"דלקת אלרגית של הלחמית" הוא שם כולל לשורה של מצבים נפוצים, ששכיחותם באוכלוסיה עשויה להגיע לעד 20 אחוזים1,2. זוהי תגובה דלקתית של הלחמית, הקרנית והעפעפיים שבהם מעורבים נוגדנים מסוג IgE, לימפוציטים מסוג T או שילוב של שניהם3. מצבים אלה יכולים להיות חריפים או כרוניים. המצבים החריפים קשורים בשחרור התוכן של תאי פיטום (Mast cells) לאחר שפעולם ע"י IgE, בעוד שהמצבים הכרוניים קשורים בהפעלה ושחרור מתמשכים של תאי פיטום, כשהימשכות ההפעלה והזכרון החיסוני קשורים בפעילות תאי T מיוחדים4. המצבים החריפים הם בד"כ שפירים וחולפים וכרוכים בתלונות זמניות של גרד, אודם, דמעת ונפיחות העפעפיים. המחלות הכרוניות, לעומתם, מסכנות את העין וקשורות בתסמינים של כאב וירידה בראיה. בכל המחלות הללו מתרחשת דגרנולציה של תאי פיטום, המביאה לשחרור ושפעול של גורמי דלקת רבים5, אולם במצבים הכרוניים נוצרת תגובה דלקתית קבועה על רקע פעילותם של ציטוקינים וגורמי דלקת שונים המשתחררים מאיאוזינופילים ותאי Th25.
המחלות החריפות במשפחת הדלקות האלרגיות של הלחמית כוללות את הדלקת האלרגית העונתית SAC (Seasonal allergic conjunctivitis) ואת הדלקת האלרגית הכל-שנתית Perennial allergic conjunctivitis) PAC). המחלות הכרוניות במשפחה זו, בהן הפתופיזיולוגיה יותר מורכבת, כוללות את הדלקת האביבית של הקרנית והלחמית VKC Vernal Keratoconjunctivitis)) ואת הדלקת האטופית של הקרנית והלחמית AKC (Atopic Keratoconjunctivitis).
בשנים האחרונות חלה התקדמות בהבנת המנגנונים הבסיסיים של דלקות עיניים אלרגיות, ובעקבותיה פותחו תרופות חדשות. בין הממצאים האחרונים הקשורים לאלרגיה עינית: שונות גנטית בביטוי של רמות IL-10 נמצאה כגורם התורם לרגישות של תאי פיטום לאלרגנים6; נמצאו תפקידים ל-β-chemokines בשפעול של תאי פיטום ונדידת כדוריות לבנות; ונחקר תפקידו של eotaxin כגורם מסייע לשפעול תאי פיטום וכמטרה לפיתוח תרופתי7.
סקירה זו תציג בקצרה את משפחת המחלות האלרגיות של הלחמית ותתמקד בדרכי טיפול חדשות למחלות אלו.
הספקטרום הקליני של דלקות אלרגיות של העין
דלקת אלרגית עונתית/כל-שנתית של הלחמית
(Seasonal/Perennial allergic conjunctivitis-SAC/PAC)
מחלות אלו מהוות כ-50 אחוזים מכלל המחלות האלרגיות בעיניים3. אלרגנים הנמצאים באויר משפעלים קולטנים של IgE בתאי פיטום, דבר הגורם לשחרור גרנולות מתאים אלה ושחרור של גורמי דלקת. הדלקת הכל-שנתית היא תוצאה של תגובת רגישות יתר מאלרגנים ביתיים כגון קרדית הבית, בעוד שהדלקת העונתית היא תוצאת חשיפה לאלרגנים סביבתיים כגון אבקנים למיניהם. הסימנים השכיחים הם גרד, אודם, דמעת ולעיתים בצקת של הלחמית8. לעיתים ניתן למצוא פפילות בלחמית הטרסלית העליונה. סימני הדלקת העונתית חמורים מאלה של הדלקת הכול-שנתית. בדיקת הדמעות מראה עלייה בתאי פיטום, בנוגדני IgE, היסטמין, טריפטאז, eotaxin ו-eosinophil cationic protein9.
