סוכרת מסוג 2 היא מחלה פרוגרסיבית בה ערכי הסוכר עולים עם הזמן במקביל להתדרדרות בתפקוד תאי ה-β של הלבלב. שמירה על ערכי גלוקוז קרובים ככל האפשר לנורמה מקטינה את שיעור סיבוכי הסוכרת, אך קשה להשגה. כ-25% מהמטופלים תרופתית לא מצליחים להישאר בדרגת האיזון המומלצת למרות הוספת תרופות ויזדקקו לטיפול באינסולין כדי לפצות על המשך התדרדרות תאי β.
השימוש באינסולין בסוכרת מסוג 2 גבר מאוד ב-10-15 השנים האחרונות. התובנה שגם בסוכרת מסוג 2 ישנו מחסור באינסולין (ולא רק תנגודת לאינסולין), הופעת עבודות שהציגו את יעילות הטיפול באינסולין בחולים אלה והכרה בחשיבות האיזון למניעת סיבוכי הסוכרת גרמו להגברת השימוש באינסולין, הן בשלבים מוקדמים יותר של המחלה, בשילוב עם טיפול תרופתי, והן במתן טיפול אינטנסיבי יותר כשהמחלה מתקדמת.
בנוסף, אפשרות השימוש ב“אנלוגים בזאליים“ (לנטוס ולבמיר) המקטינים את הסיכון להיפוגליקמיה ולעלייה במשקל בהשוואה ל-NPH, הקלו אף הם את התחלת הטיפול באינסולין והקטינו את חשש הרופאים מפני הטיפול. גם חששות שאינסולין הוא אטרוגני הופרכו במחקר ה-1ORIGIN.
בכל זאת, למרות ההכרה בחשיבות הטיפול באינסולין, יש איחור של כ-3-7 שנים בהתחלת הטיפול באינסולין2.
הסיבה העיקרית לדחיית הטיפול באינסולין למרות כישלון הטיפול התרופתי הינה התנגדות פסיכולוגית לאינסולין (Psychological Insulin Resistance, PIR), הן מצד החולים והן מצד הצוות המטפל. התנגדות זו נובעת משילוב של פחד מזריקות עצמיות, חשש ממורכבות הטיפול, חשש מפני היפוגליקמיה ומפני עלייה במשקל. גם כשמתחילים טיפול באינסולין, הטיפול לרב איננו אגרסיבי די הצורך.
המאמץ לשפר את סוגי האינסולין מתקיים כל הזמן. אינסולין degludec (IDeg) הוא אינסולין בזאלי חדש היוצר שרשרת של מולטיהקסמרים לאחר הזרקה תת עורית ועל ידי כך נוצרת פעילות ארוכת טווח יציבה למשך של יותר מ-24 שעות. התרופה הוכחה כמפחיתה אירועי היפוגליקמיה בחולי סוכרת מסוג 2 והיפוגליקמיה לילית בחולי סוכרת מסוג 1. 3
אנלוגים ארוכי טווח נוספים נמצאים בפיתוח: PEGylated insulin Lispro של חברת לילי ו-U300 Glargin של חברת סנופי שהוגש לאחרונה לאישור ה-FDA.
מתי להתחיל את הטיפול באינסולין?
אין תמימות דעים בספרות מתי להתחיל טיפול באינסולין. האם רק כש"כלו כל הקיצים" ולא הושג איזון למרות טיפול תרופתי משולב? או בשלבים מוקדמים של הסוכרת, למשל כקו שני אחרי גלוקופאג?
אין מחלוקת על כך שבמצבים של חוסר איזון עם A1c גבוה (מעל 8.5%-9.0%) הטיפול באינסולין גורם לירידה מהירה בערכי הגלוקוז ומפחית את רעילות הגלוקוז. במצב זה, עצם רמות הגלוקוז הגבוהות גורמות לפגיעה נוספת ביכולת הפרשת האינסולין על ידי הלבלב ואיזון רמות הגלוקוז משפר את תפקוד תאי הלבלב. קיימות גם מספר עבודות המצביעות על יתרון לטיפול באינסולין בשלבים ההתחלתיים של הסוכרת. בעבודות אלו הוחל טיפול אינטנסיבי באינסולין בחולי סוכרת חדשים שהיו עם ערכי גלקוז גבוהים בעת גילוי המחלה. בחולים אלה איזון הסוכרת נשמר זמן ארוך יותר לאחר הפסקת הטיפול באינסולין לעומת אלה שטופלו תרופתית. המעקב בעבודות אלו נמשך שנה-שנתיים ולא ברור מה קורה בטווח זמן ארוך יותר5,4.
