ברונכיוליטיס היא מחלה זיהומית דלקתית שגורמת לחסימות בדרכי האוויר הקטנות. היא נגרמת על ידי מספר מחוללים וביניהם הנגיף Respiratory Syncytial Virus) RSV) הוא הנפוץ ביותר2-1. הנגיף יכול להדביק בכל גיל אבל עיקר הנזק נגרם בשנה הראשונה לחיים. המחלה אנדמית בכל רחבי העולם והיא פורצת בחודשי החורף והאביב. מסיבות שאינן ברורות, שיעור האשפוז עקב המחלה גדל באופן מתמיד בשני העשורים האחרונים. אין סטטיסטיקה ברורה בהקשר לישראל, אבל הרושם הוא שהמצב אינו שונה באופן מהותי מהמצב בארצות הברית, שם מדווח על שיעור אשפוז של עד 32 לכל 1,000 ילדים מתחת לגיל שנתיים, כל שנה. העלות השנתית של האשפוזים אלה מגיעה לכ700- מיליון דולר בארצות הברית3.
למרות שבשנים האחרונות התגלה מידע רב בכל הנוגע לפתופיזיולוגיה, עדיין לא נמצא טיפול יעיל והמצב היום דומה לזה של לפני 25 שנה. חיסון אינו זמין לרוב התינוקות עדיין.
פתופיזיולוגיה
הנגיף מזהם את תאי הציפה של רירית בדרכי הנשימה ופנומוציטים אלואולאריים מסוגים 1 ו-2 וגורם לנמק בתוך היממה הראשונה של המחלה. יש פגיעה בשערוני (cilia) תאי הציפה הפוגעת בתפקיד הפינוי שלהם. יש תהליך דלקתי המאופיין על ידי הפרשת ריר, הופעת בצקת, נשירת שרידי תאים והסתננות נויטרופילים, אאוזינופילים ולימפוציטים לרירית. תאים אלה מפרישים גורמי דלקת לדם ולכיח, שהבולטים ביניהם הם Cys-LT Cysteinyl leukotrienes)) סיטוקינים, אנטרלוקינים (IL4, IL8, IL9, IL13 ואחרים) ואינטרפרונים כמו 6-4IFN-γ, המביאים להגברת התהליך הדלקתי והחסימתי בדרכי האוויר הקטנות. תהליך זה מוביל לתמט, לעלייה בתנגודת דרכי האוויר, לניפוח יתר ולאי התאמה בין ונטילציה לבין זרימת דם (V-Q mis-match). תהליך התאוששות מתחיל לאחר שלושה-ארבעה ימים עם חידוש צמיחת תאי רירית ופינוי הפרשות על ידי מקרופאג'ים. חזרת תפקוד שערוני אורכת שבועיים או יותר.
הגורם
RSV גורם לכ-50אחוז של המקרים1. בכל עונה שולט אחד משני הסוגים, A (הקשה יותר) או B. גורמים נוספים כוללים נגיפי parainfluenza, influenza. Mycoplasma pneumonia ו-adenovirus הנפוץ יותר בילדים בוגרים יותר. גורם "חדש" שזוהה ב2001- הוא hMPV (Human metapneumovirus)7 השכיח יותר באביב המאוחר וגורם ליותר חום ולצפצופים בתינוקות קצת יותר בוגרים מאלה הנפגעים ב-RSV (6 חודשים <). זיהום משולב עם שני הנגיפים יחדיו קשור לברונכיוליטיס קשה ולסיכון לאי ספיקה נשימתית.
Human bocavirus HboV דווח ב2005- כגורם לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות והתחתונות8.
גורמי סיכון
שיעור הבנים החולים ומתים הוא גבוה יותר מאשר שיעור בנות ביחס של כ- 1.7:1 הסיכוי לפתח מחלה קשה מוגבר על ידי שלושה סוגים של גורמי סיכון9:
גורמים סביבתיים: עישון במשפחה; מצב חברתי-כלכלי נמוך; צפיפות דיור; עוני.
גורמים ביולוגיים: גיל צעיר משלושה חודשים; פגות ולאחר פגות; משקל לידה נמוך.