דלקת אטופית של הקרנית והלחמית
AKC) Atopic Keratoconjunctivitis)
מחלה כרונית נדירה וקשה של משטח העין במבוגרים, שמופיעה לעיתים לאחר הסטוריה ארוכה של דלקת עור אטופית. מתבטאת בגרד, צריבה, דמעת ועפעפיים נפוחות ואדומות. בעור העפעפיים יש פריחה, יובש, קשקשת ועיבוי, ותיתכן דלקת עפעפיים סטאפילוקוקלית וקרטניזציה של קצות העפעפיים. תיתכן הצטלקות דיפוזית של הלחמית עם היווצרות סימבלפרון וקיצור הפורניקס, ופפילות קטנות בלחמית הטרסלית. בקרנית יתכנו ארוזיות באפיתל וכיבים כרוניים. במצבים הקשים תתכן הצטלקות וצמיחת כלי דם בקרנית על רקע פגיעה בתאי האב האפיתליאליים בגובלת (limbal deficiency). ציטוקינים שמקורם בתאי Th1 ו-Th2 משתתפים במחלה זו.
דלקת אביבית של הקרנית והלחמית
VKC) Vernal Keratoconjunctivitis)
מחלה קשה וכרונית בילדים, שפוגעת יותר בבנים ופורצת החל מגיל 5 שנים9. המחלה נעלמת מאליה לקראת סוף שנות העשרה, אך לעיתים יכולה להתמשך ולהפוך ל-AKC. דלקת אביבית נפוצה באקלים חם ויבש. המחלה עשויה להיות מלווה במצבים אטופיים נוספים כגון אסתמה ודלקת עור אלרגית, או בסיפור משפחתי של מחלות אטופיות. היא מתקיימת לאורך כל השנה עם החמרות עונתיות באביב ובקיץ. המחלה מתבטאת בהופעה של פפילות גסות וגדולות בלחמית הטרסלית העליונה, תסנינים בולטים בגובלת, או בשילוב של שתי הצורות. הילדים מתלוננים על דמעת, פוטופוביה, תחושת גוף זר, צריבה והפרשת ריר. הקרנית עלולה להיות מעורבת עם ארוזיות וכיבים בחלק העליון (shield ulcers), והופעת משקעים בבסיס הכיבים (vernal plaques) ההופכים את הכיבים לכרוניים. לעיתים תיתכן הופעת קרטוקונוס בעקבות שילוב של הדלקת הכרונית ושפשוף מתמיד של העיניים.
דלקת פפילות ענקיות GPC) Giant papillary Conjunctivitis)
דלקת כרונית הנגרמת כתוצאה מגופים זרים, בד"כ על רקע שימוש ממושך בעדשות מגע, בועיות סינון לאחר ניתוחי גלאוקומה, תותבות או תפרים בולטים. התגובה האלרגית בשימוש בעדשות היא תוצאה של חשיפה לתמיסות החיטוי של העדשות או למשקעים המצטברים על פני העדשות9. החיכוך המתמיד של הלחמית הטרסלית העליונה אל מול עדשת המגע גורמת לטראומה מכנית לאפיתל ולשפעול תאי Th2. החולים מתלוננים על תחושת גוף זר, גרד, אודם, הפרשת ריר רבה ואי-סבילות לעדשות מגע. בבדיקה ניתן לראות פפילות רבות בגודל בינוני, הפרשת ריר סמיך וצניחת עפעפיים משנית לחולשת הרקמות בעקבות הדלקת המשנית. הדלקת הפיכה וחולפת לאחר הסרת הגורם.