אין כיום עדות חד משמעית לכך שהתחלת אינסולין בשלבים מוקדמים של המחלה, בזמן שהחולה מאוזן, תשנה את קצב התקדמות הסוכרת בטווח הארוך לעומת התקדמותה במטופל שאוזן בתרופות אחרות. הדגש הוא על איזון והאיזון המוקדם.
טיעונים אלה באו לידי ביטוי בקווי ההנחיה לסוכרת של ה-ADA וה-EASD. ב-2006 הומלץ לראשונה טיפול באינסולין בזאלי כאפשרות טיפולית מקובלת כבר אחרי כשלון טיפול בגלוקופאג, עוד לפני מיצוי תרופות נוספות, בעוד שקווי הנחיה של איגודים אחרים כ-AACE, או Joslin ממקמים את האינסולין בשלב מאוחר יותר7,6.
התוויות להוספת טיפול באינסולין
יעדי האיזון לא הושגו באמצעות טיפול פומי ושינוי הרגלי חיים.
יש התווית נגד לטיפול פומי כגון אי ספיקת כליות ושחמת כבד.
לשם תיקון היפרגליקמיה קיצונית ( למשל מעל 250 מג%) ועל מנת לתקן מצב רעילות הגלוקוז.
בכל שלב של המחלה, גם לפני מיצוי הטיפול התרופתי.
צריך לזכור שבניגוד לתרופות שיכולת הורדת HbA1c שלהם מוגבלת ל-0.5%-2%, הרי שאינסולין בכמות נכונה יכול להוריד HbA1c בכל רמה.
סוגי האינסולין
כל סוגי האינסולין המצויים כיום בשוק הם "הומנים" עם רצף חומצות אמיניות כמו לאינסולין האדם, או "אנלוגים לאינסולין" שבהם בוצע שינוי ברצף האינסולין ההומני כדי להקנות תכונות ספיגה מהירות או איטיות יותר מהרגיל.
בפועל, סוגי האינסולין השונים נבדלים ביניהם בזמן לתחילת פעילותם ובמשך פעילותם. קיימות כיום 3 חברות המייצרות אינסולין: אלי-לילי, נובו-נורדיסק וסנופי.
NPH ואנלוגים ארוכים לאינסולין (בזאלים) מוזרקים *1-2 פעמים ביום ללא קשר לארוחות. דגלודק שמשך פעילותו מעל 24 שעות מוזרק פעם ביום ואין חשיבות לשעה בה הוא מוזרק. לעומתם סוגי אינסולין בעלי טווח פעולה קצר (רגולר), אנלוגים מהירים או תערובות אינסולין מוזרקים בהקשר לאוכל. לרוב לפני האוכל. אינסולין רגולר מוזרק 15-30 דקות לפני האוכל ואילו האנלוגים המהירים 5-15 דקות לפני האוכל.
כיצד להתחיל את הטיפול באינסולין?
בבחירת הטיפול יש להפעיל שיקולים כמו: מה הם יעדי האיזון המותאמים למטופל?
מה יהיה הטיפול היעיל ביותר מבחינת איזון? איזה טיפול נוח ופשוט יותר למטופל? איזה טיפול יגרום פחות לעלייה במשקל ולפחות היפוגליקמיה?
כמובן שצריכה להיות התאמה אישית בין הטיפול למטופל לפי אורח חייו ולפי התנהגות עקומת הסוכר האישית אצלו. לעיתים קרובות השיקולים נוגדים זה את זה: טיפול פשוט לא תמיד מספיק. לכן ההתאמה האישית - הכרחית.
