הצורך בניסויים קליניים כחלק מתהליך האישור הרגולטורי

השפעתם העצומה של תרופות ומוצרי רפואה אחרים (כגון ציוד רפואי וכיו“ב) על בריאותנו ואיכות חיינו ידועה ומובנת לכל. תרופות ומוצרי בריאות הם מוצרים ייחודיים ולעיתים אף חיוניים בהיותם חלק אינטגרלי מהרפואה המודרנית. שימוש מושכל במוצרים אלה יכול להציל חיים ולשפר את איכותם, בעוד ששימוש לא נכון עלול לגרום לתופעות לוואי, נזקים משמעותיים ואף למוות. הרגולציה המודרנית של תרופות (ובעקבותיהן מוצרי בריאות נוספים) מתבססת, כידוע, על חובת הרישום. תהליך הרישום כולל הערכה של בטיחות, יעילות ואיכות המוצר טרם מתן האישור לשיווקו.

למרות שתרופות קיימות מזה מאות שנים, תחום הרגולציה (אסדרה/פיקוח) על תרופות החל רק בראשית המאה ה-20. החקיקה הראשונה בנושא הייתה בשנת 1906, בה נחקק בארה“ב ה-Food and Drug Act שעסק בשינוע של סחורה (מזון ותרופות) מבלי שטופלה או סומנה כהלכה ללא התייחסות כלל לבטיחות ויעילות המוצרים, והביא להקמתו של ה-FDA. בשנת 1938, בעקבות 107 מקרי מוות כתוצאה משימוש בתרופה שהכילה סולפאנילאמיד שהוכנה בממיס רעיל במקום בממיס מקובל, שונה החוק והתווספה לו לראשונה הדרישה להוכחת בטיחות התכשיר טרם שיווקו. רק בשנת 1951 הוגדרה בחוק תרופת מרשם המחייבת מרשם רופא לשם קבלתה והשימוש בה.

 

הטרגדיה של אלפי ילדים שנולדו עם מומים בשל השימוש של אימהותיהם בתלידומיד בזמן ההריון, הביאה בשנת 1962 להגדרה מחדש של מדיניות הרגולציה של תרופות - בפעם הראשונה הוגדרה חובה של יצרני התרופות להוכיח את יעילותה ובטיחותה של תרופה טרם הגעתה לשוק.

 

כיום, תהליך האישור הרגולטורי מתבסס על הערכה של שלושה פרמטרים: בטיחות, יעילות ואיכות. איכות המוצר נבחנת בהתאם לתנאי ייצורו ואילו הבטיחות והיעילות הם הפרמטרים הקליניים באמצעותם ניתן להגדיר את יחס סיכון-תועלת של המוצר ובהתאם לכך את כדאיות השימוש בו. תהליך הפיתוח של כל מוצר רפואי חדשני מתחיל בתנאי מעבדה ובו מנסים להעריך את בטיחותו ויעילותו, כמו גם את אפיון תהליך הייצור שלו. לאחר סיום איסוף, עיבוד וניתוח הנתונים בשלב הפרה-קליני, יש להגישם לרשות הרגולטורית המתאימה על מנת לקבל אישור להתחיל בביצוע ניסויים בבני-אדם (ניסויים קליניים). בדרך כלל מתנהלים ההליכים הרגולטוריים בשלב זה מול אחת הרשויות הרגולטוריות המובילות (ארה“ב או אירופה), שעל החלטותיהן הסופיות מתבססות רוב הרשויות הרגולטוריות בעולם. 

המוסכמה העולמית על הדרך בה ניתן לקבוע את בטיחותה ויעילותה של טכנולוגיה רפואית היא ביצוע ניסויים קליניים מבוקרים. הרציונל העומד מאחורי ביצוע ניסויים קליניים הוא בדיקה אובייקטיבית, במערכת מוגדרת וסגורה ככל האפשר, בה ניתן יהיה להוכיח קשר בעל משמעות סטטיסטית בין מצבו הבריאותי של החולה לבין הטיפול שניתן לו. תוצאת הניסוי אמורה לתת תשובה חד-משמעית באשר למידת יעילותה ובטיחותה של תרופת הניסוי. ניסויים קליניים מחולקים לשלבים (phases) שונים - בשלב הראשון מדובר בניסיון ראשון בבני אדם בו נבדקת בראש ובראשונה בטיחות המוצר והוא מבוצע בדרך כלל במתנדבים בריאים. לאחר מכן, בשלב השני, מתבצעים ניסויים בחולים לבחינת בטיחות ויעילות והשלב השלישי הוא השלב של הניסויים הגדולים והממושכים ביותר, שעל תוצאותיהם מתבססת הגשת הבקשה לרשויות הרגולטוריות למתן אישור שיווק למוצר.

 

מעצם הגדרה זו, כמערכת סגורה ואובייקטיבית ככל האפשר, בה קיים ניסיון לבודד פרמטר אחד (מצב המחלה) מתוך משתנים רבים לשם בדיקת הקשר בינו לבין הטיפול הניסיוני, ניתן לזהות גם את הבעיה המעשית העיקרית בניסויים קליניים. הניסוי הקליני אינו מייצג בהכרח את העולם האמיתי, ועל כן תוצאותיו אינן מעידות בהכרח על יעילות ובטיחות התרופה בעת הטיפול בחולים לאחר השיווק. הסיבות לכך הן:

1. אוכלוסיית חולים לא מייצגת - בכל ניסוי מוגדרת קבוצת החולים שיכולה להשתתף במחקר באמצעות כללי הכללה ברורים (inclusion/exclusion criteria). בדרך כלל מדובר על חולים “נקיים“, כלומר ללא מחלות נלוות, בגילאים מוגדרים וללא גורמי סיכון נוספים. כך, למשל, בניסוי קליני, בדרך כלל לא ישתתפו ילדים, נשים בהריון, קשישים, חולים בעלי מחלות נלוות למחלה הנבדקת, ועוד. מדגם זה אינו מהווה מדגם מייצג של האוכלוסייה.

2. איכות הטיפול הרפואי - פרוטוקול מחקר מחייב בדיקות תכופות ומרובות החורגות באופן משמעותי מהרוטינה הרפואית המקובלת ביחס לחולים באותה מחלה, שאינם משתתפים בניסוי.

3. מקום הטיפול - רוב הניסויים הקליניים מתבצעים בבתי חולים, בעוד שרוב הטיפול התרופתי ניתן בקהילה ובמחלות כרוניות, אף בבית החולה.

4. משך הטיפול - ניסוי קליני מעצם טבעו נמשך תקופה קצרה יחסית, בה ניתן להוכיח את השפעת הטיפול על מצב המחלה. תקופה זו היא בדרך כלל קצרה ממשך הטיפול במחלה הנהוג בחיי היום-יום.

5. גודל המדגם - משיקולי זמן ועלות, מספר המשתתפים בניסוי נקבע על פי חישוב סטטיסטי, לפיו ניתן יהיה להוכיח הבדל משמעותי בין זרועות המחקר השונות מבחינת היעילות (ובדרך כלל המספר המקסימלי אינו עולה על מספר אלפי משתתפים). לעומת זאת, היות שתופעות לוואי הן פחות שכיחות, הרי שברור כי הסיכוי שתופעת לוואי בשכיחות של 1 ל-5,000 או בשכיחות נמוכה יותר תתגלה בניסוי קליני, הוא נמוך ביותר הסתברותית. כך קורה איפוא שבפועל, כמחצית מתופעות הלוואי מתגלות רק לאחר שהשימוש בתרופה גדל משמעותית (דהיינו, לאחר קבלת האישור לשיווקה).

 

הואיל וניסוי קליני הוא מערכת מלאכותית שאינה מייצגת בהכרח את תנאי היום-יום, הרי שביחס לפעילות המוצר, מקובל להתייחס לתוצאות הניסוי כמעידות על יעילות (efficacy), שהיא המקסימום האפשרי אליו ניתן להגיע באמצעות הטיפול, בעוד שבחיי היום-יום המוצר ימדד על פי תועלתו (effectiveness) - הפעילות המושגת בפועל. התועלת תמיד תהיה שווה או קטנה מהיעילות. הלכה למעשה, לאורך השנים נצפו מקרים רבים בהם תרופות קיבלו אישור לשיווק על סמך תוצאות הניסויים הקליניים, ואילו לאחר תקופה מסוימת בה שווקו התרופות התגלה כי התועלת שלהן בחיי היום-יום או ברוב המקרים בטיחותן, אינן מתקרבות כלל לתוצאות הניסויים הקליניים, ובמקרים מסויימים אף הופסק שיווקן. 

 

בהתאם, אחת הסוגיות המרכזיות שנידונות היום היא סוגיית הטיפול אליו משווים את הטיפול החדש: אם בעבר היה נהוג לבצע ניסוי קליני בו אחת מזרועות המחקר המשמשת כבקרה היא פלצבו (ללא כל טיפול), הרי שכיום הולכת ומתקבלת העמדה שמבחינה אתית לא ניתן להציג לחולים אפשרות של אי קבלת טיפול רק כדי שניתן יהיה להבין את יעילות הטיפול החדש. מעבר לכך, בצד ההתלהבות מפריצות דרך טכנולוגיות ורפואיות, קיימת מידה של שמרנות היות שרמת הידע שלנו ביחס לטכנולוגיות ותיקות עולה לאין ערוך על הידע שלנו בנוגע לטכנולוגיות חדשות. לאור העובדה שככלל, עלותן של טכנולוגיות חדשות תהיה תמיד גבוהה יותר משל טכנולוגיות קיימות, סוגיית היעילות היחסית מקבלת משנה תוקף וכיום יש ענין רב בביצוע מחקרים השוואתיים בהם משווים בין זרוע הטיפול המוגדר כיום כ-standard of care במחלה לבין הטיפול החדש הניסיוני שאמור להתחרות בו או להחליפו.

