|
חלת קוואסאקי (Kawasaki Disease - KD) היא וסקוליטיס חריפה בעלת אטיולוגיה לא ידועה. המחלה עלולה לפגוע במיוחד בעורקים הקורונריים, כאשר עיקר התחלואה מתרחשת בתינוקות וילדים צעירים. כיום זו הסיבה השכיחה ביותר למחלת לב נרכשת בילדות במדינות מפותחות.
ד"ר טומיסקו קוואסאקי תיאר לראשונה את הסינדרום הנקרא על שמו בספרות היפנית ב-11967. במהלך השנים הבאות התפתח ויכוח סוער בספרות הרפואית היפנית, האם יש לסינדרום זה השלכות ארוכות טווח. הוויכוח יושב רק לאחר סקר לאומי שנערך ביפן וגילה עשרה מקרים של ילדים שעברו נתיחה לאחר המוות ונפטרו מאנוריזמות קורונריות לאחר KD. כאשר מאמרו של ד"ר קוואסאקי תורגם לאנגלית ב-21974, הקשר בין KD לווסקוליטיס של עורקים קורונריים כבר היה ברור. כמו כן, התברר שאותם מקרים שעד אז נקראו Infantile polyarteritis nodosa הם למעשה מקרים פטאליים של 3KD. בראייה רטרוספקיבית ישנם גם מקרים קלים של KD שאובחנו כחצבת או Scarlet fever בעידן של טרום האנטיביוטיקה והחיסונים.
אפידמיולוגיה
KD מדווחת בכל הגזעים והמוצאים האתניים. שיעורי התחלואה ל-100,000 ילדים מתחת לגיל חמש נעים בין 3 בדרום אמריקה, 9 בבריטניה ו-17 בארצות הברית ושיעורי התחלואה הגבוהים ביותר מדווחים ביפן: 4134. מנתונים שטרם פורסמו, שיעורי התחלואה בארץ דומים לאלה המדווחים מאירופה: כ-9 ל-100,000 ילדים מתחת לגיל חמש (בר מאיר ודור, הוצג בכנס חיפ"ק 2008).
אבחנה
KD היא מחלה מוגבלת-עצמונית (Self-limited), כאשר הסימנים והסימפטומים מתפתחים לאורך כעשרה ימים וחולפים בהדרגה. ללא טיפול, כ- 20 עד 25 אחוז מהחולים יפתחו אנוריזמות בעורקים הקורונריים. האנוריזמות לרוב אסימפטומטיות ועלולות להתגלות רק כעבור שנים בעקבות קרע של כלי הדם ומוות פתאומי או אוטם חריף של שריר הלב5.
טיפול ב-IVIG (Intravenous Immunoglobulins-) תוך עשרת הימים הראשונים מקטין באופן משמעותי את התפתחות האנוריזמות (לכאחוז אחד5). מכיוון שאין בדיקה אבחנתית ל-KD, פותחה מערכת קריטריונים לאבחנה (ראו טבלה 1) אולם חשוב לזכור שקריטריונים אלה פותחו למטרות אפידמיולוגיות, על מנת למנוע אבחנת יתר. היצמדות לקריטריונים הללו תגרום להחמצת חולים עם מחלת קוואסאקי לא שלמה (Incomplete KD). מכיוון שהופעה לא שלמה של המחלה שכיחה יותר בתינוקות צעירים ובנערים, ומאידך יש להם סיכון מוגבר לפתח אנוריזמות בעורקים הקורונריים, מובן שהאבחנה המדוייקת בקבוצות גיל אלו חשובה במיוחד.
לא כל הקריטריונים הקליניים קיימים בחולה בעת ובעונה אחת ולכן חשוב להיעזר באנמנזה ובדיקה פיזיקלית מכוונות, וכן במרכיבים של בדיקות המעבדה על מנת לאבחן את המחלה ולשלול מחלות בעלות מאפיינים דומים.
השינויים בגפיים ב-KD כוללים אודם או אינדורציה, לעיתים כואבת, של כפות הידיים והרגליים. קילוף העור מתחיל באיזור שסביב הציפורניים, בדרך כלל בשבוע השני או השלישי לאחר התחלת החום. כחודש עד חודשיים לאחר הופעת המחלה ניתן לראות לעיתים שקעים אופקיים עמוקים בציפורניים שנקראים Beau lines.