לדוגמה: הזרקת תערובת אינסולין פעמיים ביום היא מודל פשוט יותר מ-4 זריקות ביום, אך מחייבת אורח חיים קבוע למדי עם זמני ארוחות ותכולת פחמימות קבועה. הגדלת מספר ההזרקות מגדילה את מורכבות הטיפול, אך מאפשרת אורח חיים גמיש יותר למטופל.
סוגיית השיטה המועדפת לתחילת טיפול באינסולין שנויה במחלוקת ואין הסכמה על שיטת טיפול התחלתית אחת הנכונה לכל החולים. העיקרון הוא התאמה אישית של הטיפול. בשנים האחרונות הופיעו עבודות המשוות בין שיטות שונות ואלגוריתמים שונים לטיפול, דבר שלא היה בעבר. הדעה הרווחת היא שבשלב הראשון הטיפול הפשוט ביותר והמתאים למרבית המטופלים הוא התחלת טיפול באינסולין בזאלי. באלו שאצלם לא הושג איזון, להוסיף אינסולין לארוחות.
בשיטה זו ניתן אינסולין ארוך טווח בזריקה אחת לפני השינה או בבוקר. המטופל בודק את רמת הסוכר בבוקר וממשיך לעלות כל מספר ימים במינון האינסולין, לפי אלגוריתם שניתן לו, עד השגת ערכי גלוקוז בוקר סביב 100 מג% או לפי היעד האישי שנקבע לו. מינון האינסולין ההתחלתי נמוך, ומתבסס על עלייה במינונו עד השגת ערכי היעד. למי שעדיין לא מאוזן, תינתן תוספת אינסולין מהיר לפני הארוחות שאחריהן נצפית עליית הגלוקוז העיקרית. התוספת יכולה להיות פעם אחת ביום (שיטת בזאל פלוס - BP) או לפני כל ארוחה. אפשרות נוספת היא לעבור בשלב זה לתערובת אינסולין.
בתחילה מקובל היה לתת את האינסולין הבזאלי לפני השינה כפי שהיה מקובל בזריקות ה-NPH, אך בהמשך הודגם שגם זריקה בבוקר יעילה8. גם כשההזרקה של האינסולין ארוך הטווח היא בבוקר, הטיטרציה תקבע על פי ערכי גלוקוז בבוקר למחרת.
יתרונות השימוש בזריקת אינסולין בזאלי פעם ביום:
הפחתת גלוקונאוגנזה בלילה ולפני ארוחות.
התחלת טיפול קלה למטופל ולמטפל - זריקה אחת ביום ללא קשר לאוכל.
עלייה פחותה במשקל בהשוואה לשיטות טיפול אחרות.
ניטור פשוט - בדיקת גלוקוז פעם ביום בבוקר בלבד.
השימוש באנלוגים הארוכים החדשים כרוך בפחות אירועי היפוגליקמיה.
יעילות שיטה זו הוכחה במספר מחקרים בהם 28%-60% מהמטופלים, שלא היו מאוזנים בטיפול פומי, הגיעו ל-HbA1c נמוך מ-7% תוך שימוש בזריקת אינסולין אחת בלבד.
מחקר ה-Treat-to-Target Trial) TTT) שפורסם ב-2003 ב-Diabetes Care9 היה הבולט מכולם. במחקר שארך 24 שבועות הגיעו כ-60% (!) ליעד HbA1c של פחות מ-7%. החולים התחילו עם HbA1c התחלתי של 7.5%-10% ורמת גלוקוז בבוקר >140מג%. מחקר זה ואחרים שפורסמו אחריו הוכיחו, כי על ידי זריקת אינסולין אחת ופרוטוקול שגרתי פשוט, ניתן להגיע לאיזון טוב בחלק גדול מהאוכלוסייה. מחקרים אלה היוו את הבסיס להמלצות ה-ADA.
סימני השאלה/חסרונות
מחקר ה-TTT הותיר מספר שאלות ללא תשובה ברורה: האם ניתן לאפיין את סוגי המטופלים שהגיבו לטיפול בשיטה זו כנגד אלה שלא הגיעו לאיזון? מה צריך להיות המשך הטיפול במי שלא הגיב לטיפול? מהי שיטת הטיפול באלה שרמות הגלוקוז שלהם בבוקר נמוכות מ-140 מג%?