מחלות מולדות ונרכשות: מומים של דרכי האוויר ושל הלב; כשל חיסוני; Bronchopulmonary dysplasia.
יש להכיר גורמים אלה על מנת לאתר, בבוא המועד, תינוקות חולים שעלולים לפתח סיכונים ולהזדקק לאשפוז, כולל טיפול נמרץ. מתן חיסון סביל מומלץ (ראו להלן) במיוחד בתינוקות אלה.
אפידמיולוגיה
המחלה היא אנדמית כלל עולמית והיא מופיעה בהתפרצויות עונתיות בחורף ובאביב מדי שנה. אפשר להעריך כי כל הילדים עד גיל שנתיים נפגעים ב-RSV, מרבית הילדים סובלים מצינון קל, כעשרה אחוזים יפתחו מחלה משמעותית ורק אחוז אחד יזדקק לאשפוז. אצל כ-80 אחוז מהתינוקות בגיל שישה חודשים ומטה המאושפזים עקב מחלה נשימתית נמצא 3-1RSV.
המחלה עוברת דרך מגע וטיפות אוויר ועלולה להדביק כמעט כל ילדי מעון או גן בעונה. הנגיף יכול לשרוד על שטח יבש במשך מספר שעות, לכן חשוב להקפיד בבתי חולים על השימוש בכפפות, בחלוק ובמסכה ובנוסף, על הצוות הרפואי להקפיד על שטיפת ידיים.
אין התחסנות לכל החיים למחלה ולכן, כל מי שנמצא בקרבת התינוק עלול להידבק, כולל בני משפחה, ילדים מאושפזים ואף אנשי צוות רפואי. שיעור התמותה נע מ-0.2 עד שבעה אחוזים.
קליניקה
המחלה פוגעת בעיקר בתינוקות בשנתיים הראשונות לחייהם ורוב התחלואה הקשה נצפית מתחת לגיל שנה2. זמן הדגירה קצר, יומיים עד חמישה ימים, והחולה מידבק עד ל-21 יום. בשלב זה מופיעים סימנים לא ספציפיים כמו ירידה בתיאבון ואי שקט. המחלה עצמה מתחלקת לשלושה שלבים:
- שלב הצטננות (פגיעה בדרכי הנשימה העליונות) -כ60- אחוז מהתינוקות לא מתקדמים מעבר לשלב זה.
- שלב הפגיעה בדרכי הנשימה התחתונות - שיא המחלה.
- שלב ההתאוששות הנמשך ימים עד שבועות.
בשלב הראשון יש חום מתון, 39-38 מעלות, נזלת, שיעול, גודש ואודם בלוע ובתופיות האוזניים. עם התפתחות השלב השני, התינוק מפתח צפצופים, טכיפנויה, יותר מ-50 נשימות לדקה במנוחה וטכיקרדיה.
במעבר לשלב השני, יש החמרת הסימנים המאפיינים את השלב הראשון, החום בדרך כלל לא עולה ואף נוטה לחלוף אך סימני מצוקה נשימתית מופיעים עם רטרקציות, הרחבת הנחיריים ואדישות. אזינת11 הריאות מאופיינת עם קרפיטציות עדינות מפוזרות, צפצופים סוף נשיפתיים וחרחורים. במקרים קשים עלולים להופיע כחלון, היפותרמיה ואפנויה.
אבחנה ואבחנה מבדלת
אבחנה11 - התמונה הקלינית האופיינית בתינוק צעיר בעונה הטיפוסית מאפשרת אבחון המחלה ברוב המקרים. ניתן לשלול את המחלה בהעדר נזלת. בדיקות מעבדה והדמיה מומלצות לתינוקות עם בעיות נוספות (co-morbidities), במצב לא טיפוסי או קשה ולילדים מאושפזים הנמצאים בסכנה לפתח סיבוכים. בספירת דם ייתכן לויקוסיטוזיס קל עם מבדלת תקינה או עם סטייה שמאלה. צילום חזה (צ"ח) הוא שימושי לשלילת אבחנות אחרות או לא צפויות ומום לא ידוע. בצ"ח יש תסנינים עדינים סביב הסמפונות ובשערי הריאות, עם מידת ניפוח יתר כללי. ניתן לאבחן סיבוכים כמו תמט ודלקת ריאות בצ"ח, אם התמונה הקלינית מחשידה. תמט יכול לנדוד ולקחת שבועות להיפתח עקב פגיעה שערונית. רוויית חמצן (saturation) עלולה להיות ירודה (95%>) והיא נמצאת בהתאמה הפוכה עם חומרת המחלה. תיתכן ירידה בריכוז בנתרן בנסיוב עקב תסמונת של הפרשת לא מתאימה של ההורמון נגד השתנה (Siadh).
