כ-120 שנה לאחר גילוי מחולל השחפת (מיקובקטריון טוברקולוזיס) על ידי ד"ר ר. קוך, המחלה עדיין נפוצה בכל העולם ובמיוחד במדינות המתפתחות והיא גם קטלנית יותר בעיקר אצל חולים מדוכאי חיסון כמו נשאי איידס. ההערכה כרגע היא ששני מיליארד אנשים בעולם נגועים בחיידק שחפת, ובכל שנה מאובחנים תשעה מיליון מקרים חדשים ומתוכם שני מיליון נפטרים 2,1.
בישראל פועלת החל משנת 1997, תכנית לאומית למיגור השחפת, המתבצעת בשיתוף פעולה עם קופות החולים. התכנית מבוססת על טיפול בהשגחה ישירה בכל חולה שחפת בישראל (DOT). בשנת 1997 שיעור מחלת השחפת היה 11 לכל 100,000, ואילו בשנת 2006 השיעור ירד ל-7 לכל 100,000. היום, רוב הלוקים בשחפת בישראל הם עולים חדשים מאזורים אנדמיים ומיעוטם נובע מהתלקחות של מחלה רדומה באוכלוסיה הוותיקה3.
בשנים אחרונות חלה עלייה בשיעור החולים בשחפת עמידה לתרופות משורה ראשונה (MDR-TB). הסיבה השכיחה ביותר להתפתחות זן עמיד היא בדרך כלל עמידות נרכשת (בעקבות טיפול חד-תכשירי בעבר, אי היענות החולה ומתן לא מסודר של התרופות) לעומת עמידות ראשונית (הדבקה מראש בזן עמיד). מספר רב של חולים ב-MDR-TB נרשם במזרח אירופה, במרכז אסיה, באפריקה ובישראל (בשנת 2002 נרשמו 36 מקרים של MDR-TB מתוך 253 חולי שחפת בישראל).
סימפטומים
מחולל מחלת השחפת הוא המיקובקטריום טוברקולוזיס (Mycobacterium Tuberculosis), החיידק הוא מסוג "מתג (ביולוגיה)" עם מחזור חיים איטי וחלוקה מדי 20-16 שעות. ההדבקה מאדם לאדם נעשית דרך נשימת טיפת אוויר המכילה את החיידק.טיפות אוויר קטנות, בגודל של פחות מחמישה מיקרון, חודרות למאקרופגים בנאדיות הריאה, שם מתרבה החיידק, עובר ללימפוציטים ובתוך ארבעה שבועות גורם לתגובה חיסונית מאוחרת ולהיווצרות גרנולומה. בעקבות זאת, החולים מפתחים חסינות מסוימת לזיהום חוזר.
רוב החולים מפיצים את המחלה מבלי להיות מודעים לה. הסיכון להדבקה תלוי בעומס החיידקים של האדם החולה, זמן החשיפה (מגע הדוק הוא מגע מעל חמש שעות במקום סגור), אלימות של החיידק ותפקוד מערכת החיסון של האדם הנדבק. לפי הערכות, כ-30 אחוז מאלה הנמצאים במגע הדוק עם חולה שחפת נדבקים במחלה (שחפת כמוסה) ומתוכם, שלושה עד חמישה אחוזים יפתחו מחלה פעילה בתוך שנתיים. הסיכון ללקות במחלה עולה בצורה ניכרת בנשאי HIV או בחולים הלוקים בדיכוי מערכת החיסון.
יותר מ-80 אחוז מהחולים בשחפת סובלים ממעורבות של מערכת הנשימה והם בלבד עלולים להדביק אנשים אחרים במחלה. תסמיני המחלה הם שיעול ממושך, גניחת דם, קוצר נשימה, חום, חולשה כללית, ירידת משקל והזעה לילית. התמונה הרנטגנית הקלאסית היא של תסנינים עם מערות בפסגות (איור 1), אך מחלה אינטרסטיציאלית מסוג "זכוכית מט" או נגעים רכים מאפיינים גם חולים שחפתיים בעיקר כאשר הם סובלים מדיכוי מערכת החיסון. שחפת חוץ ריאתי יכולה להופיע בכל איבר הגוף (בלוטת לימפה, קרום הריאה, עצמות) עם שכיחות יתר אצל חולים מדוכאי חיסון.
תמונה 1. הצללה עם מערה באונה עליונה הימנית
אבחון
מחלת השחפת מתבטאת בצורה של מחלה פעילה עם סימנים קליניים, רנטגניים ובקטריולוגיים או בצורה של מחלה כמוסה (latent tuberculosis) ללא ביטוי קליני. שחפת כמוסה עשויה להפוך למחלה פעילה ולגרום להדבקה נוספת של הסביבה.
שחפת כמוסה - אבחון מוקדם וטיפול באוכלוסיה זו חשובים לצורך מניעה והקטנה של שיעור התחלואה בשחפת פעילה. שיטת האבחון המקובלת היא מבחן הטוברקולין (Tuberculin), למרות שרגישותו וסגוליותו היא מתחת ל-50 אחוז. כאשר קיים חשד להידבקות על פי מבחן טוברקולין, נהוג לערוך צילום רנטגן של החזה. הטוברקולין הוא חלבון המופק ממתג השחפת והוא מעורר באנשים שחלו בשחפת תגובה אלרגנית בעור.
פענוח מבחן הטוברקולין דורש ניסיון ותלוי במידה רבה בסוג האוכלוסיה הנבדקת. כך למשל, בנבדקים מדוכאי חיסון, תגובת הטוברקולין עשויה להיות שלילית, למרות הידבקות במחלה, בשל חוסר יכולתה של מערכת החיסון ליצור את התגובה האלרגית. ראוי לציין כי המבחן אינו ספציפי וגורם לתגובה עורית במקרים של מיקובקטיריום לא שחפתיים או באוכלוסיה אשר חוסנה ב-BCG. תופעות הלוואי למבחן הן נדירות מאוד וכוללות בעיקר תגובות עוריות מוגזמות.
בדיקה אלטרנטיבית למבחן הטוברקולין היא ה-TB Gold Quantiferon הבודקת את שיעור העלייה בהפרשת האינטרפרון גמא מתאי CD-4 בעקבות חשיפה לחיידקי שחפת. בדיקה זאת נעשית באמצעות אינקובציה של דם מלא במבחנה עם שני אנטיגנים ספציפיים לחיידקי השחפת: ESAT 6 ול-10 CFP. רק שני החלבונים האלה יגרמו להפרשת אינטרפרון גמא בכמות המספקת לאבחנה אם החולה נחשף לחיידקי שחפת. ניתוח התוצאות נעשה בעזרת מכשיר ה-ELISA המצליח להבחין בין חשיפה למחלה לבין חיסון על ידי BCG או חשיפה למיקובטריום לא שחפתי. סגוליות הבדיקה היא 98 אחוז ורגישותה 90 אחוז והיא מאושרת על ידי ה-7,4,9 FDA
שחפת פעילה - אבחון שחפת פעילה נעשה על ידי זיהוי בתרבית של מיקובקטריום טובקטולוזיס. לצמיחת החיידקים יש צורך ב-100-10 CFU/ml. זמן ההמתנה לתשובה מתרבית הוא ארבעה עד שמונה שבועות על מצע מוצק מבוסס על ביצים (Lowenstein Jenseen) אך ניתן לקצר את זמן ההמתנה אם מגדלים את החיידק על מצע נוזלי מעושר (BACTEC 460 broth media). בנוסף ניתן לבצע בדיקה משטח כיח לאחר צביעה זיל נילסן Ziehl Neelsen)), על מנת לזהות חיידקים מסוג בצילי מהירי חומצה (Acid fast bacilli). יש צורך בלפחות 10,000 CFU/ml כדי לקבל תוצאה חיובית.
רגישות הבדיקה עולה עם מספר הלקיחות ונסיון הבודק. הבדיקה לא ספציפית כיוון שהיא נותנת תשובה חיובית למיקובקטריום שחפתיים ולא שחפתיים. כדי להגדיל את הרגישות ואת הסגוליות של הבדיקה, מבצעים מבחן של הגברת חומצות גרעין. המבחן מזהה את ה-DNA (דרך PCR) או את ה-MTD gene probe) RNA) של החיידק. רגישותה וסגוליותה של הבדיקה עולה עד 95 אחוז אצל חולה עם משטחים חיובים בצביעת זיל נילסן אך הרגישות יורדת ל-50 אחוז אצל חולים עם משטח שלילי לזיל נילסן.
שיטת הגברה חומצות גרעין נעשית גם על תרבית ולפני הזיהוי הסופי (Accuprobe) עם סגוליות ורגישות מאוד גבוהה (98-95 אחוז)8.
טיפול
האסטרטגיה המרכזית בטיפול בשחפת היא לנסות למנוע הופעת עמידות של החיידק על ידי שימוש במספר תרופות שאליהן החיידק רגיש. תכנית הטיפול בחולה תלויה באזור בעולם שבו הוא נדבק, מצבו החיסוני וההנחיות של גופי הבריאות המקומיים9.
הטיפול בישראל נעשה על פי הנחיות תכנית ה-DOT וכולל את סוגי הטיפולים הבאים:
טיפול בשחפת כמוסה - טיפול מניעתי להתפתחות שחפת פעילה אצל מטופל שהיה במגע הדוק, ואצל חולה מדוכא חיסון עם עדות לחשיפה ישנה. הטיפול מתבסס על מתן איזוניאזיד 300 מ"ג במשך כתשעה חודשים ויעיל ב-90 אחוז עם היענות טובה (80 אחוז מהמינון הסופי שנקבע). בגלל אורך הטיפול ואי היענות, התחליף הוא של קורסים קצרים: ריפמפיצין במשך ארבעה חודשים או שילוב פירזינמיד וריפמפיצין למשך חודשיים11,10.
טיפול בשחפת פעילה - משטר טיפולי קצר מועד (שישה חודשים), יעיל ביותר עם שיעור ריפוי של 95 אחוז בחולים עם זנים רגישים. הטיפול מבוסס על תרופות מהקו הראשון כגון: Izoniazid, Rifampin, Ethambutol, Pyrazynamid. תכנית הטיפול כוללת ארבע תרופות בשני החודשים הראשונים, ועוד שתיים-שלוש תרופות בארבעת החודשים הנוספים. בשלב ההתחלתי יש לתת לפחות שתי תרופות קוטלות חיידקים (איזוניאזיד וריפמפיצין).
תוספת של פירזינמיד ואטמבוטול בתקופה הראשונה מאפשרת לקצר את הטיפול מתשעה לשישה חודשים. המשך הטיפול יכול להיות על בסיס יומיומי או פעמיים-שלוש בשבוע. תופעות לוואי של הטיפול הן בעיקר הפרעה בתפקודי כבד. כאשר התמונה הרנטגנית מראה תסנין עם מערות או כאשר התרביות עדיין חיוביות לאחר שני חודשי טיפול, יש להאריך את הטיפול לתשעה חודשים. תרביות חיוביות לאחר ארבעה חודשי טיפול מצביעות על כשלון טיפולי ועמידות לטיפול. במקרים אלה יש להחליף את הטיפול לתרופות אחרות ולהוסיף לפחות שתי תרופות חדשות12,9. במקרה של שחפת חוץ ריאתית, הטיפול הוא זהה אך נמשך תשעה חודשים. במצבים של דלקת בקרום הלב או בקרום המוח, ניתן להוסיף קורטיזון לתכנית הטיפול.
טיפול בחולי איידס - הטיפול הוא דומה, אך ניתן מדי יום במקום פעמיים בשבוע. הטיפול בחולים אלה מסובך יותר כיוון שמצבם החיסוני משפיע לרעה על התפתחות השחפת וכיון שנוצרת אינטראקציה בין תרופות אנטי שחפתיות לבין תרופות אנטי-רטרו נגיפים, כאשר ריפמפיצין מעלה את רמת התרופות אנטי רטרו נגיפים בנסיוב. נהוג להתמודד עם אינטראקציה זו על ידי עיכוב תחילת הטיפול אנטי רטרו נגיפים למשך חודש-חודשיים עד אשר מושג איזון בטיפול אנטי שחפתי. בטיפול בחולי איידס תיתכן לעתים החמרה קלינית הנקראת Paradoxical reaction. החמרה זו נובעת מהתאוששות המנגנון החיסוני ומגיבה היטב לטיפול בסטרואידים14,13.
טיפול בשחפת עמידה - שחפת עמידה (MDR) מוגדרת כשחפת העמידה לשתי תרופות מהקו הראשון. הטיפול בשחפת זו דורש מספר גדול יותר של תרופות, מתן יומיומי ולעתים גם מספר פעמים ביום במשך תקופות ארוכות. הטיפול מתבסס על תרופה בהזרקה (Amikacin, Kanamycin) ועל ארבע עד חמש תרופות פומיות (Quinolones, Cycloserine, Ethionamide, Clarithromycin) במשך כארבעה חודשים. לאחר מכן ניתן להמשיך בטיפול פומי בלבד. הטיפול נמשך מעל שנה עד אשר התרביות הופכות לעקרות. לעתים, כאשר הטיפול התרופתי אינו מציג התקדמות משמעותית, ראוי לשקול התערבות כירורגית אך התוצאות לא חד משמעיות. תרופות אחרות הנהוגות בטיפול זה, linezolid או אינטרפרון גמה, נמצאות עדיין במחקרים קליניים16,15.
שחפת (XDR (extensive drug resistance- לאחרונה הופיעו ברחבי העולם דיווחים על בידוד זן חיידק שחפת העמיד לרוב התרופות הקיימות כיום. הקריטריון לשחפת זו הוא עמידות לשתי תרופות מהקו הראשון, יחד עם עמידות לפלואורוקינולון ולאחת משלוש התרופות מהקו השני הניתנות בזריקה. מהלך השחפת XDR סוער מאוד והתגובה לטיפול נמוכה. בארץ הופיעו מקרים בודדים בלבד ממחלה זו18,17.
לסיכום: בשנים האחרונות נרשמה ירידה משמעותית במספר מקרי שחפת חדשים בישראל. עם זאת, השחפת הפכה להיות מחלה קשה וקטלנית יותר עקב התפתחותם של זנים העמידים לתרופות מהקו הראשון. הטיפול בשחפת עמידה הוא ארוך והצלחתו תלויה במידה רבה בשיתוף פעולה של החולה לאורך זמן רב. אנו מאמינים כי יש צורך בשיטות אבחון וטיפולים חדשות על מנת להקטין את שכיחות המחלה ולעצור את תהליך האסקלציה שלה.
(רשימה ביבליוגרפית מלאה שמורה במערכת)
ד"ר דניאל בן דיין, מחלקת ריאות, בית החולים שמואל הרופא, באר יעקב