למרות המגבלות, נוצר מהמחקר בסיס לפרוטוקול שגרתי פשוט להתחלת טיפול באינסולין לחלק גדול מהאוכלוסייה (גם באנשים עם השמנת יתר), עם HbA1c התחלתי 7.5%-10%. פרוטוקול המצריך רק זריקה אחת ובדיקת סוכר אחת ביום.
לעומת מחקר TTT, מחקר ה-4T הראה תוצאות שונות10. מחקר זה בדק יעילות ובטיחות של 3 גישות טיפוליות להתחלת טיפול באינסולין בחולי סוכרת לא מאוזנים: תערובת אינסולין 2X ביום, אינסולין מהיר לפני ארוחות 3X ביום, אינסולין בזאלי 1-2X ביום. תוצאות השנה הראשונה של המחקר התפרסמו ב-NEJM ב-52007. רמת איזון דומה הושגה בקבוצות האינסולין המהיר ובזו של תערובת האינסולין. בקבוצה שטופלה באינסולין בזאלי השיגו תוצאה פחות טובה (למעט במטופלים שהתחילו עם HbA1c נמוך מ-8.5% בהן התוצאות היו דומות בכל הקבוצות). אירועי היפוגליקמיה היו רבים יותר בקבוצת האינסולין הפרנדיאלי (לארוחות) והמועטים ביותר בקבוצת האינסולין הבזאלי. בתום 3 שנות מחקר כמעט ולא היו מטופלים שהיו מאוזנים עם אינסולין בזאלי בלבד.
מבחינת ההצלחה הכללית באיזון הסוכרת היו תוצאות המחקר מאכזבות מה (יתכן בגלל בעיה באלגוריתם הטיפול), אך הן חיזקו את הטענה שלא ברור אם אינסולין בזאלי הוא השיטה הטובה הבלעדית. בתום 3 שנים של המחקר, רב החולים היו מטופלים בשילוב של אינסולין ארוך וקצר טווח11.
ה-ADA וה-EASD תומכים בגישה של התחלת אינסולין בזאלי כאפשרות העדיפה להתחלת אינסולין בחולי סוכרת סוג 122.
בניגוד לכך, ארגונים אחרים כמו ארגוני האנדוקרינולוגיה האמריקאים - ACE/AACE ה-NICE האנגלי, ה-IDF (International Diabetes Federation) וארגונים אחרים, מסתייגים מ"דוגמה" אחת להתחלת טיפול באינסולין השווה לכולם. ארגונים אלה מביאים 3 אפשרויות עיקריות להתחלת טיפול באינסולין13,14,15:
א. התחלה באינסולין בזאלי כפי שפורט לעיל.
ב. התחלה באינסולין ביפאזי (תערובת אינסולין) כקו טיפול ראשון, בעיקר כשרמות HbA1c גבוהות במיוחד.
ג. מספר זריקות אינסולין, אינסולין בזאלי בתוספת הזרקות "בולוס" כאשר המטופל לא מאוזן אחרת, או כשרוצים להשיג גמישות מקסימלית בזמני הארוחות ובתכולתן.
העיקרון המנחה בבחירת הטיפול הוא אינדיבידואליזציה - התאמת הטיפול באופן פרטני למטופל.
עם התגברות שילוב הטיפול באינסולין עם מעכב DPP-4 או GLP-1 RA (להלן) צפוי שנראה יותר שילובים אלו ופחות שילוב של אינסולין בזאלי ובולוס לארוחות.
יתרונות השימוש בתערובת אינסולין
- למרבית החולים יש הפרעה הן ברמות הגלוקוז בצום והן לאחר האוכל. הטיפול באינסולין משולב נותן מענה לדרישות לאינסולין בזאלי ופרנדיאלי בזריקה אחת.
- ישנם מספר סוגי תערובות וניתן להתאים את מרכיבי האינסולין הקצר והארוך לצורכי המטופל.
- הטיפול ב-2 זריקות של תערובת אינסולין יעיל יותר (ברוב המחקרים) מטיפול בזריקה אחת של אינסולין בזאלי, בעיקר במטופלים עם רמות התחלתיות גבוהות של HbA1c ואצל מי שיש לו עליית גלוקוז בולטת בעקבות אכילה.