הפריחה מופיעה בדרך כלל תוך חמישה ימים מהתחלת החום ויכולה ללבוש צורות רבות. בדרך כלל מדובר בפריחה מקולופפולרית דיפוזית ולא ספציפית. פריחות שכוללות בולות או שלפוחיות אינן אופייניות ל-KD. אם הן קיימות, יש לחפש אבחנה חלופית. לעיתים ניתן לראות ב-KD פריחות סקרלטיניפורמיות, אורטיקריה או אריתמה מולטיפורמה. הפריחה לרוב מודגשת באיזור החיתול, שם גם יכול להתחיל קילוף עור מוקדם יותר במהלך המחלה.
דלקת הלחמיות היא בדרך כלל דו צדדית ולא כואבת, ואינה מלווה בהפרשות או בבצקת של הלחמית. השינויים בריריות הפה ובשפתיים מרובים ויכולים לכלול אודם, יובש, קילוף, סדקים ודימום של השפתיים. ניתן לראות "לשון תות" או אודם דיפוזי של כל ריריות הפה. תפליטים או כיבים בפה אינם אופיינים ל-KD.
הגדלת בלוטות לימפה היא המאפיין הפחות שכיח של המחלה. מדובר בהגדלה של 1.5 ס"מ ויותר . ההגדלה היא לרוב חד צדדית ומוגבלת למשולש הצווארי האנטריורי.
ישנם מאפיינים קליניים אחרים שאינם נכללים בקריטריונים לאבחנה אולם עשויים לסייע במקרים הלא טיפוסיים של המחלה: ארטריטיס או ארטרלגיה אשר יכולים לערב מספר פרקים, איריטביליות חריגה בילדים הקטנים ובילדים הגדולים יותר כאב ראש עז (כסימן לדלקת קרום המח אספטית), סימנים גסטרואינטסטינליים כוללים שלשול, הקאות וכאבי בטן, צהבת עם או בלי הרחבה אקוטית של כיס המרה (hydrops). בחלק קטן מהחולים ייתכנו גם ממצאים לא תקינים בצילום החזה.
ממצאי המעבדה
הממצאים מסוכמים בטבלה 2. בשלב החריף של המחלה יש לויקוציטוזיס טיפוסית עם סטייה שמאלה וריבוי צורות צעירות. בחלק מהמקרים יש אנמיה. בכל המקרים של KD יש מדדי דלקת מוגברים - שקיעת דם ו-CRP
(C-Reactive protein), אולם יש למדוד את שניהם מכיוון שייתכן חוסר התאמה ביניהם (מצבים בהם מדד אחד תקין והשני מוגבר).
בנוסף, בחולים שכבר טופלו ב-IVIG, שקיעת הדם כבר אינה מדד יעיל לדלקת שכן היא גבוהה כתוצאה ממתן הנוגדנים. בשלב החריף של המחלה ספירת הטסיות תקינה ובמיעוט המקרים אף נמוכה. טרומבוציטוזיס מופיעה רק בשלב ההחלמה ולכן אינה מועילה באבחנת KD. הטרומבוציטוזיס מגיעה לשיא בשבוע השלישי ומתחילה לחלוף בין השבוע הרביעי לשמיני מתחילת המחלה. בכ-40 אחוז מהחולים יש עלייה קלה בטרנסאמינזות ובכ-10 אחוז מהחולים יש עליית בילירובין.
ברוב החולים ישנה היפואלבומינמיה ובכשליש ניתן למצוא תאים לבנים בשתן בנוכחות תרבית שתן סטרילית. בחולים שעוברים ניקור מותני ניתן למצוא עדות למנינגיטיס אספטית עם תאים לבנים שרובם מונונוקליאריים, וריכוז חלבון וגלוקוז תקינים בנוזל השדרה.
מחלת קוואסאקי לא שלמה או לא טיפוסית (Incomplete/Atypical)
ניהול הטיפול במחלה מתואר בתרשים 1. בחולים הממלאים פחות מארבעה מתוך חמשת הקריטריונים ניתן להיעזר באקו לב לצורך האבחנה. אמנם האנוריזמות בדרך כלל אינן מופיעות לפני היום העשירי למחלה אולם קרדיולוגים מנוסים יכולים למצוא עדות לדלקת בדופן כלי הדם כבר בשלב החריף.
יש לכלול KD באבחנה המבדלת של כל תינוק או ילד עם חום לא מוסבר במשך חמישה ימים ויותר, בנוכחות שניים או שלושה מהקריטריונים המרכזיים. על מנת לתמוך באבחנה ניתן לחפש מדדים קליניים אופייניים בבדיקות המעבדה (ראו ממצאי מעבדה לעיל). בתינוקות צעירים ייתכן חום עם ממצאים קליניים דלים בלבד, ולכן יש לשקול אקו לב בכל תינוק מתחת לגיל חצי שנה עם חום ללא אבחנה במשך שבוע ויותר, בנוכחות מדדי דלקת מוגברים.
מכיוון שיש טיפול יעיל במחלה, מוטלת על הרופא האחריות לכלול KD באבחנה מבדלת של מחלות חום ופריחה לא מוסברות. הופעות של המחלה שיכולות להטעות את הרופא כוללות: פיאוריה סטרילית שמתחזה לזיהום בדרכי השתן, פליאוציטוזיס בנוזל השדרה שמתחזה למנינגיטיס אספטית, פריחה שנראית כמחלה וירלית או תגובה לתרופות, או הגדלת בלוטת לימפה צווארית שמתחזה ללימפאדניטיס חיידקית7.
אטיולוגיה ופתוגנזה
הגורם ל-KD אמנם אינו ידוע, אבל המאפיינים הקליניים והאפידמיולוגיים של המחלה מצביעים על גורם זיהומי. ההסתמנות של מחלת חום ופריחה, הפוגעת בילדים צעירים אך נדירה בגיל היילוד, חולפת מעצמה, ובדרך כלל אינה חוזרת שוב מתיישבת היטב עם טריגר זיהומי ועם יצירת נוגדנים מגנים כנגדו.
השיטות המקובלות של תרביות ובדיקות סרולוגיות לא הצליחו לאתר גורם אטיולוגי ל-KD. בשנים האחרונות נמצא שהתגובה האימונית במחלה מבוססת אנטיגן והינה אוליגוקלונלית (בדומה לתגובה לאנטיגנים "רגילים"), ואינה תגובה פוליקלונלית. נמצא עוד שתאי פלזמה יוצרי IgA ממלאים תפקיד מרכזי בתגובה הדלקתית. בדרכי הנשימה של חולים שנפטרו מ-KD נמצא עושר של תאי פלזמה יוצרי IgA, וכן נמצאו גופיפי הסגר ציטופלזמטיים- תמונה היסטולוגית דומה לזו שרואים בדרכי הנשימה במחלות וירליות קטלניות.
ממצאים אלה מצביעים על האפשרות שפתוגן רספירטורי מהווה טריגר למחלה. עבודות אחרות הצביעו על חשיבות הרקע הגנטי בהתפתחות המחלה. פולימורפיזם במספר גנים נקשר להופעת המחלה או לסיכון לפתח אנוריזמות8,9.
התיאוריה המובילה כיום היא שמדובר בגורם/ים מזהם/ים שכיח/ים שגורמים לתגובה אימונית לא תקינה באנשים בעלי רקע גנטי מתאים.
אבחנה מבדלת
המחלות הדומות ביותר מבחינה קלינית ל-KD הן: חצבת, זיהומים של Group A Streptococci או Staphylococcus aureus יוצרי טוקסין (Scarlet Fever או Toxic Shock syndrome), וכן תגובות רגישות יתר לתרופות. מצבים נוספים שיכולים לחקות KD הם: Stevens Johnson Syndrome, זיהום באדנווירוס ולעיתים גם מחלות ריקציאליות. ממצאים מסויימים בבדיקה הפיזיקלית יכולים לעזור באישור או בשלילה של KD.
לדוגמא- בקונגוקטיביטיס של KD האודם מופיע בלחמית הבולברית ואינו מלווה בהפרשה; כיבים ותפליטים בפה אינם מאפיינים של KD ומאידך, נפיחות וכאב בכפות הידיים והרגליים אופיניים מאד למחלה ואינם נראים במחלות ילדות אחרות; הדגשת הפריחה באיזור המפשעה אופיינית ל-KD, מאידך פורפורה, שלפוחיות או בולות מכוונות למחלות אחרות ואינן נראות ב-KD.
טיפול
הטיפול המקובל הוא מנת IVIG של 2 גרם לק"ג בשילוב עם אספירין. חוקרים יפנים הראו ב-1983 כי ילדים שטופלו ב-IVIG פיתחו אנוריזמות קורונריות בשיעור נמוך יותר בהשוואה לקונטרולות "היסטוריות"10. הערך של IVIG כטיפול ב-KD אושר בהמשך על ידי מחקרים נוספים, כולל מחקר פתוח רב-מרכזי שנערך בארה"ב. במחקר זה נכללו רק ילדים שטופלו תוך עשרת הימים הראשונים למחלה11.
למרות זאת, ברור שגם ילדים שמאובחנים לאחר עשרה ימים מתחילת החום צריכים לקבל, IVIG אם יש להם עדיין חום או סימני דלקת בבדיקות הדם. יש לדחות מתן חיסונים חיים מוחלשים (MMRV) עד 11 חודשים ממתן IVIG, וזאת בגלל אימונוגניות נמוכה הנגרמת ממעבר פסיבי של נוגדנים במנת IVIG. אספירין משמש להורדת הדלקת ולעיכוב אגרגציית טסיות, אולם אין לו השפעה על היווצרות אנוריזמות קורונריות.
מקובל לתת מינון של 80-100 מ"ג/ק"ג של אספירין מחולק לארבע מנות בשלב החריף של המחלה. לאחר 3-7 ימים מירידת החום ניתן אספירין במינון נמוך של 3-5 מ"ג/ק"ג פעם אחת ביום למשך כ-4-6 שבועות, עד שמדדי הדלקת חוזרים לנורמה ואקו מדגים עורקים קורונריים תקינים. בחולים שיזדקקו לאספירין לטווח ארוך בגלל פגיעה בעורקים הקורונריים יש להקפיד על חיסון לווריצלה ולשפעת בגלל הקשר האפידמיולוגי בין וירוסים אלה וטיפול באספירין ובין Reye Syndrome.
KD עמיד לטיפול
כ-10 אחוזים מהחולים לא יגיבו לטיפול הראשון ב-IVIG. חוסר תגובה מוגדר כהמשך חום או כחזרתו, 36 שעות ומעלה לאחר סיום מנת IVIG. במספר עבודות נמצאו מדדים קליניים שיכולים לחזות חוסר תגובה ל-IVIG: ALT גבוה (≥100IU/L), CRP גבוה (≥10mg/dL), גיל מתחת חצי שנה, טסיות נמוכות בזמן האבחנה , וכן טיפול לפני היום הרביעי-חמישי מתחילת החום12,13.
במקרים של חוסר תגובה יש תחילה לשקול שוב את האבחנה. אם משוכנעים שמדובר ב-KD, רוב המומחים ממליצים על טיפול נוסף ב-IVIG במינון דומה. כאשר החום נמשך גם לאחר שתי מנות, אין אחידות דעים לגבי הטיפול המומלץ. יש מומחים שנותנים מנה שלישית של IVIG. לסטרואידים יש תפקיד בטיפול ב-KD רפרקטורית. הוכח, כי סטרואידים מורידים את החום, אולם לא הוכח שטיפול בהם מוריד את שכיחות היווצרות אנוריזמות קורונריות14. הטיפול המקובל הוא במתילפרדניזולון במינון גבוה - 30 מ"ג/ק"ג פעם ביום במשך שלושה ימים.
קבוצה נוספת של תרופות שיכולה לשמש בטיפול ב-KD רפרקטורית היא נוגדנים מונוקלונליים כנגד ציטוקינים. לאחרונה פורסמה עבודה שבדקה את יעילות הטיפול בנוגדנים מונוקלונליים כנגד TNF-alpha (Tumor necrosis factor) לעומת מנה נוספת של IVIG, בילדים שלא הגיבו למנה ראשונה.
בגלל מספר הילדים הקטן שנכלל בה, לא הצליחה העבודה להראות הבדל משמעותי בין IVIG ו-Anti-TNF alpha (infliximab), אולם תרופה זו, במנה של 5 מ"ג/ק"ג יכולה לשמש אלטרנטיבה טיפולית במקרים רפרקטוריים ל-15IVIG.
סיכום
למרות ההתקדמות הניכרת בעשורים האחרונים בטיפול ב-KD, עדיין הידע שלנו לגבי הגורמים למחלה דל. כל עוד לא תהיה בדיקה אבחנתית למחלה תמיד יהיו מקרים שלא יאובחנו, או מאידך יטופלו שלא לצורך. העלאת המודעות של הרופאים בקהילה ובבתי החולים למחלה ולמאפייניה ובייחוד להופעותיה הלא שלמות, תקטין למינימום את מספר ההחמצות הטיפוליות.
ד"ר משכית בר-מאיר, מחלקת ילדים והיחידה למחלות זיהומיות, המרכז הרפואי שערי-צדק,ירושלים |