בדיקת הנגיף אינה מומלצת כשגרה עקב שתי סיבות: הראשונה, הימצאות הנגיף אינה מובילה לטיפול אנטי-ויראלי ספציפי והשנייה, הבדיקה יקרה ועלולה להוביל להתאשפזות מיותרת. בקרב תינוקות מאושפזים ובעיקר אלה במצב קשה או עם סיבוך, אבחון הנגיף יכול לאפשר בידוד אופטימלי או קבוצתי. יש לזכור שמקרים של זיהומים עם יותר ממחולל אחד אינם נדירים בתינוקות חולים מאוד. ניתן לתרבת את נגיף ה-RSV אך גילוי אנטיגן בעזרת IFA או ELISA בהפרשות האף-לוע מהיר יותר.
אבחנה מבדלת11 - התקררות, קצרת, דלקת ריאות, שעלת, שאיפת גוף זר ואלח דם נראים דומים לפעמים. שאיפת אוכל ו/או מיץ קיבה יכולה להוות קושי בהבדלה, בעיקר בנוכחות החזר קיבה-ושטי, Gastro-oesophageal reflux) GOR). מומי ושט, ריאות ודרכי האוויר, מום לב ואי ספיקת לב, מחלות מערכת חיסון ולייפת כיסתית (Cystic Fibrosis) הם אבחנות מבדלות נדירות יותר.
סיבוכים
כאמור, רוב המקרים הם קלים-בינוניים והתינוקות מתאוששים בתוך זמן קצר וללא סיבוך. זיהומים משניים חיידקיים קשים בריאות או במקומות לא ריאתיים (דם, שתן) אינם שכיחים. לויקוסיטוזיס עם סטייה שמאלה אינו בהכרח סימן לזיהום כזה. דלקת חדה של האוזן התיכונה שכיחה יותר. סיבוכים משמעותיים של המחלה ושל הטיפול אפשריים, במיוחד אצל תינוקות עם גורמי סיכון. סיבוכים קשים כוללים את תסמונת המצוקה הנשימתית החדה (acute respiratory distress syndrome) ומחלה כרונית עקב ברונכיוליטיס חסימתי (bronchiolitis obliterans). סיבוכים לבביים כוללים זיהום שריר הלב (מיוקרדיטיס) עם תוצאות של הפרעות קצב ואי ספיקה. סיבוכים נוירולוגיים קורים לעתים נדירות.
הטיפול עלול לגרום לסיבוכים הקשורים לתרופות, לחשיפה לזיהומי בית החולים, סיבוכי טיפול נמרץ כולל הנשמה מכשירנית והפרעות מטבוליות ותזונתיות שונות.
קצרת (Asthma) וברונכיוליטיס
הקשר בין שתי המחלות נחקר במשך שנים רבות12-10. נמצא קשר בין המחלה לבין קצרת בגיל מבוגר יותר, אך עדיין לא ידוע אם הקשר הוא סיבתי או נסיבתי. ייתכן שילדים עם נטייה גנטית מולדת לקצרת מפתחים ברונכיוליטיס בשיעור ובחומרה גבוה יותר.
יש דמיון בין שתי המחלות אך יש גם הבדלים. כך למשל בקצרת, קיפוץ שריר חלק הוא מרכזי בפתופיזיולוגיה. תופעה זו לא דווחה בברונכיוליטיס. לאחרונה נמצא קשר בין הסיכון לפתח קצרת אחרי ברונכיוליטיס ובין שונות בגן של 8interleukin, מה שמחזק את ההשערה שקיימת נטייה גנטית לפתח קצרת13. זיהום עם HMPV קשור לשיעור גבוה של צפצופים כרוניים.
