק חיוני מאוד ובירור מקרי מוות שאירעו בעבר של תינוקות (בעיקר בנים) בגיל מוקדם עשוי לרמז על מחלות המועברות בתאחיזה לכרומוזום X.
מפליא לדעת כמה יכולה המערכת להיות פגועה וכמה יכול הילד להיראות בריא בהתחלה. על כן, נדרשת ערנות מיוחדת לסממנים קליניים המסייעים לרופא הראשוני לזהות רמזים לכ"ח בבדיקה.
ילדים בריאים הסובלים מזיהומים קלים חוזרים מתפתחים, בדרך כלל, כהלכה וכצפוי לפי גילם. מצבי כ"ח עלולים להתבטא בחוסר שגשוג, בהפרעות בספיגה ובקומה נמוכה. לא פעם, מגיעים הילדים לאחר בירור גסטרואנטרולוגי. חוסר נשירה של חבל הטבור או זיהום קשה סביבו בילוד עלולים להוות רמז ראשון להפרעות בתפקוד הנויטרופילים (תסמונת LAD).
חלל הפה מספק רמזים שונים לכ"ח. פטרת קלה היא תופעה ידועה וחולפת אצל תינוקות. בחולים עם כשל במערכת התאית עלולה להתפתח פטרת עקשנית ומפושטת. תמונה זו ידועה במיוחד בקרב חולי איידס. דלקת קשה של החניכיים וזיהומים סביב השיניים עלולים לגרום להרס של תשתית השיניים והעצמות. תמונה זו אופיינית לחולים הסובלים מכשל בתפקוד הפולימורפונוקליארים, הן במספר והן בתפקוד (נויטרופניה מולדת, תסמונת LAD). חולים אלה סובלים גם מאפטות קשות בפה ללא ריפוי. יש להבדיל מצבים אלה מזיהום הנגרם מנגיף הרפס.
מורסות בעור או סביב פי הטבעת יכולות להוות ביטוי ראשוני לכ"ח. מצבים נדירים כמו Omenn's Syndrome יכולים להתבטא בדלקת קשה בעור, בזיהומי עור משניים, בלימפאדונופטיה משמעותית ובזיהומים אופורטוניסטים על ידי CMV או פטריות, בתוך מספר חודשים מהלידה. אקזמה כרונית וזיהומי עור קשים וחוזרים מתבטאים בגיל יותר מאוחר בתסמונת Hyper IgE או Wiskott-Aldrich.
פגמים מבניים נצפים בתסמונות נדירות. תסמונת דיג'ורג' מאופיינת על ידי תווי פנים מיוחדים, הפרעות במבנה הלב, פרכוסים והיפוקלצמיה, ביטויים שניתן לזהותם טרם התפתחות דלקת ריאות קשה או זיהום ב-PCP. זיהוי טלאנג'יקטזיות אופייניות בעור ורירית העיניים יכול לרמז על אטקסיה-טילאנגיקטזיה.
למפאדניטיס חריפה היא מחלה שכיחה למדי בילדים. אולם, זיהומים פיוגיניים (מסטפילוקוקוס, סטרפטוקוקוס פיוגיניס) חוזרים, במיוחד כאשר מזהים גורם לא שכיח כגון Burkholderia cepacia, יכולים להיות רמז ראשון למחלת CGD.
זמן הופעת הזיהומים יכול גם הוא לסייע באבחון סוג הבעיה. תינוקות נולדים עם נוגדני האם שמספקים הגנה מסוימת לחודשים הראשוניים לחיים. לכן, תינוקות אלה מתפתחים טוב בחודשים הראשונים לחיים והזיהומים מופיעים בחודשים השלישי עד ה-18 לחיים על פי סוג וחומרת הנזק החיסוני. תינוקות הסובלים מחסר קשה של נוגדנים (Bruton disease) מפתחים זיהומים פיוגיניים, שלשולים מחיידקי מעיים, נגיפי רוטה וג'יארדיה, זיהום קשה וכרוני, כולל דלקת המח על ידי Enteroviruses, שגורמים למחלות חום כמעט בכל ילד. תינוקות עם חסר בתאי T, חסר משולב של תאי T ו-B, חסר המשלים או הפרעות במערכת הפגוצטרית, סובלים מזיהומים כבר בחודשים הראשונים לחיים בשל גורמים שונים, כולל דלקת סביב הטבור, זיהומי עור, אירועי אלח דם על ידי סטפלוקוקס, פסוידומונאס, סיראציה, זיהומים אופורטוניסטים, כולל CMV, זיהום מפושט של קנדידה או אספרגילוס ריאתי. זיהום ב-CMV בנסיבות אלו מתפתח בצורה קשה ומלווה בפגיעה רב מערכתית כולל דלקות ריאה, כבד, קוליטיס ודלקת קשה ברשתית. שלשול הנגרם על ידי נגיפי רוטה, Adeno או Cryptosporidium עלול להפוך לשלשול קשה וכרוני מלווה בהפרעת ספיגה. מצבים של חסר בתאי NK יכולים להתבטא בזיהום קשה ומתמשך של נגיף אבעבועות רוח.
חיסון BCG הוא חיסון חי מוחלש, הניתן בישראל לקבוצה של ילודים בסיכון. הזרקה של חיסון זה לחולה עם הפרעה בתפקוד תאי T יכולה להביא להתפתחות לפאדנופטיה אזורית קשה, המתנקזת לנצורים מרובים סמוך לאזור ההזרקה. חיסון חי מוחלש עלול לגרום למחלה קשה בנסיבות דומות כולל חיסון חצבת, אבעבועות רוח. חיסוני הפוליו הקיימים בישראל בהזרקה הם מומתים ולכן לא צפויים להיתקל בבעיה דומה. חיסון לנגיף רוטה אינו גורם לבעיות מיוחדות בחולים אלה.
לסיכום, זיהומים בילדים עם כשל חיסוני יכולים להתבטא במגוון רחב של מחלות, חלקן קל ומתמשך וחלקן קשה ומורכב. הבנת המחלות מסייעת לברור את הילדים הלוקים בכך ולהביא אותם לבירור מוקדם, לחסוך סיבוכים רבים וליצור מתווה לטיפול נכון, במידה שהוא קיים.
ד"ר עמאד קסיס, מנהל השירות למחלות זיהומיות בילדים, מחלקת ילדים א' והיחידה למחלות זיהומיות, הקריה הרפואית לבריאות האדם, רמב"ם |