- הטיפול בתערובת אינסולין קל יותר משיטת טיפול משולב בזריקת אינסולין בזאלי וזריקות בולוס לפני הארוחות.
חסרונות הטיפול בתערובות אינסולין
- טיפול, שאינו מאוד פיזיולוגי, מחייב סדר יום יציב עם תכולת פחמימות קבועה יחסית.
- קיים סיכון מוגבר להיפוגליקמיה בלילה בגלל שיא פעולת ה-NPH שניתן כבר בערב.
- קיים סיכון מוגבר לרמות גלוקוז גבוהות בבוקר.
אפשרות טיפול 3: שיטת ה"בזאל - פלוס"
בשיטה זו מתחילים בהוספת אינסולין בזאלי. אם למרות שערכי הגלוקוז בבוקר תקינים (בזכות האינסולין הבזאלי וטיטרציה טובה) עדיין יש עלייה בערכים במשך היום ויעד המוגלובין c1A לא הושג, הרי שנוסיף עוד זריקת אינסולין אחת ביום - לארוחה העיקרית או לארוחה שנצפית לאחריה עליית הגלוקוז המשמעותית יותר. לדוגמה: אם ערכי בוקר תקינים אבל בעקבות ארוחת הבוקר יש עלייה משמעותית בערכים עד לצהרים, נוסיף אינסולין מהיר לארוחת הבוקר בלבד. ההתחלה תהיה של 4-6 יח ונמשיך לעלות עד שהערכים לפני ארוחת הצהריים יהיו ביעד שנקבע.
אפשרות טיפול 4: שיטת ה"בזאל - בולוס"
שיטה זו נחשבת כפיסיולוגית ביותר. שיטה זו של מתן אינסולין בזאלי ארוך או בינוני טווח ואינסולין מהיר "בבולוס" לפני כל ארוחה, היא שיטת טיפול מקובלת. היא משמשת בדרך כלל כטיפול המשך של אופציית הטיפול באינסולין בזאלי, או המשך של הבזאל פלוס באלה מהמטופלים שטרם הגיעו ליעד האיזון הרצוי. בחלק מהמטופלים מותחל הטיפול באינסולין מלכתחילה כטיפול משולב ב-4 זריקות, בעיקר באלה בהם אין כלל רזרבות של אינסולין.
אפשרות טיפול 5: הזרקת אינסולין פרנדיאלי
3 הזרקות ביום, ללא אינסולין בזאלי. גישה זו לא מקובלת בארץ אך משתמשים בה במקומות שונים בעולם. מחקר APPOLO הינו מחקר מעניין שפורסם ב-16LANCET. במחקר בחנו שיטת טיפול זו, באינסולין מהיר המוזרק 3 פעמים ביום לפני כל ארוחה, כנגד זריקה אחת של אינסולין בזאלי פעם אחת ביום, במשך 44 שבועות. תוצאות המחקר העלו מידת איזון דומה בין שתי הקבוצות, אבל שיעור אירועי ההיפוגליקמיה היה גבוה יותר מפי 4 בקבוצת האינסולין המהיר.
שילוב טיפול באינסולין עם תרופה ממשפחת האינקרטיני
בשנים האחרונות, עם פיתוח מעכבי האנזים 4DPP - וכן פיתוח האנלוגים ל-GLP-1 יש עיכוב כלשהו בהתחלת טיפול באינסולין. דגם טיפולי שהופך פופולארי בשנתים האחרונות הוא שילוב של תכשירים אלה עם אינסולין, בעיקר עם אינסולין בזאלי. בצורה זו איזון ערכי גלוקוז בצום יעשה על ידי האינסולין הבזאלי ומניעת עליית גלוקוז לאחר ארוחות תעשה על ידי תכשיר הגורם לעליית GLP-1. קיימות עבודות רבות המדגימות תוספת יעילות (סביב 0.6%) בהוספת מעכב DPP-4 לאינסולין ובהוספת GLP-1 RA לאינסולין17. השילוב עם תכשיר ממשפחת האינקרטינים יגרום לעיתים לדחית השלב של תוספת אינסולין פרנדיאלי.
לגבי GLP-1 RA: קיימות עבודות המראות יעילות דומה לתוספת של GLP-1 RA לאינסולין בזאלי מול תוספת של אינסולין מהיר לאינסולין הבזאלי וזאת עם הפחתה של אירועי היפוגליקמיה18. יש כמובן צורך באינדיבידואליזציה של הטיפול ולא בכולם הטיפול מוצלח, בכל זאת אם בעבר המעבר מאינסולין בזאלי היה לאינסולין בזאלי בשילוב אינסולין מהיר הרי שכיום יבוצע לעיתים נסיון לשילוב אינסולין בזאלי עם מעכב DPP-4 או עם GLP-1 RA כ (AACE 2013)19.
מספר תכשירים המשלבים אינסולין בזאלי ו-GLP-1 RA ביחסים קבועים, בזריקה אחת, נמצאים בפיתוח עם תוצאות מבטיחות. שילוב של דגלודק עם ויקטוזה (חברת נובו-נורדיסק) וגלרגין עם ליקסיסנטייד (חברת סנופי).
תוספת אינסולין לחולי סוכרת מסוג 2: שיקולים בבחירת הטיפול
דגם עלית הגלוקוז: גבוה כבר מהבוקר או בעיקר אחרי ארוחות? כשהערכים גבוהים כבר בבוקר, אינסולין בזאלי יתאים. ככל שיש עלייה משמעותית גם במשך היום, הסיכוי שצריך יהיה להוסיף אינסולין גם לארוחות גובר. כשערכי הבוקר תקינים והעליה מתרחשת במשך היום, אינסולין מהיר או תערובת יתאימו יותר.
הסיכון להיפוגליקמיה והשלכותיה על המטופל: במקרה זה גם יעדי האיזון יהיו גבוהים יותר. לרב נבחר אינסולין בזאלי, שסיכוי ההיפוגליקמיה בטיפול בו נמוך יותר.
יעדי איזון אישיים - במטופל צעיר ללא סיבוכי סוכרת מאקרווסקולרים או עם סיבוכי סוכרת מיקרווסקולרים נשאף לאיזון בצורה הדוקה יותר מאשר במטופל מבוגר עם סיבוכים.
מידת הענות המטופל - יש לבחור צורת טיפול שהמטופל יעמוד בה.
סיכום
סוכרת היא מחלה פרוגרסיבית שהטיפול באינסולין צפוי בה כחלק מהמהלך הטבעי של המחלה. מגוון סוגי האינסולין והאנלוגים לאינסולין הקיימים כיום, מאפשרים התאמה אישית של הטיפול.
אין אחדות דעים בשאלת טיפול הבחירה. ברור שצריך להביא את נתוני המטופל כגורם העיקרי לבחירת הטיפול. למרות זאת ניתן לסכם כי אצל מרבית המטופלים המתחילים טיפול באינסולין, בעלי ערכי גלוקוז בוקר מעל 130-140 מ"ג% ושה-HbA1c אצלם נמוך מ-10%, כדאי להתחיל טיפול בזריקת אינסולין אחת, אינסולין בזאלי, לפני השינה או בבוקר. במרבית המקרים תינתן עדיפות לאנלוגים החדשים לאינסולין, לנטוס ולבמיר, עקב הפחתת אירועי ההיפוגליקמיה שנצפו בהם.
במטופלים עם רמות גלוקוז בוקר מתחת ל-130 מ"ג% אך למרות זאת ה-HbA1c אצלם גבוה, אין טעם בהתחלת טיפול באינסולין בזאלי וכדאי לכלול בטיפול מרכיב מהיר של אינסולין, לעיתים קרובות בצורה של תערובת אינסולין.
השימוש בתערובת אינסולין יכול לשמש כקו ראשון, אך בגלל פשטות הטיפול באנלוגים הבזאלים, הטיפול בתערובת אינסולין נדחק לעיתים קרובות לקו השני. אחר התחלת הטיפול הראשוני באינסולין, עם השנים, רוב החולים יצטרכו שילוב של טיפול השולט גם ברמות הגלוקוז בצום וגם ברמתו שלאחר הארוחות. לכן אין לעצור בטיטרציה. התחלת הטיפול באינסולין היא רק השלב הראשון ולרוב יש צורך בהגברה של הטיפול ובשילוב של מספר סוגי אינסולין.