טיפול וניהול
כאמור, רוב המקרים של ילדים חולים מוגדרים כלא קשים וניתן לעקוב אחריהם במרפאה אמבולטורית. ההורים צריכים לקבל הסבר אודות המחלה, הגורם, התסמינים והמהלך שלה. יש להמליץ על בידוד ביתי ככל שניתן, עם תשומת לב לשטיפת ידיים, ולצייד את ההורים בכלי מעקב ובעיקר בכללים אשר מהווים אינדיקציה לפנות לרופא או לחדר מיון. הטיפול מבוסס על תשומת לב למתן מזון ושתייה11, על ערנות, על בדיקת צבע העור12 ועל העדר סימני מצוקה. יש לדאוג לפינוי הפרשות מהאף ולמתן טיפול נגד חום בתבונה.
במקרים נבחרים ייתכן שמתן אינהלציה של מי מלח היפרטוני 3% עשוי להקל על פינוי כיח והפרשות ואולי לקצר את משך האשפוז. המטרה היא לכייח או להנזיל את הפרשות דרכי האוויר עם משיכת מים אוסמוטית. תוצאות ראשוניות מטיפול מסוג זה, שהוא זול וכנראה בטוח, מצביעות על כך שיש מקום לטיפול כזה בתינוקות מאושפזים תחת פיקוח, אך אין עדיין מספיק הוכחות על מנת להמליץ על טיפול זה באופן גורף15-14.
שיעור האשפוזים הלך וגדל משמעותי בעשור האחרון מסיבות שונות. לכן, יש תמיד להתייחס להוריות לאשפוז בשיקול דעת. הוריות לאשפז תינוק הן:
- חוסר אפשרות לעקוב בקהילה ו/או חוסר יכולת או רצון ההורים להתמודד.
- הקאה חוזרת ו/או שתייה לא מספיקה.
- קיום גורמי סיכון.
- קיום סיבוך חמור.
- כחלון, אפנויה, סימני מצוקה (טכיפנויה 60< במנוחה, רטרקציות, הרחבת נחיריים, סיפור של אפנויה, אדישות).
- ריווי חמצן 94%> קבוע באוויר בחדר16.
- אשפוז קודם בגין מחלה נשימתית.
- כשל חיסוני או בן משפחה עם כשל חיסוני.
הטיפול מבוסס על:
- מתן חמצן בכיפה, מסכה או "משקפי אף" על מנת לשמור על רווי חמצן 95-92%<.
- פינוי הפרשות מהאף ומהפה.
- תשומת לב לאכילה. יש לשקול מתן מזון דרך זונדה קיבתית ונוזלים תוך ורידיים נוכח טכיפנויה קשה.
- מתן נוזלים תוך הימנעות מסיבוך אלקטרוליטי עקב Siadh.
- ניטור נשימות, דופק, חום, ריווי חמצן.
טיפול תרופתי - כיום, לא ידועה תרופה יעילה בברונכיוליטיס. בטא-אגוניסטים כמו salbutamol נחקרו בעבודות רבות ורוב המחקרים לא תומכים במתן תרופות אלו בשגרה. ייתכן שניסיון קצר במקרים נבחרים (במיוחד לאלה עם סיפור אישי או משפחתי של רגישות יתר בדרכי האוויר) מוצדק, תוך מעקב אחרי התוצאות16.
גם מתן Adrenaline אינו מומלץ בדרך כלל, אבל במקרים קשים ייתכן שהוא יכול למנוע את הצורך באשפוז בטיפול נמרץ. סטרואידים סיסטמיים ודרך אינהלציה אינם יעילים אף על פי שיש עדות קלושה האומרת כי מתן סטרואידים במינון גבוה בשלב מוקדם של המחלה עשוי להקל על מהלכה21-17. אנטיביוטיקה איננה מועילה אלא אם כן יש עדות ברורה של זיהום חיידקי משני.
עוד תרופות שלא נמצאו יעילות ואינן מומלצות הן אימונוגלובולינים, Ipratopium bromide ו-Anti-DNAse וכן תרופות אנטי-ויראליות כמו Ribavirin. לאחרונה דווח שהמעכב של cys-LT montelukast עשוי להוריד את שיעור הצפצופים לאחר ברונכיוליטיס22.
בשלב זה לא ניתן להמליץ על תרופה זו כשגרה5. ילדים עם אפנויה חוזרת, מצוקה קשה או אי ספיקה נשימתית עלולים להזדקק להנשמה מכשירנית. הדגש הוא על זמן שאיפה קצר, נשיפה ארוכה ולחץ חיובי סוף נשיפתי. אם מתחילים בתהליך הנשמה, יש להמשיכו, בדרך כלל, למשך זמן של יומיים עד חמישה ימים.
טיפולים נסיוניים כוללים גז NO ו-Surfactant .Heliox הוא תערובת של חמצן 30-20 אחוז והליום, עם צמיגות פחותה מזו של אוויר17.
פיזיותרפיה - נושא זה הוא שנוי במחלוקת. ככלל, פרכוסיה, רטט, ניקוז תנוחתי ושאיבת הפרשות עמוקה נבדקו בניתוח-על ולא נמצאו יעילים.
מניעה
הנקה, בידוד טיפתי, הקפדה על שטיפת ידיים ושימוש בבגדי בידוד מומלצים כדי לצמצם את סיכון ההידבקות. לא ידוע עד כה על חיסון פעיל יעיל. ניסיון לפתח חיסון כזה בעבר נכשל עם עלייה בתחלואה במקום ירידה, כנראה בגלל תגובה ריאתית מוגזמת לנגיף נוכח רמות גבוהות של IgG23. עם זאת, הסיבות לכישלון אינן ידועות, שכן מתן RSV אימונוגלובולינים פוליקלונאליים תוך ורידי יעיל במניעת מחלה בקבוצת סיכון גבוה. בשנים האחרונות נרשם לשימוש קליני palivizumab (Abbosynagis©) כחיסון סביל.
תרופה זו היא נוגדן אנטי-RSV מונוקלונאלי אשר ניתן כזריקה תוך שרירית פעם לחודש בעונת ה-RSV. החיסון נמצא יעיל בהורדה חדה של מספר האשפוזים וחומרת המחלה בכמה מדדים24. בגלל מחירו הגבוה (כ-22 אלף שקל למנה), ניתן לתת אותו בישראל על פי התוויות משרד הבריאות25 לתקופה שבין 1 בנובמבר עד 31 במרץ.
ההתוויות למתן החיסון הן:
1. ילדים שנולדו פגים הלוקים במחלת ריאות כרונית וזקוקים לטיפול בחמצן עד גיל שנתיים.
2. ילדים עם BPD שנולדו פגים, הלוקים במחלת ריאות שאובחנה אצלם על ידי צילום חזה אופייני וסימנים קליניים בגיל 36 שבועות לאחר הריון מתוקן ושנזקקו לטיפול באחד מאלה: חמצן, משתנים, קורטיקוסטרואידים או מרחיבי סימפונות עד גיל שנה.
3. ילדים שנולדו פגים לפני שבוע 28 של הריון עד גיל שישה חודשים.
4. ילדים עד גיל שנה הסובלים ממחלת לב מולדת המתאפיינת על ידי אחד מאלה: אי ספיקת לב על רקע מום לב מולד או קרדיומיופטיה המטופלת על ידי תרופות; יתר לחץ ריאתי בינוני עד חמור מסיבות שונות; מום לב כחלוני.
לסיכום, ברונכיוליטיס וזיהומי RSV נותרו שכיחים בקרב תינוקות ולא חלה התקדמות משמעותית בטיפול או במניעה. אמנם רוב התינוקות לא יהיו חולים מאוד, אך חשוב שהרופא יכיר באלה שנמצאים בסיכון גבוה, יכיר מוקדם סימני מצוקה והסתבכות וידאג לעקוב ובמידת הצורך להפנות תינוקות לאשפוז מוקדם.
ד"ר אנתוני לודר, מנהל מחלקת ילדים ושירות גנטי, מרכז רפואי זיו, צפת, הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה.