החצבת תוארה לראשונה במאה השביעית לספירה. במאה העשירית תיאר Abu Becr Rhazes, רופא ופילוסוף פרסי, את החצבת כמחלה מחרידה (dreaded) יותר מאבעבועות שחורות. Babbott ו-Gordon תיארו את החצבת כבלתי נמנעת כמו מוות ומסים1. בשנת 1670, Thomas Sydenham תיאר לראשונה את מאפייני המחלה וסיבוכים אצל בנו ויליאם. בשנת 1846, רופא דני (Peter Ludwig Panum) נשלח לחקור אפידמיה באיי פארו. מחקריו הוסיפו מידע רב על המאפיינים האפידמיולוגים הקליניים של המחלה.
הכל השתנה ב-1963 כאשר אושר החיסון נגד חצבת בארצות הברית. עד 1963, מעל 50 אחוז מהאוכלוסיה חלו בחצבת לפני גיל חמש שנים. עשרות מיליונים חלו בכל שנה וסיבוכים ותמותה מהמחלה היו שכיחים בכל העולם. החיסון הפחית את התחלואה בארצות מפותחות בכ-99 אחוז. בישראל דווחו בשנים האחרונות עד 2006 מעט מקרים כל שנה (טבלה 1).
גם בארצות מערביות אחרות כארצות הברית, המחלה כמעט ונעלמה. לפתע פתאום אנחנו חווים שוב את המחלה, כאשר בשנים 2008-2007 תוארו התפרצויות רבות ברחבי העולם. מהו הגורם להתפרצויות אלו?
ב-1954 ג'ון אנדרס (Enders) ותומס פיבלס (Peebles) אפיינו לראשונה נגיף חצבת MV
(Measles virus) או Rubeola על מצע תאי קוף. נגיף זה שייך למשפחת paramyxovirus, זן Morbillivirus ומכיל גדיל בודד של ssRNA. לנגיף מעטפת, גודלו כ-200 ננו-מטר (תמונה 1).
בגנום ה-RNA שישה גנים המקודדים ליצירת חלבונים מבניים. לנגיף שני חלבונים החשובים לפעילותו. חלבון (F (FUSION, האחראי על איחוי הנגיף עם קרום התא שאליו הוא חודר, וחלבון H (המאגלוטינין), האחראי על ההיצמדות של הנגיף לתא המודבק. יש רק סרוטיפ אחד של MV אך קיימת שונות גנטית. ארגון הבריאות העולמי (WHO) הגדיר 23 גנוטיפים
(A ,B1-B3, C1-C2, D1-D10, E, F, G1-G3
and H1-H2) של הנגיף2. נגיף ה-MV הוא בעל יכולת הדבקה גבוהה ביותר, רגיש למדי לתנאים חיצוניים, נהרס במהירות על ידי חום ואור ויכול לשרוד באוויר החופשי שעות בודדות.
פתופיזיולוגיה
האדם הוא המאכסן היחידי של MV. הוא מועבר על ידי הפרשות וטיפות מדרכי הנשימה והנגיף חודר לגוף דרך דרכי הנשימה והלחמית. בעבר חשבו שהנגיף חודר דרך תאי האפיתל, אך Leonard וחבריו הדגימו לאחרונה שהנגיף עובר דרך תאי המערכת החיסונית3. זוהו רצפטורים ל-MV שנקראים SLAM (Signaling Lymphocytic Activation Molecule). רצפטורים אלה מבוטאים בעיקר על לימפוציטים ותאים דנדרידיים4.
ה-MV מתרבה ומתפשט לבלוטות הלימפה, משם לדם ולרקמות, בעיקר עור וריריות. יומיים-שלושה לאחר החשיפה יש וירמיה ראשונית ולאחר חמישה-שבעה ימים מהחשיפה מתרחשת וירמיה שנייה והתפשטות לרקמות. הנגיף גורם לפגיעה זמנית וקשה במערכת החיסונית וזו אחת הסיבות לסיבוכים הרבים והקשים.
קליניקה
לאחר זמן דגירה הנמשך כשבעה ימים עד 18 יום (בדרך כלל שמונה עד 12), מתחיל הפרודרום המתאפיין בחום, שיעול, גודש באף, נזלת, דלקת עיניים וקשריות לימפה נפוחות (גרף 1).
אז גם מופיע סימן מובהק של המחלה - כתמים לבנים, דמויי גבישי מלח על רקע אדום, ברירית הפה, בדרך כלל בלחיים הפנימיות מול השן המולרית התחתונה. נגעים אלה נקראים נקודות קופליק (Koplik's spots), על שם רופא הילדים האמריקאי הנרי קופליק, שתיאר אותן לראשונה בשנת 1896.
כשישה ימים לאחר הופעת התסמינים הראשונים מופיעה פריחה, המתחילה בראש ובצוואר ומתפשטת לשאר חלקי הגוף. הפריחה נובעת מתגובת רגישות יתר מאוחרת נגד הנגיף, ולא זוהו אנטיגנים של הווירוס בנגעים. הפריחה מקולופפולרית והופכת לקונפלואנטית (תמונה 2).
לפני עידן החיסון נגד החצבת, עיקר התחלואה היתה בילדים בגיל בית הספר. מאז הכנסת החיסון לשגרה, בזמן התפרצויות, מרבית הילדים החולים הם בגילאי שישה חודשים עד 12 חודשים, כאשר נעלמים מדמם נוגדני האם.
סיבוכים אפשריים - עקב סיבוכי המחלה, המופיעים בכ-20 אחוז מהחולים (טבלה 2), חצבת נחשבת למחלת הילדים הקשה ביותר. שכיחות הסיבוכים גבוהה יותר מתחת לגיל חמש ומעל גיל 20 שנה. המחלה מידבקת מארבעה ימים לפני עד ארבעה ימים אחרי הופעת הפריחה. נשים הרות שחלו עלולות להפיל או ללדת מוקדם יותר יילודים קטנים יותר. דלקת ריאות היא סיבוך קשה של המחלה עלולה להיות קטלנית, במיוחד במדוכאי חיסון.
סיבוכים במערכת העצבים המרכזית כוללים:
אנצפליטיס חריפה (Acute measles encephalitis) - מופיעה ב-0.02-0.1 אחוזים מהחולים. מתוך הנפגעים בסיבוך זה, כ-15 אחוז מתים וכ-22 אחוז נותרים פגועים (חירשים, דרגות שונות של פיגור, פרכוסים ומוות). סיבוך זה מופיע בתוך שמונה ימים מתחילת המחלה והפתופיזיולוגיה היא כנראה אוטואימונית.
אנצפליטיס תת חריפה (Subacute measles encephalitis) - מופיעה רק במדוכאי מערכת החיסון (בעיקר בחולי לוקמיה), חמישה-שישה חודשים לאחר המחלה החריפה.
Subacute Sclerosing Panencephalitis) SSPE) - זהו סיבוך נדיר הנמצא ב-1:100,000 מהחולים. דלקת זו מתפתחת בצעירים בגילאי חמש שנים עד 15 שנה לאחר המחלה הראשונית, לרוב אם חלו מתחת לגיל שנתיים.
סיבוכים נוספים: לרינגוטרכאוברונכיטיס מיוקרדיטיס, וטרומבוציטופניה פורפורה.
התמותה מהסיבוכים או מהמחלה הראשונית, כ-1:3,000-1,000 מקרים.
אבחנה
במרבית המקרים, האבחנה קלינית נעשית על פי מאפייני המחלה. במקרים אטיפים ולצרכים אפידמיולוגיים, ניתן להיעזר בחמש שיטות מעבדתיות. השיטה הראשונה, מיקרוסקופיה - ניתן לזהות בהפרשות מהלוע (בעיקר בפרודרום) בתאי ענק ובגופיפי הסגר אופייניים. השיטה השנייה, אימונופלורוסנציה ישירה או בלתי ישירה מהפרשות לוע ומהשתן. השיטה השלישית, בידוד (הדגמת) הנגיף בתרביות תאים שונות (לרוב, תאי כליית אדם וקוף). השיטה הרביעית, השיטה הנפוצה ביותר, סרולוגיה. נוכחות IgM לחצבת או עלייה פי ארבעה ברמת נוגדני IgG בין סרום מהשלב החריף להחלמה, מאשרות את האבחנה. ניתן לבצע את הבדיקה בשיטות ובקיטים שונים כגון ELISA, המאגלוטינצייה, פיקסציה של קומפלמנט ועוד. IgM לעתים שלילי ב-72 שעות לאחר הופעת הפריחה. במקרה כזה יש צורך לחזור לאחר 72 שעות. IgM נשאר חיובי למשך כחודש. השיטה האחרונה היא אבחון גנוטיפי - בדיקה גנוטיפית משמשת בעיקר לצורך אפידמיולוגי בהתפרצויות.
טיפול
כל מקרה בודד של חצבת נחשב להתפרצות ומחייב התייחסות מתאימה. אין טיפול אנטי-ויראלי ספציפי. לריבאוירין (Ribavirin) פעילות
In Vitro כנגד MV והוא נוסה במדוכאי חיסון. אין עבודות מבוקרות ולכן התרופה אינה מאושרת לשימוש להתוויה זו.
טיפול בויטמין A הפחית תחלואה ותמותה בארצות מתפתחות שבהן יש חסר בויטמין זה. רמות נמוכות של ויטמין A נמצאו בילדים עם חצבת קשה גם בארצות מפותחות. לכן, מתן ויטמין A מומלץ בילדים מגיל שישה חודשים עד 24 חודש המאושפזים עקב סיבוכי חצבת, או בילדים מעל גיל שישה חודשים עם גורמי סיכון למחלה קשה.
חיסון פעיל - בתחילת שנות ה-50 יוצר החיסון החי המוחלש הראשון לחצבת על ידי Enders5. ב-1963 אושר לראשונה שימוש בחיסון Schwarz measles vaccine. ב-1971 אושר בארצות הברית החיסון התלת ערכי לחצבת, אדמת וחזרת (MMR). החיסון הניתן לכל הילדים בישראל בגיל שנה ובגיל שש שנים (בכיתה א') גורם למחלה תת קלינית קלה מאוד המעניקה חיסון מלא ב-95 אחוז מהמחוסנים. החיסון מקנה הגנה בתוך מספר ימים ולמשך עשר שנים לפחות, קרוב לוודאי לכל החיים. מנת החיסון השנייה מכסה עוד כארבעה אחוזים מהילדים, אצלם החיסון הראשוני לא יצר הגנה.
חיסון לאחר חשיפה יכול למנוע חצבת או להקל על הסימפטומים אם הוא ניתן בתוך 72 שעות. חיסון ילד/ מבוגר שכבר נמצא בדגירה, או חוסן/ חלה בעבר, אינו מזיק.
תופעות לוואי מהחיסון
יש מספר תופעות לוואי. הסוג הראשון הוא תופעות לוואי מקומיות בדמות תפרחת, גרד, נפיחות, אודם וכאב. הסוג השני של תופעות הלוואי מופיע בדמות מחלה דמוית חצבת קלה המאופיינת בחום ומופיעה כחמישה עד עשרה ימים לאחר החיסון. אצל חלק מהילדים יש הופעת תפרחת קלה הנעלמת בדרך כלל בתוך 72-24 שעות. בנוסף, יש ילדים המפתחים תופעות אלרגיות לחלבון ביצה או למרכיבי חיסון אחרים כגון נאומיצין. הסוג האחרון של תופעות הלוואי הוא נדיר ביותר והוא מופיע בדמות תופעות סיסטמיות אחרות6.
עבודות ראשונות הראו שחיסון בתרסיס לאף היה אימונוגני לפחות כמו ואף יותר בהשוואה לחיסון השגרתי הניתן לתת עור, בילדים מעל גיל עשרה חודשים7. יש צורך בעבודות נוספות לאישור האפקטיביות. בזמן התפרצויות ניתן לשקול לחסן בחיסון פעיל כבר מגיל שישה חודשים ולתת מנה נוספת אחרי גיל שנה.
יש חשיבות רבה שעובדי בריאות יהיו מחוסנים כדי להגן הן על החולים שעימם הם באים במגע והן על עצמם.
חיסון סביל - במקרה של חשיפה למגעים פגיעים, כאשר חלפו יותר מ-72 שעות מחשיפה, או אם יש הוריית נגד לחיסון פעיל, ניתן לחסן באימונוגלובולין סטנדרטי (IG), בעיקר ילדים מתחת לגיל שנה.
הגורם להתפרצויות חצבת בשנים האחרונות
למרות שהחיסון ל-MV קיים יותר מ-40 שנה, המחלה עדיין גורמת לתחלואה ולתמותה בעיקר בארצות מתפתחות. ב-1995 חלו כ-100 מיליון איש בחצבת ודווח על כ-1.1 מיליון מקרי מוות. הערכת ה-WHO ששיעורים אלה הם נמוכים בכ-88-78 אחוז לעומת התקופה שקדמה לחיסון. הירידה בתחלואה ובתמותה נמשכה (גרף 1), אך בשנת 2000 ההערכה הייתה שעדיין יש כ-40-30 מיליון מקרי חצבת בשנה הגורמים לכ-777 אלף מקרי מוות. חצבת גרמה לכ-850 אלף (50 אחוז מ-1.7 מיליון) מקרי מוות בעולם ממחלות הניתנות למניעה על ידי חיסוני ילדות.
בשנת 2001, ארגון הבריאות העולמי WHO), UNICEF, CDC) וארגוני בריאות אחרים יזמו תכנית שעיקריה הפחתת התמותה מ-MV ב-50 אחוז עד לשנת 2005 ושאיפה לאלימינציה של המחלה באמריקה, באירופה ובאזור הים התיכון המזרחי עד 2010. יוזמה זו באה בהמשך לדיונים וליוזמות דומות של ארגוני הבריאות החל מתחילת שנות ה-80.
להשגת היעדים תוכננו ארבעה דרכי פעולה: חיסון כל הילדים מגיל תשעה חודשים או מעט אחרי, שאיפה למתן חיסון שני לכ-90 אחוז מהילדים, ניטור (surveillance) המחלה ושיעורי ההתחסנות, וטיפול והתייחסות מתאימה לכל מקרה8.
כתוצאה מהפעולות הגלובליות הללו חלה ירידה של 60 אחוז (באפריקה ב-75 אחוז) בתמותה העולמית השנתית משנת 2000 ל-2005.
המכשולים העיקריים לארדיקציה של חצבת לא היו טכניים אלא תפישתיים, פוליטיים וכלכליים. חצבת לעתים נתפשת בטעות כמחלה קלה, בעיקר בארצות מפותחות, ותפישה מוטעית זו מונעת השקעה והתמודדות מתאימות.
יפן מהווה דוגמה טובה למשמעות הירידה בהתחסנות בארץ מפותחת. ב-1994 ביטלה יפן את החובה לחיסון MMR בילדים, עקב עלייה בשכיחות מנינגיטיס אספטית שיוחסה לנגיף החזרת המוחלש מזן Urabe שבחיסון היפני. בהשוואה ל-216 מקרים בלבד שדווחו בארצות הברית, בשנים 2003-2001, מעריכים שבשנת 2000 היו ביפן כ-200 אלף מקרי חצבת ו-88 מקרי מוות (ב-2001, 286 אלף מקרים). מאפריל עד יוני 2007 נסגרו 263 בתי ספר ביפן עקב התפרצויות חצבת. ב-2006 הוחלט ביפן להחזיר לשגרת החיסונים את הMMR- בשתי מנות, בתקווה להעלות עד 2012 את רמת ההתחסנות ל-80 אחוז. יפן תרמה את המספר הגבוה ביותר של מקרים (40) שיובאו לארצות הברית בשנים 2007-2000.
יש צורך ברמת התחסנות של יותר מ-90 אחוז כדי למנוע התפרצויות באוכלוסיה. במצב זה, הסיכוי לחשיפה נמוך ביותר ומגן על הלא-מחוסנים, כולל תינוקות שטרם חוסנו. מצד שני, רמת הנוגדנים בתינוקות שנולדו לאמהות שחוסנו החל מ-1963 נמוכה יותר בהשוואת ליילודים לאמהות שחלו בעבר. הסכנה לחלות בתינוקות אלה גבוהה יותר ולכן יש לשקול חיסונם החל מגיל שישה חודשים בהתפרצות או בנסיעה לאזור אנדמי.
ב-2008-2007 דווח על התפרצות חצבת בלונדון. באותן שנים היו התפרצויות בישראל ואצל יהודים אורתודוקסים באנטוורפן, בלגיה, שמקורן בייבוא מלונדון. התפרצויות נוספות בשנים אלו היו באוסטריה, ב-Reims במזרח צרפת, בשווייץ, בבווריה שבגרמניה, בדנמרק, בסרביה ובמדינות נוספות9,10,11,12,13,14,15.
מקורם של מרבית המקרים היה בהעברה בין מדינות, ומרבית החולים שנדבקו היו לא מחוסנים מטעמי אמונה או תינוקות לפני גיל חיסון.
מ-2007-2000 דווחו בארצות הברית 62 חולים לשנה בממוצע מינואר לאפריל 2008 דווחו ל-CDC 64 חולי חצבת, 54 מתוכם יובאו מארצות אחרות, 63 מתוך ה-64 היו לא מחוסנים. ההתפרצות נעצרה בזכות רמת התחסנות של יותר מ-90 אחוז בארצות הברית וכתוצאה מהתערבות מהירה ויעילה של שירותי הבריאות באיתור, בידוד והשלמת חיסונים.
בישראל, נרשמה התפרצות חצבת מאוגוסט 2007 עד יולי 2008 שהקיפה 1,450 ילדים ומבוגרים, מתוכם 935 (65 אחוז) היו מתחת גיל 14 חודשים, 558 (38 אחוז) היו בגילאי אפס עד ארבעה חודשים, ו-12 מעל גיל 55 שנה. רוב החולים היו מאוכלוסיה חרדית ולא מחוסנים. מקור ההדבקה היה בשני מבוגרים ותינוקת מלונדון שהשתתפו באירוע במגזר החרדי בירושלים. החצבת התפשטה לאזורים נוספים כולל הדבקה של עובדי בריאות. ייתכן ש-1,450 מקרים אלה היו נמנעים אם אוכלוסיה זו היתה מחוסנת.
לסיכום, חצבת היא מחלה מידבקת מאוד עם שיעור סיבוכים גבוה ותמותה. עיקר ההדבקה בשנים אחרונות בישראל ובארצות מפותחות מקורה מייבוא מארצות אחרות, וההפצה והתחלואה מקורן בלא-מחוסנים.
ד"ר גיורא גוטסמן, יועץ מחלות זיהומיות בילדים, מנהל המרפאה לאיידס בילדים וזיהומים בנשים הרות, בית החולים מאיר |