לאחר טיטרציה של האינסולין הבזאלי לפני מתן אינסולין מהיר ניתן להוסיף מעכב 4-DPP או אנלוג ל-1-GLP. תוספת זו אפשרית גם לאלו שכבר מטופלים בשיטת בזל פלוס אך מצריכה מעקב הדוק יותר אחר ערכי הגלוקוז.
בשנים הקרובות צפוי שיכנסו לשימוש תכשירים המשלבים בזריקה אחת אינסולין ארוך טווח עם RA GLP-1.
ד“ר ענת צור, מומחית ברפואה פנימית ובאנדוקרינולוגיה, מנהלת השירות האנדוקריני בקהילה - שרותי בריאות כללית ירושלים
רשימת מקורות
1. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR et al. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28
2. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Brown JB, Nichols GA, Perry A. Diabetes Care. 2004 Jul;27(7):1535-40.
3. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Ratner et al, Diabetes Obes Metab. Feb 2013; 15(2): 175–184.
4. Insulin-based versus Triple Oral Therapy for Newly Diagnosed Type 2 Diabetes: Which is better? Diabetes Care. 2009;32(10):1789-1795.
5. Weng J, Li Y, Xu W et al. Effect of intensive insulin therapy on beta cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomized parallel-group trial. Lancet 2008; 371:1753-1760
6. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Diabetes Care. 2006 Aug;29(8):1963-72.
7. Road maps to achieve glycemic control in type 2 diabetes mellitus: ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Jellinger PS, Davidson JA, Blonde L, Einhorn D, Grunberger G, Handelsman Y, Hellman R, Lebovitz H, Levy P, Roberts VL; ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force Endocr Pract. 2007 May-Jun;13(3):260-8.
8. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Fritsche A, Schweitzer MA, Häring HU; 4001 Study Group. Ann Intern Med. 2003 Jun 17;138(12):952-9.
9. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J; Insulin Glargine 4002 Study Investigators. Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6.
10. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, Davies MJ, Keenan JF, Paul S, Levy JC; 4-T Study Group. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1716-30.
11. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire JL, Keenan JF, Paul SK; 4-T Study Group. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.
12. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.
13. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan: executive summary.Handelsman Y, Mechanick JI, Blonde L, Grunberger G, Bloomgarden ZT, Bray GA, Dagogo-Jack S, Davidson JA, Einhorn D, Ganda O, Garber AJ, Hirsch IB, Horton ES, Ismail-Beigi F, Jellinger PS, Jones KL, Jovanovič L, Lebovitz H, Levy P, Moghissi ES, Orzeck EA, Vinik AI, Wyne KL; AACE Task Force for Developing a Diabetes Comprehensive Care Plan. Endocr Pract. 2011 Mar-Apr;17(2):287-302.
14. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose: a review of recommendations. Ceriello A, Colagiuri S. Diabet Med. 2008 Oct;25(10):1151-6.
15. Guidelines for the management of type 2 diabetes: is ADA and EASD consensus more clinically relevant than the IDF recommendations? Czupryniak L. Diabetes Res Clin Pract. 2009 Dec;86 Suppl 1:S22-5.
16. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial.Bretzel RG, Nuber U, Landgraf W, Owens DR, Bradley C, Linn T Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1073-84.
17. Combining Incretin-Based Therapies with Insulin, Jiten Vora , Diabetes Care VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013
18. Advancing Basal Insulin Replacement in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Insulin Glargine Plus Oral Agents: A Comparison of Adding Albiglutide, a Weekly GLP-1 Receptor Agonist, Versus Thrice-Daily Prandial Insulin Lispro. Rosenstock et al, Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2317-25
19. AACE COMPREHENSIVE. DIABETES MANAGEMENT. ALGORITHM. —2013. Garber et al. Endocr Pract. 2013;19 (Suppl 1):1-48