דלקת אלרגית של מגע (Contact dermatitis)
נגרמת כתוצאה מחשיפה לתרופות או חומרי איפור וקוסמטיקה ופוגעת בעיקר בעור העפעפיים ולעיתים גם בלחמית9. זוהי תגובה של תאי Th1 מסוג תגובת רגישות יתר מושהית כנגד החומר הפעיל בתכשיר המקומי או כנגד החומר המשמר. עור העפעפיים מדגים contact dermatitis עם יובש וקשקשת, אודם ונפיחות. הדלקת אופיינית לאחר שימוש ממושך בתרופות מקומיות, ודלקת זו הפיכה ונעלמת לאחר הפסקת החשיפה לתרופה.
הטיפול התרופתי בדלקות אלרגיות של הלחמית
קבוצות התרופות לטיפול בדלקות אלרגיות של הלחמית כוללות את האנטי-היסטמינים, מייצבי תאי פיטום, בעלי פעילות כפולה (אנטי היסטמינים וייצוב תאי פיטום), NSAIDS, סטרואידים ואימונומודולטורים.
אנטי-היסטמינים
תרופות אלו פועלות ע"י עיכוב פעילות היסטמין על קולטנים מסוג H1 ע"י חסימת הקולטנים. הן נחלקות לדור ראשון ושני. הדור הראשון הם חומרים ליפופיליים החודרים את מחסום דם-מוח וגורמים לתופעות מרכזיות כמו נמנום. הם חוסמים באופן לא ספיציפי גם קולטני H2 ולכן יכולים לגרום להפרעות קצב בלב. ה-chlorpheniramine הנפוץ בתכשירים לטיפול בגודש דרכי הנשימה העליונות שייך לדור הראשון. הדור השני של חוסמי רצפטורים H1 אינם גורמים לתופעות לוואי מרכזיות והם הנמצאים בשימוש בטיפול בדלקות עיניים אלרגיות8.
התרופות הנפוצות במשפחה זו הן: levocabastine ,azelastine ו-emestadine. שני תכשירים חדשים שנכנסו לאחרונה לשימוש הם beposttatine ו-Alcaftadine ושניהם חוסמים סלקטיביים של רצפטורי H1. תכשיר יעיל אחר הוא ה-Olopatadine, גם הוא חוסם רצפטורי H1.
מייצבי תאי פיטום (Mast-cell Stabilizers)
מייצבי תאי פיטום מונעים את הדהגרנולציה של תאים אלה ובכך מונעים את שרשרת התגובות הדלקתיות באלרגיה עינית10. תכשירים אלה יעילים הן במצבים החריפים והן במחלות האלרגיות הכרוניות, והם מהווים את התרופות הוותיקות ביותר בטיפול בדלקת אלרגית של הלחמית. אלה כוללים את ה-Sodium cromoglycate, nedocromil sodium, pimerolast ו-lodoxamide. התכשירים ממשפחה זו הם בעלי מיעוט תופעות לוואי יחסית לקבוצות התכשירים האחרות. Sodium cromoglycate הוא התכשיר הוותיק ביותר בקבוצה זו. ה-Pimerolast הוא תכשיר חדש יותר, ויעיל יותר מה-sodium cromoglycate. בנוסף לייצוב תאי פיטום, הוא מעכב כמוטאקסיס של איאוזינופילים ומונע שחרור של שורה ארוכה של חומרי דלקת אלרגית בנוסף להיסטמין, כמו Leukotriens C4, D4, E4.
ה-Lodoxamide יעיל פי 2,500 מה-sodium cromoglycate וגם הוא פועל ע"י חסימת שחרור היסטמין וכמוטקסיס של איאוזינופילים. בנוסף לטיפול בדלקת אלרגית עונתית, ה-lodoxamide מיועד גם לטיפול ב-11VKC.
