לו הייתה נערכת תחרות עולמית לתואר המפוקפק של "מלכת האלרגיה למזון", אין ספק שהבוטנים היו "לוקחים בהליכה" את המקום הראשון, ולא בכדי. האלרגיה לבוטנים אחראית למקרי המוות הרבים ביותר מאלרגיה למזון, למספר גדול של סובלים (לפחות בעולם המערבי), שכיחותה בעלייה והיא מהווה את המודל השכיח ביותר למחקר בתחום האלרגיה למזון.
מספר עובדות אפידמיולוגיות: למעלה מאחוז אחד מהאוכלוסיות הנסקרות מדווחות על אלרגיה לבוטנים. נתון זה מצוי בעלייה, וסקרים מאוחרים יותר באנגליה מדווחים על שכיחות של כמעט 2 אחוז. מספרים אלה הם נתונים המבוססים על סקרים מגיל הילדות, אולם אם ניקח בחשבון את העובדה שרק 20 אחוז מהאלרגיים "מחלימים", כלומר יכולים לאכול בוטנים בהמשך חייהם, אנו מגיעים למספרים מאד משמעותיים. אפס כי מספרים אלה לא מבטאים את החומרה של האלרגיה לבוטנים. בוטנים היו אחראים ל-59 אחוז מתוך 63 מקרי מוות מאלרגיה למזון בארה"ב! באנגליה, לעומת זאת, אכילת בוטנים גרמה "רק" ל-14.3 אחוז ממקרי המוות מאלרגיה למזון. למעשה, ברוב המכריע של המקרים שהסתיימו במוות הנפגעים היו מודעים לכך שהם אלרגיים. מדוע, אם כן, הם נחשפו? מסתבר, כי חשיפה לא מכוונת לבוטנים מתרחשת בלמעלה מ-14 אחוז מהאלרגיים. הבה נחשב: אם במדינה כמו ארה"ב יש כ-250,000,000 תושבים ומהם סובלים מאלרגיה לבוטנים 2 אחוז הרי שיהיו כ-5,000,000 אנשים האלרגיים לבוטנים, אשר מהם 70,000 נחשפים באופן לא מודע לבוטנים.
לנוכח מספרים אלה, מספר מקרי האסון בפועל נראה אפילו סלחני, ולא ייפלא כי שלטונות ארה"ב הוציאו הוראה האוסרת על הגשת בוטנים בטיסות.
אלרגיה לבוטנים וגיאוגרפיה
מספרים אלה נכונים במיוחד בארה"ב, קנדה ואנגליה ונמוכים יותר באירופה ובאסיה ואף יותר בישראל. הבדלים אלה יכולים להיות מוסברים במספר אופנים: רקע גנטי, גורם סביבתי עם התייחסות לעלייה ברמות האטופיה במדינות מפותחות -"תורת ההיגיינה"- או גיל וכמות החשיפה. בהתייחס לגורם האחרון, של גיל החשיפה, בבריטניה ובארה"ב הוצאו הנחיות המנחות נשים בהריון במשפחות בסיכון לאלרגיה בכלל, להימנע מצריכת בוטנים בהריון ובתקופת ההנקה וכן ממתן בוטנים לתינוק עד לגיל 3 שנים. וראו איזה פלא - שכיחות האלרגיה לבוטנים באזורים אלו הכפילה את עצמה מאז מתן המלצות אלו, מ-1-1.8 אחוז. במאמר מוסגר אוסיף, כי ממצאים מדהימים אלה לא הפריעו למשרד הבריאות לפרסם המלצות דומות גם בישראל.
ביטויה של האלרגיה לבוטנים
אלרגיה לבוטנים באה לידי ביטוי כמו כל אלרגיה למזון, רק בצורה מוקצנת יותר. המאפיינים של אלרגיה למזון הם תגובה מיידית, סמוך מאד לזמן החשיפה: תוך שניות, דקות ועד שעות בודדות במקרים קיצוניים. באופן מעשי, הרוב המכריע של התגובות מתרחש בתוך שניות או דקות ספורות. יתר על כן, ככל שהתגובה מהירה יותר, היא בד"כ קשה ומסוכנת יותר. לכן ברור, כי תלונות על תופעות שונות המופיעות שעות או ימים לאחר צריכת המוצר, אינן יכולות להיחשב לתופעות אלרגיות.