 

אחת הסוגיות העיקריות עימן מתמודדות רשויות רגולטוריות בעשורים האחרונים, היא הגדרת נקודת האיזון בין נגישות המוצר לחולים לבין משך זמן הפיתוח הנדרש טרם הגשת בקשה לרישום וקבלת אישור מהרשות הרגולטורית לשיווק המוצר באופן גורף. אם בעבר, כפי שתיארתי את התפתחות הרגולציה המודרנית, המיקוד היה בדאגה לבטיחות החולה, הרי שלאור העובדה שמשך פיתוח של תרופה חדשה עמד על 8-12 שנים ומשך ההערכה מהגשת הבקשה לרשות הרגולטורית ועד מתן האישור היה שנתיים עד שלוש שנים, המיקוד עבר לנגישות הטיפול לחולים. מהפך זה החל בשנות ה-80 לאור מחלת האיידס והנהייה אחר טיפולים חדשים שנתפסו כמצילי חיים. במסגרת זו, ניסו הרשויות לתת מענה לקיצור תהליך פיתוח תרופות חדשות ומוצרי בריאות אחרים, לרבות משך הערכת הבקשה לרישום ועד מתן אישור השיווק. בין מהלכים אלה ניתן למנות את תחילת גביית אגרות הרישום על ידי ה-FDA תוך מתן התחייבות לקיצור זמן הרישום לשנה עד שנה וחצי ומתן הקלות ברישום לתרופות פורצות דרך וחוק תרופות יתום שנותן תמריצים כלכליים ובלעדיות למפתחי תרופות למחלות בהן מספר החולים מצומצם ואין למעשה כדאיות כלכלית בפיתוחן. במקביל, התהליך הרגולטורי שנקבע לציוד רפואי הוגדר מראש כקצר ופחות תובעני יחסית לתרופות, כך שכיום ביחס לציוד רפואי משך הזמן שעובר מתחילת תהליך הפיתוח ועד קבלת אישור שיווק עומד על מספר שנים בודדות. 

 

גולת הכותרת של הניסיון להגדיל את נגישותן של תרופות לציבור היא החקיקה משנת 1991 שהגדירה תהליך אישור מקל לתרופות למחלות מסכנות חיים ולפיו ניתן לאשר את התרופה לשיווק בהסתמך על תוצאות ניסוי שלב II (Phase), תוך התחייבות של החברה להמשיך בתוכנית הפיתוח ולהעביר את תוצאות ניסויי שלב III.

 

לאור האמור לעיל, נשאלת השאלה אם אין מקום לשנות את מודל תהליך המחקר והפיתוח וההערכה לקראת מתן אישור לשיווק למוצרי בריאות. ניתן לשקול מודל בו כלל התרופות יאושרו על בסיס נתוני ניסויי שלב II תוך מתן התחייבות למעקב אחר ביצועי המוצר בפועל בתנאי היום-יום (post-marketing survelilance) או תוך ביצוע ניסוי השוואתי של המוצר החדש מול הטיפולים המקובלים בשוק. תחת מודל כזה או אחר ניתן לקצר את תהליך הפיתוח ולהקדים את הנגישות לחולים, תוך המשך המעקב להבטחת בסיס הידע ביחס לבטיחות ויעילות המוצר בחיי היום-יום. מהלך זה עשוי כאמור אף להקטין את הוצאות המחקר והפיתוח ולהוריד את מחירי המוצרים. 

 

ניסויים קליניים מהווים את הסטנדרט העולמי ככלי להערכת בטיחות ויעילות תרופות ומוצרי בריאות אחרים. יחד עם זאת, ככל שהתורה הרגולטורית הלכה והתפתחה, מספר התרופות החדשות המגיעות לשוק נמצא בפלטו או אפילו בדעיכה, בו בזמן שמשך פיתוח תרופות הולך ומתארך. אחת הסיבות העיקריות לכך היא הדרישות הרגולטוריות שמגדירות הרשויות בעת ביצוע ניסויים קליניים. משך הפיתוח הארוך, כמו גם החסרון העיקרי של ניסויים קליניים המבוצעים בסביבה מלאכותית ואינם מייצגים בהכרח את הטיפול הרפואי האמיתי בחיי היום-יום, הביאו למגמה של ניסיון להפחית את הדרישות הרגולטוריות במטרה לקצר את משך הרישום ולהגדיל את נגישות המוצרים לחולים הנזקקים להם. במאמר זה בחנו האם השימוש שאנו מבצעים בניסויים קליניים ככלי העיקרי להערכת בטיחות ויעילות מוצרי בריאות הינו מתאים ואם לא כדאי לשקול מודלים אחרים באמצעותם ניתן לאשר מוצרי בריאות ולשווקם, תוך קיצור זמן הרישום והקדמת נגישות טיפולים חדשים לחולים. 

 

 

הערה: הדעות המובעות במאמר זה הן דעותיו האישיות של המחבר ואינן מייצגות בהכרח את עמדת מקום עבודתו.