תכשירים בעלי פעילות כפולה
תכשירים אלה פועלים ע"י שילוב של חסימת רצפטורי H1 וייצוב ממברנות תאי פיטום. למשפחה זו שייכים ה-olopatadine, ketotifen, azelastine, epinastine ו-bepostatine. בנוסף, יש לכל אחת מהתרופות פעילויות נוספות. ה-ketotifen מעכב שפעול איאוזינופילים ויצירה ושחרור של לויקטריאנים וציטוקינים12,13. ה-azelastine פועל גם ע"י דיכוי Platelet Activating Factor וכן ע"י עיכוב יצירת ICAM-1 (interleukin adhesion molecule-1)14. ה-epinastine חוסם רצפטורים H1 ו-H2 ויש לו גם פעילות אנטי-אינפלמטורית15.
תכשירים נוגדי-דלקת לא-סטרואידליים (NSAIDS)
תרופות אלו מקלות על הכאב והדלקת הכרוכים בדלקת אלרגית עינית. הן מדכאות יצירת פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים ע"י עיכוב אנזימי הציקלואוקסיגנאז. העיכוב נעשה ע"י עיכוב האנזימים COX-1 ו-17,16COX-2. התכשירים במשפחה זו המשמשים לטיפול בדלקת אלרגית עינית הם ketorolac, diclofenac ו-flurbiprofen. יעילותם פחותה בהשוואה לתכשירי הפעילות הכפולה שהוזכרו לעיל. בנוסף, הם גורמים לצריבה ועקצוץ במתן מקומי. חלק מהתרופות הללו נמצאו יעילות בטיפול ב-18VKC.
סטרואידים
לסטרואידים פעילות אנטי-אינפלמטורית רחבה ומנגנוני פעולה מרובים בדלקת אלרגית עינית. אלה כוללים דיכוי יצירתם של פרוסטגלנדינים וציטוקינים רבים המשתתפים בדלקת אלרגית ועיכוב בצקת, מניעת נדידת לויקוציטים, עיכוב בשקיעת פיברין ודיכוי של שגשוג כלי דם, מניעת הרחבת כלי-דם, עיכוב בשגשוג פיברובלסטים ומניעת יצירת צלקת. חסרונם הוא בסיכון לפתח לחץ תוך עיני מוגבר וירוד. בנוסף לתכשירים הסטרואידליים המקומיים המקובלים, אושר בשנים האחרונות ה-loteprednol ע"י ה-FDA לטיפול בדלקת אלרגית בעיניים. ה-loteprednol הוא סטרואיד אסטרי שעובר נטרול מהיר ע"י דה-אסטריפיקציה, ולכן יש לו פרופיל בטיחות גבוה יותר בהשוואה לסטרואידים הקטוניים19,20. תכשירים סטרואידליים נוספים שאושרו לאחרונה לשימוש, האמורים להיות בטוחים יותר מבחינת שכיחות נמוכה יותר של עליית הלחץ התוך עיני, הם ה-difluprednate שהוא נגזרת של פרדניזולון, ה-desonide וה-22,21clobetasone.
תכשירים אימונו-מודולטוריים
תכשירים הפועלים על המערכת החיסונית וגורמים לגירוי חיסוני או לדיכוי חיסוני. הם גורמים לפחות תופעות לוואי בהשוואה לסטרואידים. למשפחה זו משתייכים cyclsporin A, tacrolimus, mycophenolate mofetil, rapamycin (sirolimus), laquinimod ו-23infliximab.
ציקלוספורין A פועל באמצעות עיכוב הסננת לימפוציטים ועיכוב הסננת האיאוזינופילים ע"י התערבות בתגובות אלרגיות מסוג IV בלחמית24. התכשיר המקומי בריכוז של 0.1% (פי 2 מהריכוז המקובל לטיפול בעין יבשה) נמצא כיעיל ובטוח בטיפול ב-VKC קשה וב-AKC במחקר פרוספקטיבי גדול שכלל כ-600 נבדקים25.
טאקרולימוס פועל באמצעות עיכוב תאי T. משחת טאקרולימוס בריכוז 0.03% נמצאה כיעילה ובטוחה בטיפול בדלקת אלרגית של הלחמית26. במחקר פרוספקטיבי מבוקר וכפול סמיות נבדקה יעילותו של תרחיף טאקרולימוס בריכוז 0.1% בחולים עם דלקת אלרגית קשה. התכשיר נמצא כנסבל היטב ע"י המטופלים, וכיעיל בשיפור משמעותי בכל התלונות הסובייקטיביות הכרוכות באלרגיה עינית27.
המגבלה העיקרית בשימוש בתכשירים האימונומודולטוריים המקומיים קשורה בתכונות הליפופיליות של החומרים ובמסיסותם הנמוכה במים. תרופות שאמורות לחדור דרך שכבות הקרנית השונות צריכות להיות בעלות איזון הידרופילי/ליפופילי מתאים. לפתרון בעיית החדירות פותחו במהלך השנים מערכות להחדרת תרופות הכוללות נאנו-חומרים, ליפוזומים ונאנו-מיצלות. מערכות אלו עדיין בשלב מחקרי והן תוכלנה בעתיד לעזור בהחדרת חומרים כגון ציקלוספורין A, טאקרולימוס וראפמיצין.
מקטעי DNA בעלי פעילות מעוררת חיסונית יכולים לעכב פעילות אלרגית של תאי Th2 ע"י גירוי פעילות תאי Th1. התכשיר הנקרא ISS-ODN) ISS oligonucleotide) יכול לדכא ביעילות את התגובה האלרגית המיידית וגם את ההסננה התאית המאוחרת בדלקת אלרגית של הלחמית28.
פיתוחים חדשניים ומחקר עתידי
קיים מאמץ ניכר לפיתוח תרופות וטיפולים חדשניים בדלקת אלרגית עינית. להלן מספר סוגי תרופות הנמצאים בשלבים ראשוניים של מחקר ופיתוח.
תצמידי-ליפידים (lipid conjugates) - התכשיר כולל חומר ליפידי או פוספוליפידי המצומד למונומר, דימר, אוליגומר או פולימר29. החומר מעכב פעילות האנזים פוספוליפאז A2. עיכוב אנזים זה מונע את יצירת התוצרים הליפידיים הדלקתיים של פוספוליפידים כגון ה-eicosanoids. בנוסף יש בקרה על יצירת גורמי דלקת כגון Platelet activating factor, לויקוטריאנים, TNF-α, IL-8, שחרור אוקסידנטים ו-NO. תצמידי הליפידים פועלים גם ע"י הגנה על קרומי התאים מפני חומרי הדלקת השונים וייצוב ממברנות תאים המשתתפים בתהליכי הדלקת.
cAMP - נמצא של - cAMP יש תפקיד בבקרת פעילותם של נויטרופילים, איאוזינופילים ותאי פיטום. האנזים Phosphodiesterase (PDE) IV נמצא בתאים אלה ומפרק את ה-cAMP. עיכוב האנזים PDE-IV יכול להעלות את רמת cAMP בתאים. חומרים שפותחו לאחרונה שהם מעכבי PDE-IV מעלים את ריכוז cAMP התוך תאי ומדכאים את שפעול תאי הדלקת השונים המשתתפים בתהליכים האלרגיים29.
TLR - ה-Toll like receptors נמצאים בקרנית ובלחמית, ולהם תפקיד חשוב בשפעול המערכת החיסונית29. אנטיגנים פתולוגיים נקשרים לרצפטורים אלה ומתחילים את שרשרת יצירת הציטוקינים וגורמי הדלקת הקשורים באלרגיה. לאחרונה נמצאו תרכובות היכולות לדכא את פעילות ה-TLR-ים. חומרים אלה פועלים כמעכבי ה-TLR או כחוסמים הנקשרים לאתרי הקשירה של ה-TLR, ובכך מונעים את קשירתם של הליגנדים הפתולוגיים ל-TLR ומונעים את ההפעלה האלרגית29.
מעכבי Syk - Spleen tyrosine kinase (Syk) הוא אנזים האחראי על פוספורילציה של אנזימים כמו פוספוליפאז C ו-phosphatidylinoitol kinase האחראיים על שחרור היסטמין. נמצא שמקטעי RNA קטנים (Small interfering RNA) המכילים 19-49 נוקלאוטידים יכולים להשקיט את הביטוי של ה-mRNA של האנזים Syk ובכך לדכא את שפעולם של הפוספוליפאז C ושל הפוספטידיל אינוזיטול קינאז האחראיים על שחרור היסטמין ותחילת התהליכים האלרגיים29.
מעכבי H4 - לאחרונה נמצא שעיכוב רצפטורי H4 יכול להיות יעיל ביותר בדיכוי תהליכי אלרגיה הקשורים גם בתאי T.
סיכום
אלרגיה עינית מתבטאת בשורה ארוכה של מצבים ומחלות, חלקם בעלי אופי אקוטי וזמני שאינו כרוך בסיכון לעין, וחלקם בעלי אופי כרוני עם סיבוכים הפוגעים בראייה. הטיפול במחלות אלו כלל במשך שנים רבות בעיקר מייצבי תאי פיטום וחוסמי H1 שלהם יעילות מוגבלת אך בטיחות רבה, ומנגד - סטרואידים שיעילותם רבה אך השימוש בהם מוגבל בשל ריבוי תופעות הלוואי. לאחרונה נוספו למגוון הטיפולים באלרגיה עינית גם התכשירים האימונומודולטוריים, ובעיקר הציקלוספורין A והטאקרולימוס, שנמצאו כיעילים מאוד ובעלי בטיחות רבה. כיווני מחקר מבטיחים רבים יוסיפו בעתיד הקרוב אפשרויות טיפוליות יעילות יותר כנגד אלרגיה עינית, ויפחיתו את הצורך בשימוש בסטרואידים.
פרופ' אבי סלומון, מחלקת עיניים, המרכז הרפואי הדסה עין כרם והאוניברסיטה העברית, ירושלים
רשימת מקורות
1. Butrus S, Portela R. Ocular allergy: diagnosis and treatment. Ophthalmol Clin North Am 2005;18(4):485-92, v.
2. Singh K, Axelrod S, Bielory L. The epidemiology of ocular and nasal allergy in the United States, 1988-1994. J Allergy Clin Immunol 2010;126(4):778-783.
3. Chigbu DI. The pathophysiology of ocular allergy: a review. Cont Lens Anterior Eye 2009;32(1):3-15.
4. McGill JI, Holgate ST, Church MK, Anderson DF, Bacon A. Allergic eye disease mechanisms. Br J Ophthalmol 1998;82(10):1203-1214.
5. Leonardi A. Pathophysiology of allergic conjunctivitis. Acta Ophthalmol Scand Suppl 1999;(228):21-23.
6. Bundoc VG, Keane-Myers A. Animal models of ocular allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3(5):375-379.
7. Nakamura T, Toda M, Ohbayashi M, Ono SJ. Detailed criteria for the assessment of clinical symptoms in a new murine model of severe allergic conjunctivitis. Cornea 2003;22(7 Suppl):S13-S18.
8. Manzouri B, Flynn TH, Larkin F, Ono SJ, Wyse R. Pharmacotherapy of allergic eye disease. Expert Opin Pharmacother 2006;7(9):1191-1200.
9. McGill JI, Holgate ST, Church MK, Anderson DF, Bacon A. Allergic eye disease mechanisms. Br J Ophthalmol 1998;82(10):1203-1214.
10. Avunduk AM, Tekelioglu Y, Turk A, Akyol N. Comparison of the effects of ketotifen fumarate 0.025% and olopatadine HCl 0.1% ophthalmic solutions in seasonal allergic conjunctivities: a 30-day, randomized, double-masked, artificial tear substitute-controlled trial. Clin Ther 2005;27(9):1392-1402.
11. Schmid KL, Schmid LM. Ocular allergy: causes and therapeutic options. Clin Exp Optom 2000;83(5):257-270.
12. Woerly G, Loiseau S, Loyens M, Schoch C, Capron M. Inhibitory effects of ketotifen on eotaxin-dependent activation of eosinophils: consequences for allergic eye diseases. Allergy 2003;58(5):397-406.
13. Nabe M, Miyagawa H, Agrawal DK, Sugiyama H, Townley RG. The effect of ketotifen on eosinophils as measured at LTC4 release and by chemotaxis. Allergy Proc 1991;12(4):267-271.
14. Canonica GW, Ciprandi G, Petzold U, Kolb C, Ellers-Lenz B, Hermann R. Topical azelastine in perennial allergic conjunctivitis. Curr Med Res Opin 2003;19(4):321-329.
15. Bielory L, Lien KW, Bigelsen S. Efficacy and tolerability of newer antihistamines in the treatment of allergic conjunctivitis. Drugs 2005;65(2):215-228.
16. Blaho K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: current trends in pharmacology and therapeutics. J Am Optom Assoc 1992;63(12):875-878.
17. Masferrer JL, Kulkarni PS. Cyclooxygenase-2 inhibitors: a new approach to the therapy of ocular inflammation. Surv Ophthalmol 1997;41 Suppl 2:S35-S40.
18. Kim SJ, Flach AJ, Jampol LM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in ophthalmology. Surv Ophthalmol 2010;55(2):108-133.
19. Pavesio CE, Decory HH. Treatment of ocular inflammatory conditions with loteprednol etabonate. Br J Ophthalmol 2008;92(4):455-459.
20. Ilyas H, Slonim CB, Braswell GR, Favetta JR, Schulman M. Long-term safety of loteprednol etabonate 0.2% in the treatment of seasonal and perennial allergic conjunctivitis. Eye Contact Lens 2004;30(1):10-13.
21. Leonardi A, Papa V, Milazzo G, Secchi AG. Efficacy and safety of desonide phosphate for the treatment of allergic conjunctivitis. Cornea 2002;21(5):476-481.
22. Cerqueti PM, Prosio PE, Bosia S, Buscaglia S, Ciprandi G. Clobetasone treatment of allergic conjunctivitis: a comparative double blind study. Allergol Immunopathol (Madr ) 1993;21(2):67-70.
23. Bertelmann E, Pleyer U. Immunomodulatory therapy in ophthalmology - is there a place for topical application? Ophthalmologica 2004;218(6):359-367.
24. Fukushima A, Yamaguchi T, Ishida W, Fukata K, Liu FT, Ueno H. Cyclosporin A inhibits eosinophilic infiltration into the conjunctiva mediated by type IV allergic reactions. Clin Experiment Ophthalmol 2006;34(4):347-353.
25. Ebihara N, Ohashi Y, Uchio E et al. A large prospective observational study of novel cyclosporine 0.1% aqueous ophthalmic solution in the treatment of severe allergic conjunctivitis. J Ocul Pharmacol Ther 2009;25(4):365-372.
26. Attas-Fox L, Barkana Y, Iskhakov V et al. Topical tacrolimus 0.03% ointment for intractable allergic conjunctivitis: an open-label pilot study. Curr Eye Res 2008;33(7):545-549.
27. Ohashi Y, Ebihara N, Fujishima H et al. A randomized, placebo-controlled clinical trial of tacrolimus ophthalmic suspension 0.1% in severe allergic conjunctivitis. J Ocul Pharmacol Ther 2010;26(2):165-174.
28. Magone MT, Chan CC, Beck L, Whitcup SM, Raz E. Systemic or mucosal administration of immunostimulatory DNA inhibits early and late phases of murine allergic conjunctivitis. Eur J Immunol 2000;30(7):1841-1850.
29. Mishra GP, Tamboli V, Jwala J, Mitra AK. Recent patents and emerging therapeutics in the treatment of allergic conjunctivitis. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2011;5(1):26-36.