תגובה לכמות קטנה
אלרגיה לבוטנים יכולה להופיע גם אחרי צריכה מזערית של בוטנים או אף אחרי הרחה. כמובן שהכמות הגורמת לתגובה שונה מאדם לאדם ותלויה במידת רגישותו. ככל שכמות קטנה יותר גורמת לתגובה, החולה יותר רגיש. עם זאת, אדם המסוגל לאכול כמות "יפה" של בוטנים,כמו חבילת במבה או רבע שקית בוטנים, אינו יכול להיחשב אלרגי, אם רגישות לבוטנים יכולה להתבטא בכמויות נמוכות של 0.1 מיליגרם! רוב האלרגיים יגיבו לכמויות של עד 2 גרם. למטרות מעשיות ניתן לומר כי מי שלא מגיב ל-5 גרם בוטנים, כנראה אינו אלרגי למרות שהמבחן הפורמאלי מדבר על 10 גרם.
סימני התגובה
אלרגיה לבוטנים מתבטאת בתגובה באיברי המטרה הבאים: לשון וחלל הפה, עור, מערכת נשימה עליונה, מערכת נשימה תחתונה, מערכת עיכול ומערכת קרדיווסקולרית.
- לשון וחלל הפה: אדם אלרגי הנחשף למזון המכיל בוטנים, יחוש לעיתים קרובות עקצוץ מיידי במגע המזון עם הלשון או ריריות חלל הפה. לעיתים זהו הסימפטום היחיד. במקרים אלו מדובר ב-Oral allergy syndrome. במקרים אחרים זו מערכת הגנה טבעית, המתריעה מפני המשך החשיפה.
- עור: פריחה המופיעה באזור המגע או באזורים מרוחקים היא ההתבטאות השכיחה ביותר של האלרגיה למזון. יש להבדיל בין מספר סוגי תגובות. הראשונה היא אודם מקומי, בד"כ באזור המגע של המזון עם העור. האזור השכיח ביותר הוא סביב הפה. זו תגובה שאינה מעידה בהכרח על אלרגיה אלא רק על ריגוש (sensitization) - ראה להלן בסעיף האבחון. לעומת זאת, חרלת מפושטת (urticaria) מעידה על אלרגיה סיסטמית ומהווה הוכחה ברורה לאלרגיה היכולה לסכן חיים. החרלת, כאמור, מופיעה תוך דקות מהחשיפה ומתבטאת בגרד עז ותחושת אי נוחות כללית באזור הפריחה. שכיח גם שמתלוננים על תחושת גרד בלוע ובריריות. צורה חמורה יותר היא הופעת חרלת יחד עם בצקות - אנגיואדמה. זו, למעשה, תמונה דומה אך שונה בעיקר כמותית. החרלת מופיעה כתוצאה מהפרשת חומרים מתאי פיטום, כאשר העיקרי בהם הוא היסטמין. חומרים וזואקטיביים אלו גורמים לווזודילטציה עם "דליפת סרום" מכלי הדם לאזורים שמחוץ לכלי הדם. כאשר דליפה זו גדולה יותר, נוצרת בצקת אשר מתאפיינת בתחושת לחץ וכאב מקומי וזאת בנוסף לגרד.
- מערכת נשימה עליונה: סימפטומים במערכת הנשימה העליונה לאחר אכילת בוטנים מתבטאים בנזלת, עיטושים, דמעת ושיעול. סימפטומים אלה מראים על רגישות גבוהה יותר מאשר ממצאים המוגבלים לעור. ברוב המקרים, יש גם תסמינים בעור. צורה חמורה של פגיעה בדרכי נשימה עליונות היא הופעת סטרידור.
צורה חמורה עוד יותר היא תסמינים של מעורבות דרכי נשימה תחתונה עם הופעת קושי נשימה עם ממצאים המתאימים לאסתמה.
- אנאפילקסיס: הצורה הקשה ביותר של התגובה האלרגית היא הופעת תסמינים קרדיאליים כלליים עד כדי ירידת לחץ דם, איבוד הכרה ומוות.
חלק מתסמינים אלה מלווים בהקאות וכאבי בטן, כביטוי למעורבות מערכת העיכול.
הנה כי כן, אלרגיה לבוטנים יכולה להתבטא בספקטרום רחב של תופעות כאשר בחולה הספציפי באירוע הבודד יופיע כל הסימנים או רק חלקם. סיכון גבוהה במיוחד למוות קיים אצל אלרגיים לבוטנים הסובלים מאסתמה.
אבחון
אבחון האלרגיה לבוטנים אינו שונה מאבחון אלרגיה אחרת למזון.
החשד מתעורר בדרך כלל, בגיל יחסית צעיר (במדינות המערב בסביבות גיל 18-24 חודש, גיל בו מתחילים הפעוטות לאכול לחם מרוח בחמאת בוטנים).
תבחין עור עם תמצית מאשש בדרך כלל קיום נוגדנים סגוליים מסוג IgE לבוטנים. לחילופין, ניתן להיעזר בבדיקת דם בה נמדדים נוגדנים סגוליים מסוג IgE כנגד בוטנים. תבחין העור יכול להתבצע בכל גיל והנו אמין כאשר יש אלרגיה לבוטנים. תבחין עור שלילי שולל אלרגיה לבוטנים אם כי, במקרה של סיפור משכנע מאד, כדאי לבדוק פעמיים ואף לעשות תגר.
לא כל מי שיש לו תבחין עור חיובי לבוטנים או נוגדנים סגוליים מסוג IgE לבוטנים הוא אכן אלרגי. תוצאה חיובית בתבחין מצביעה רק על ריגוש (sensitization), אולם עדות לריגוש יחד עם מהלך קליני אופייני מספיקים בד"כ לאבחנה. במקרים בהם יש ספק וגם לצרכי מחקר, ניתן לבצע גם מבחן תגר (challenge). במבחן זה, חושפים את הנבדק למינונים גדלים והולכים של בוטנים, עד אשר מופיעה תגובה. למחמירים, על מנת למנוע השפעות של חרדה והשפעות אחרות, ניתן לבצע תגר סמוי או כפול סמויות, בו הנבדק והבודק בהתאמה, אינם יודעים מה החומר שמקבל הנבדק, האם הוא מקבל אכן חומר/אבקה מבוטנים או אבקת דמה (אינבו). זהו המבחן האמין ביותר. אם כן, אבחנה מוחלטת וודאית מבוססת על תיאור מאורע של תגובה מיידית לאחר אכילת בוטנים - הוכחת קיום נוגדנים לבוטנים מסוג IgE אצל החולה ומבחן תגר חיובי.
לאחר האבחנה
ההנחיות חייבות לכלול אזהרה להימנעות מוחלטת ממגע עם מזון המכיל בוטנים, אף במינונים קטנים ובכל הצורות, אם כי יש הטוענים שבוטנים קלויים הם האלרגניים ביותר.
ברוב המקרים, יש לצייד את החולה או את משפחתו במזרק אדרנלין להזרקה אוטומטית. (בארץ מצוי ה-Epipen) לשימוש בעת חרום. במקרה של פעוטות וילדים צעירים, יש ליידע את כל הסובבים בדבר הסיכון בחשיפה לבוטנים.
בניגוד לאמונה הרווחת, אין אלרגיה צולבת ברוב המכריע של המקרים בין בוטנים לקטניות אחרות. 95 אחוז מהאלרגיים לבוטנים יוכלו לסבול קטניות אחרות. היוצא מן הכלל הינו כנראה תורמוס Lupine. ילדים עם אלרגיה לבוטנים, יכולים להיות אלרגיים בשכיחות גבוהה יחסית לאגוזי עץ, במיוחד אגוזי ברזיל.
יש להדריך את החולים או את הוריהם לבדוק תוויות מזון, לראות אם אין בוטנים במרכיבים אם כי אין לסמוך על האמור בתוויות באופן מוחלט.
פרוגנוזה
20 אחוז מהאלרגיים לבוטנים יחלימו. החלמה תוכל להסתמן ע"י החלשות הסימנים לנוגדנים סגוליים מסוג IgE וזאת ע"י ירידה בגודל התגובה העורית או ברמת הנוגדנים הסגוליים בדם. במקרים כאלה, רצוי לעשות תגר מזון על מנת להוכיח כי האלרגיה חלפה. אין לעשות תגר אם אין סימנים להפחתה ברמת האלרגיה.
מי בסיכון? לרוב, אין אפשרות "לנחש" מי עלול לפתח אלרגיה לבוטנים. כאמור, אלרגיה זו מתרחשת בדרך כלל לפני גיל שנתיים. עם זאת, ניתן להצביע על שתי קבוצות סיכון אשר לגביהן יש לנקוט באמצעי זהירות בחשיפה. הקבוצה הראשונה הם בני משפחה מקרבה ראשונה של חולים. 7 אחוז מהאחים הצעירים של ילדים עם אלרגיה לבוטנים יסבלו אף הם. גם אלה אשר החלימו מאלרגיה לבוטנים צריכים לחשוש. אחוז דומה - כ-7 אחוז מהילדים שכבר "החלימו" מאלרגיה לבוטנים - עלולים לחזור ולסבול מאלרגיה לבוטנים בהמשך חייהם.
טיפולים נוספים
הבעיה הקשה של אלרגיה לבוטנים מציבה בפני המערכת הרפואית אתגר - לנסות טיפולים שהם יותר פעילים מאשר הימנעות מוחלטת והצטיידות במזרק אדרנלין אוטומטי.
הואיל ומדובר במחלה על רקע אימונולוגי, היה חשוב לזהות את החלבונים האחראים. ואכן זוהו 8 חלבונים אלרגניים המכונים Ara h 1-8. כאשר החשובים ביניהם הם Ara h 1,2,3.
טיפול חיסוני שגרתי ע"י הזרקות תת עוריות נוסה בתחילת שנות ה-90, אולם ננטש עקב תופעת לוואי קטלנית אחת (אשר נבעה מטעות אנוש) ויעילות חלקית.
טיפול חיסוני לא סגולי נוסה בהצלחה לא מועטה ע"י הזרקת anti IgE רקומביננטי, אולם יצור החומר שאתו בוצע הניסוי, הופסק. בשוק קיים כבר תכשיר מסחרי של anti IgE רקומביננטי (Xolair) המאושר לשימוש טיפולי באסתמה. ניסוי הבודק יעילות תכשיר זה באלרגיה לבוטנים הופסק ללא דיווח על תוצאות.
לאחרונה, נוסו טיפולים חיסוניים דרך הפה Oral immunotherapy) OIT) ותת לשוני SLIT
(Sublingual Immunotherapy) - אולם גם טיפולים אלה לא הגיעו לשלב מעשי למרות ממצאים התחלתיים מבטיחים. שלוש טכניקות חיסוניות אולטרא-מודרניות מספקות דלק למחקר. האחת, שימוש בחלבונים שעברו מודיפיקציה כך שיהיו אימונוגניים ולא אלרגניים - Engineered (mutated) recombinant protein - המבוססת על שלושת החלבונים האלרגניים העיקריים Ara h 1-3 כאשר הם מסונתזים בחיידק. חיסון זה כבר נוסה בהצלחה חלקית בעכברים.
גישה שנייה כוללת חיסון עם חלקי חלבון Peptide immunotherapy. גם גישה זו הראתה תוצאות מבטיחות בחיידקים אולם בשש השנים האחרונות אין פרסומים בנושא, דבר היכול להעיד על אכזבה או על אימוץ מסחרי... שתי גישות נוספות כוללות השפעה ברמת ה-DNA על ידיPlasmid DNA המקושר לחלבון האלרגני או ע"י Immunostimulaory – oligodeoxynucleotide-based immunotherap. דיון מפורט בשיטות מולקולאריות אלו יהיה מעבר להיקף מאמר זה אולם אני מאמין שהקוראים המתעניינים יוכלו למצוא חומר על פי מילות המפתח.
מניעה ראשונית
כל השיטות שהוזכרו, מטפלות באלרגיה לאחר שהתנחלה. מה לגבי מניעה ראשונית?
השאלה מדוע באוכלוסיות מסוימות שכיחה האלרגיה לבוטנים ובאחרות לא, נחקרה רבות. בסין, לדוגמא, צריכת הבוטנים אינה נופלת מזו שבארה"ב. גם ייצוג החלבונים האלרגניים בבוטנים בסין אינו שונה מזה שבארה"ב. למרות שניתן להשפיע על התבטאות וריכוז החלבונים האלרגניים באמצעות קלייה (roasting) של הבוטנים, והעלאת ריכוז החלבון האלרגני עד פי מאה - נראה שההסבר לא טמון בכיוון זה.
מדינת ישראל שותפה בתרומה המדעית לחקר האלרגיה לבוטנים. במחקר שנערך בשנים האחרונות ע"י שתי קבוצות, האחת מאנגליה בהובלת ד"ר גדעון לק והשנייה בישראל על ידי הקבוצה בראשותי, אישרנו את העובדה כי שכיחות האלרגיה לבוטנים בישראל נמוכה בהרבה מזו שבאנגליה. אגב, גם באנגליה נבדקו ילדים יהודים בגילאי 4-18 כמו בישראל, כך שהגורם הגנטי נשלל במידה רבה. יתר על כן, הוכחנו כי הרגלי התזונה של תינוקות בישראל שונים מהותית מאלה שבאנגליה ביחס לצריכת בוטנים. למרות האינסטינקט הראשוני שאומר כי באנגליה צורכים הרבה בוטנים ע"י חשיפה לממרח חמאת בוטנים, נמצא כי בישראל נחשפים תינוקות בגיל מאד צעיר של 6-9 חודשים לחטיפים מכילי בוטנים. יש מקום לסברה כי חשיפה זו מפתחת עמידות לאלרגיה לבוטנים. ואכן, ה-NIH אישר ומממן מחקר באנגליה בו נבדקת השערה זו. באזורים מוגדרים החלו להאכיל תינוקות בחטיף בוטנים באופן מכוון. בעוד מספר שנים לא רב, נוכל לבשר על תוצאות ניסוי מעניין זה.
בכיוון זה מתבצעות כיום עבודות מאירופה ומארה"ב, בהן נוקטים בשיטה של "השריית עמידות" (Induction of tolerance). בניגוד למניעה ראשונית, מנסים להשרות עמידות שניונית ע"י מתן בהשגחה של כמויות הולכות וגדלות של סוג המזון. גישה זו חייבת להתבצע בהשגחה צמודה והצלחתה תלויה במתן רציף ויומיומי. כדי לסבר את האוזן, נאמר שניסוי שנערך בגרמניה והצליח באחוז ניכר של החולים, כלל אשפוז למשך 60 יום. הניסוי נערך לגבי חלב פרה ויתכן ואפשר יהיה להעתיקו למזונות נוספים. אנו עוקבים אחר הדיווחים הפומביים, מתעדכנים מאחורי הקלעים ומקווים שנוכל להכריז על תוכנית כזו במרכזנו אולם בתנאי אשפוז יום. יש למה לצפות...
פרופ' יצחק כץ, מנהל המכון לאלרגיה, אסתמה ואימונולוגיה, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין