בעיות אף אוזן גרון בחולי סוכרת

סוכרת כרוכה, כידוע, בשינויים חולניים בכלי הדם, בעצבים פריפריים וכן בנטיית יתר לזיהומים. כתוצאה מכך, קיימות מחלות א.א.גרון אשר פוגעות בשכיחות גבוהה יותר בחולי סוכרת. בפרק זה יתוארו 3 תסמונות חשובות לעבודה היומיומית של רופאים כלליים ורופאי א.א. גרון.

 

מחלה אגרסיבית אשר עלולה לגרום למוות ומקורה בזיהום של תעלת השמע החיצונית (otitis External) המתפשט לרקמות הרכות שסביב התעלה וחודר לעצם הטמפורלית ולשאר עצמות בסיס הגולגולת (אוסטאומיאליטיס). הזיהום עלול לחדור למוח ולפגוע בעצבים קרניאליים^1,2 (בגלל חומרת המחלה השתמשו בעבר בתואר malignant אך כיום מעדיפים להשתמש בשם necrotizing). המחלה פוגעת כמעט תמיד בחולים עם פגיעה במערכת החיסונית ונטייה לזיהומים. חולי סוכרת מבוגרים הם הקבוצה הנפגעת ביותר מ-NEO (כ-90% מהמקרים) אך היא מופיעה גם בחולים עם פגיעה במח העצם, כמו מחלות ממאירות שונות, דיכוי תרופתי, או בחולי AIDS. למרות שהמחלה נחשבת לבלתי שכיחה-היא לא נדירה, וכל אחת ממחלקות א.א. גרון בארץ מטפלת במספר מקרים בשנה.

רוב המקרים נגרמים ע"י החיידק Pseudomonas aeuroginosa (פחות שכיח Staph .Aurous וחיידקים אחרים). בין הפטריות שתוארו כגורם למחלה, אספרגילוס היא השכיחה ביותר.

יש חשיבות רבה לכך שרופא הקהילה יכיר את המחלה, היות שאבחון ותחילת טיפול מוקדם חיוניים להצלחת הטיפול. כמו כן יש לזכור כי אפשרית מניעה ראשונית של המחלה! האוכלוסייה הנמצאת בסיכון (חולי סוכרת בעיקר) צריכה להימנע מגורמי סיכון כמו חבלה בתעלת השמע החיצונית (על ידי ניקוי של שעווה או גרוד של התעלה החיצונית), ו/או חשיפה של האוזן למים שעלולים להיות מזוהמים, כמו מי בריכה, מקווה וכד'. התופעה של "Diabetic ear" צריכה להיות מוכרת לרופא הכללי כמו "Diabetic foot".

החולים סובלים בתחילה מכאבים באוזן והפרשה מוגלתית כמו בכל דלקת של אוזן חיצונית. הממצא המחשיד בבדיקה אוטוסקופית הוא מציאות רקמת גרנולציה ברצפת התעלה החיצונית, באזור החיבור בין החלק הסחוסי לגרמי של התעלה.

בתחילה הזיהום מוגבל לרקמות הרכות, אך בהמשך יש חדירה לעצם הטמפורלית (אוסטאומיאליטיס).במצב מתקדם הזיהום מתפשט מעבר לעצם הטמפורלית, לעצמות בסיס הגולגולת. עצב הפנים (VII) הוא העצב הקרניאלי הפגיע ביותר בתהליך זה, במיוחד באזור יציאתו מהגולגולת (Stylomastoid foramen). הדבר מתבטא בחולשה או שיתוק של הפנים באותו צד. התקדמות המחלה עלולה לגרום לפגיעה בעצבים קרניאליים נמוכים באזור ה-Jugular foramen ו/או Hypoglossal canal. התפשטות תוך גולגולתית תתבטא בכאבי ראש, חום, קשיון עורף ופגיעה בהכרה³.

 

אבחנה
כאשר עולה החשד ל-NEO יש לשלוח מיד את ההפרשה מהאוזן לתרבית (לפני תחילת הטיפול). כאמור, המפתח לאבחון מוקדם הוא דרגה גבוהה של חשד בחולה סוכרת. 

 

בד"כ הספירה הלבנה תקינה, ללא סטייה שמאלה. שקיעת דם (ESR) היא תמיד מוחשת (באופן טיפוסי 80-90 מ"מ בשעה ראשונה) ומתחילה לרדת כשבועיים לאחר תחילת הטיפול, אך לוקח חודשים רבים עד שהיא חוזרת לנורמה. שקיעת דם חשובה לאבחנה מאחר ודלקת רגילה של האוזן החיצונית לא תגרום בד"כ לשקיעה מוחשת. 

מיפוי עצם עם methylenebiphosphate 99 (Tc) Technetium הינה בדיקה חשובה ביותר בשלבים ראשוניים של המחלה. הבדיקה מבוססת על קשירה של החומר עם אוסטאובלסטים פעילים. המיפוי יכול לזהות שינוי של 10% בפעילות האוסטאובלסטית, אך הוא אינו ספציפי, וגם הרס גידולי או דיספלזיות של העצם יגרמו לקליטה מוגברת של הטקנציום. חשיבותו הרבה של מיפוי עצם הוא באבחון מוקדם, שכן ב-CT יש צורך ב-30%-50% של הרס עצם בטרם הדבר יבוא לידי ביטוי. מאידך, מיפוי עצם לא יעיל בקביעת התגובה לטיפול שכן התוצאה נשארת חיובית (קליטת יתר)חודשים רבים לאחר חלוף הזיהום. היעילות של הבדיקה מוגבלת גם בחולים שעברו מסטואידיטיס או מסטואידקטומיה. אפשר להשתמש בטכניקה של Single photon emission computed tomography) SPECT) כדי לקבל רזולוציה ולוקליזציה אנטומית טובה יותר של מיפוי העצם⁴.

מיפוי עם Galium (Ga) 67 Citrate הינו רגיש לקביעה של התהליך הזיהומי והוא חוזר לנורמה לאחר חלוף הזיהום, דבר העושה אותו יעיל להערכת התגובה לטיפול. הבעיה היא שמיפוי גליום אינו ספציפי לדלקת זיהומית היות שהחומר נקשר לתאים מתחלקים אקטיבית נוספים כמו תאי גידול. לכן מבחן זה יעיל בעיקר למעקב אחר השינוי במהלך הטיפול.

מיפוי עם Indium III labeled leukocytes הוא יותר ספציפי לתהליך הזיהומי (נוכחות נויטרופילים) אם כי מסובך יותר מבחינה לוגיסטית. שוב, ניתן לשפר את הרזולוציה ע"י שימוש בטכניקת ה-SPECT. היעילות של FDG-PET לאבחנה מוקדמת של התהליך הדלקתי נמצאת עדיין בבדיקה.

High resolution CT scan הינה בדיקה חשובה, שכן ביכולתה לזהות סימנים קלים של הרס עצם (erosion) אך הוא מוגבל בהערכת ההתפשטות לרקמות הרכות.לעומת זאת MRI פחות יעיל לקביעת הרס עצם, אבל בעל רגישות רבה בהדגמת דלקת במח העצם, והוא חיוני בקביעת ההתפשטות לרקמות רכות, לקרומים ורקמת המוח^3,4.

 

טיפול
הריפוי והפרוגנוזה של NEO תלויים במידה רבה באבחון מוקדם וטיפול אגרסיבי. עיקר הטיפול הינו תרופות יעילות נגד החיידק פסאודומונס. עד להופעת הדור השלישי של צפלוספורינים היה הטיפול המקובל שילוב של אמינוגליקוזיד (בעיקר גנטמיצין) ו-Antipseudomonal penicillins. עבודות שונות הראו יעילות של Cefthazidin בטיפול ב-NEO. בהמשך פורסמו עבודות על היעילות של Fluroquinolons במתן דרך הפה. כיום, יותר ויותר עבודות מראות התפתחות של חיידקים עמידים לקינולונים (עד 33% מהתרביות בפציינטים שנכשלו בטיפול אמבולטורי)⁵. חולים עם עמידות לקינולונים זקוקים למתן IV של antipseudomonal beta lactam antibiotics. משך זמן הטיפול - עד לקבלת הוכחה לריפוי התהליך של אוסטאומיליטיס, וזאת על ידי מיפויים חוזרים עם גליום או אינדיום משולבים עם SPECT. משך הטיפול הוא לרוב כחודשיים. המחלה עלולה לחזור ב-%9%-27 מהמקרים, דבר המתבטא בכאבי ראש ואוזן, אך ללא הפרשה מהאוזן (שקיעת הדם תתחיל שוב לעלות בהדרגה). חזרת המחלה עלולה להתרחש עד שנה לאחר גמר הטיפול^5,6. 

 

במספר עבודות בספרות השתמשו בתא לחץ (חמצן היפרברי) כאמצעי נגד תהליך הנמק, אך היעילות של אמצעי זה נתונה לוויכוח.

במקרים קשים של המחלה יש לעיתים צורך בטיפול כירורגי שמטרתו: כריתת רקמות רכות נימקיות וקטעי עצם נמקית (סקווסטרום) מתעלת השמע החיצונית, העצם הטמפורלית ולעיתים רחוקות - קטעים אחרים בבסיס הגולגולת.

Chandler דיווח בסדרות ראשונות על 50% תמותה^1,2. רוב הדיווחים כיום הם על תמותה של פחות מ-10%, אבל היא עדיין גבוהה בחולים עם פגיעה בעצבים קרניאליים, חדירה למוח ומחלה יסודית בלתי נשלטת (סוכרת או אחרת).

 

Rhinocerebralmucormycosis (RCM)

הסיבוך הזיהומי השני בתחום א.א.גרון הטיפוסי לחולי סוכרת הוא תסמונת הנקראת Rhinocerebralmucormycosis (RCM) השייכת לקבוצה של הזיהומים הפטריתיים החודרניים (Invasive fungal rhinosinusitis). בתסמונת זו יש זיהום אופורטוניסטי של חללי האף, הסינוסים, הלוע, הרקמות הרכות של הפנים והמוח שנגרם באופן טיפוסי על ידי הפטריהmucor, אך גם על ידי פטריות אחרות. זיהום זה יכול להתפשט ולגרום למוות במהירות.לפיכך יש חשיבות רבה להכרת המחלה בשלבים מוקדמים על ידי רופא המשפחה ורופא א.א. גרון ותחילת טיפול במהירות האפשרית. המחלה פוגעת בד"כ בחולים עם סוכרת לא מאוזנת, ובמצבים אימונוסופרסיביים כמו מחלות המטולוגיות ממאירות.

הפטריה mucor הינה ספרופיטית, אארובית, נפוצה בטבע בתנאי אקלים לח וסובטרופי. היא שייכת ל-phycomyetes (סדרה Mucorles). ה-phycomyetes מצויים בד"כ בירקות רקובים, קרקע ולחם, והם מתרבים במהירות ומשחררים לאוויר כמות גדולה של ספורות (נבגים - צורות רדומות ועמידות של צמחים שונים ופטריות), שלעיתים קרובות מוצאים אותם בחללי האף, הפה והסינוסים.

החולים בסיכון הם בעלי הפרעה במנגנון הפגוציטוזיס בגלל הפחתה ב-Glutathione pathway. לפטריה יש מערכתKetone reductase פעילה המאפשרת לה להתפתח ב-PH חומצי ובתוך תווך עשיר בסוכר. היפרגליקמיה מעודדת את צמיחת הפטריה ומחלישה את הכמוטקסיס של הנויטרופילים.לפיכך הנפגעים העיקריים הם חולים סוכרתיים בקטו-אצידוזיס.

יש לציין שבין הגורמים ל-Invasive fungal sinusitis, בעיקר בעקבות טיפול אימונוסופרסיבי בחולים עם מחלות ממאירות שונות,השכיח ביותר היום הוא Aspergilus Species (fumigatus or flavum), אך מינים רבים אחרים של פטריות יכולים להיות גורמים למחלה^7,8.

בחולים סוכרתיים, Mucor הוא,כאמור, השכיח ביותר (כ-70% ממקרי מוקורמיקוזיס הם אצל חולים סוכרתיים). לרוב הפטרייה חודרת לגוף דרך האף והסינוסים, והזיהום מתפשט לאורך כלי דם (בעיקר עורקים) וסיבי עצב, הורס עצם בדפנות הסינוסים, מתפשט לארובות העיניים ומשם למוח. חדירה לעצבים, כלי דם, סחוס, עצם וקרומי המוח היא שכיחה. הפטרייה עלולה לגרום ליצירת קריש בכלי דם, כולל בסינוס קורנוזוס, עורקי התרדמה וה-^7,8Jugular Vein. המחלה מתקדמת, לעיתים, במהירות רבה והיא יכולה לגרום בן-לילה לפגיעה מוחית קשה עם סימני צד, איבוד הכרה ואף מוות. סיבוכים חמורים אחרים: דימום מוחי, אבצס, התפשטות לארובת העין ועיוורון. לעיתים קרובות נשארים חוסרים נוירולוגיים ועיוותים של הפנים (כתוצאה מכריתות כירורגיות) גם אם המטופל נשאר בחיים. שיעור ההשרדות ללא מעורבות מוחית הוא 50%-80%. אם הזיהום מתפשט למוח, שיעור התמותה יכול לעלות על 80%.

יש להדגיש שוב שהפרוגנוזיס משתפר בצורה ניכרת אם האבחנה נעשית מוקדם והטיפול מתחיל מיד^8,9, ולכן דרושה מודעות גבוהה לאפשרות של המחלה בחולים סוכרתיים עם סימני סינוסיטיס. בסדרות מסויימות יש ריפוי של 80% מהחולים בטיפול משולב - תרופתי,כירורגי וטיפול במחלת הרקע (למשל, קטו-אצודיזיס)9.עקרונית, התמותה בחולי סוכרת נמוכה מאשר בחולים עם מצבי רקע אחרים, אך יש לזכור כי בחולים סוכרתיים המחלה הזיהומית מוציאה את החולה מאיזון של הסוכרת, והקטו-אצידוזיס מחמיר את המחלה הזיהומית, כך שנוצר מעגל קסמים שיש לשבור כדי לרפא את החולה.

 

מהלך המחלה 
הסימפטומים של RCM הם לעיתים קרובות לא ספציפיים, דבר המקשה על אבחון מוקדם. התלונות השכיחות הן כאבי ראש, כאבים בפנים, הפרעות ראיה, פטוזיס וכיבים בפה. אם הזיהום מגיע לעור הפנים- יש נפיחות, אודם ופראסטזיות באזור הלחי והעין. בבדיקת האף אפשר להבחין בהפרשה מוגלתית, גודש של הריריות, דימום, והסימן האופייני - קרוסטות שחורות המציינות רקמה נקרוטית. סימני נמק (כתמים שחורים) יכולים להופיע על החך ועור הפנים.

 

בבדיקת העיניים תתכן נפיחות פריאורביטלית, כמוזיס, דיפלופיה, פרופטוזיס וחוסר תנועתיות של גלגל העין, שיכולים לציין orbital apex syndrome או אף Cavernous Sinus Thrombosis. בדיקה נוירולוגית יכולה להצביע על פגיעה בעצבים קרניאליים נוספים.

 

אבחנה
בדיקות מעבדה הן בד"כ לא ספציפיות אך יכולות להדגים קטו-אצידוזיס. 

בדיקות הדמיה :(CT, MRI) בשלבים ראשונים של המחלה הממצאים הם לא ספציפיים ויכולים לתת תמונה של סינוסיטיס רגילה (התעבות רירית, פלס אוויר–נוזל וכו'). רק בשלב מאוחר יותר יש עדות להרס עצם וחדירת הזיהום לארובת העין או למוח. לפיכך אין להסתמך על בדיקות אלו, אלא בראש וראשונה על החשד הקליני והביופסיה. אם יש חשד למחלה (קרוסטות שחורות בחלל האף או הלוע) יש לבצע מיידית ביופסיה לבדיקה פתולוגית ומיקרוביולוגית.

בדיקה היסטולוגית מגלה תמונה טיפוסית של רקמה נגועה בפטריה עם non septated hyphea והסתעפויות בזוית ישרה או קהה (במקרה של mucor). בזיהום ע"י aspergilus ה-hyphea צרים יותר עם ספטציות וסעיפים בזוויות של 45 מעלות.

הבדיקה ההיסטופתולוגית מראה גם חדירה לאורך הלמינה האלסטית של עורקים עם תרומבוזיס ונקרוזיס.

 

הטיפול ב-RCM כולל את היסודות הבאים:

1. שיפור המצב היסודי (טיפול בקטואצידוזיס חשוב מאוד להצלחת הטיפול).

2. טיפול תרופתי אנטי-פטרייתי.

3. Surgical debridement.

אמפותרצין - במינון IV 0.6-1.0 mg/Kg/day, עד למנה של 3 גר‘ ממשיך להיות הטיפול העיקרי. פגיעה כלייתית היא הסיבוך העיקרי. חום, צמרמורת וירידת לחץ דם מופיעים לעיתים בימים הראשונים לטיפול. אפשר להפחית את תופעות הלוואי על ידי מתן Lyposomal amphoteracin (קומפלקס של אמפותרצין וליפידים)^10,8. פטריות אחרות כגון אספרגילוס, יכולות להגיב גם לתרופת אנטי פטרייתיות ממשפחת  ה-,AZOLES כשהתרופה היעילה ביותר ממשפחה זו היא Posaconazole. אולם, אין בספרות מספיק ניסיון כדי להסתמך על תרופה זו בלבד, ולעיתים משתמשים בשלוב של אמפותרצין ופוסקונזול.

טיפול בחמצן היפרברי מוזכר בספרות אך אין הוכחה ליעילותו.

Debridement כירורגי של רקמות נקרוטיות (סינוסים, אורביטה, גלגל העין וכו') חשוב להצלחת הטיפול. בנוסף לכריתת רקמות נקרוטיות חשוב ניקוז אבצסים ויצירת ניקוז ואוורור טוב של הסינוסים. הניסיון לשמר רקמות נקרוטיות כדי למנוע דפורמציה של הפנים עלול לגרום להתפשטות המחלה. כריתת הרקמות נעשית עד שמגיעים לרקמה עם הספקת דם טובה אשר מדממת בצורה תקינה. לעיתים יש צורך באקסנטרציה של העין והסינוסים. המוטילציה של הפנים צריכה תמיד להישקל מול הסכנה לחיים. המידע בספרות תומך בצורה ברורה ביעילות השילוב של הטיפול הכירורגי והטיפול התרופתי^8-12.

לאחר שהחולה יוצא מכלל סכנה נמשך הטיפול באמפותרצין באופן אמבולטורי תוך מעקב CT ו-MRI. הטיפול עלול להמשך מספר חודשים.

 

סוכרת כרוכה, כאמור, בשינויים פתולוגיים בכלי הדם הקטנים ובאלמנטים עצביים. סוכרת פוגעת בוודאות בעיניים וגורמת לפגיעה בראיה ואף לעיוורון. לפיכך, טבעית המחשבה שסוכרת גורמת גם לפגיעה באוזן הפנימית ולירידה בשמיעה. אולם בספרות הרפואית יש דיווחים סותרים בנושא זה. מספר פרסומים (לדוגמה 13) מראים ממצאים פתולוגיים באוזן הפנימית של חולי סוכרת כמו סקלרוזיס של Internal auditory artery, התעבות קפילרות ב-Steria vasculalris (אזור עשיר בכלי דם באוזן הפנימית), אטרופיה של ה-Spiral ganglion, ודמיאליניזציה של סעיפי עצב השמיעה. כמו כן תוארה פגיעה בתאי שערה חיצוניים. 

עבודות קליניות התומכות בקשר בין סוכרת וירידה בשמיעה היו ספורות בלבד ובעלות היקף קטן^14,15; עבודה גדולה יותר מ-¹⁶2008 בדקה ירידה תחושתית עצבית בקרב מבוגרים חולי סוכרת לעומת מבוגרים ללא סוכרת. הקשר בין סוכרת לירידה בשמיעה היה מובהק גם לאחר שגורמי סיכון ותחלואה אחרים נלקחו בחשבון, בקבוצות גיל שונות ובמידה שונה של חשיפה לרעש.לעומת זאת Gates וחבריו¹⁷ לא מצאו הבדל בין אוכלוסייה רגילה לחולי סוכרת מבחינת שמיעה (גיל ממוצע 73 שנה).

במאמר שפורסם לאחרונה¹⁸ הגיעו המחברים למסקנה ש-HDL נמוך, מחלת לב קורונרית, נוירופתיה היקפית ומצב כללי ירוד הם גורמי סיכון בחולים סוכרתיים הנמצאים בקורלציה עם פגיעה בשמיעה. מאידך, רמת ההיפרגליקמיה, מספר השנים מאז האבחנה וסוג התרופות הגליקמיות לא נמצאו קשורות לאיבוד השמיעה.

לאור העובדות המצויינות לעיל, ברור כי הפגיעה באוזן הפנימית בחולי סוכרת איננה בולטת, אך בשנים האחרונות הוכח, כנראה, שסוכרת פוגעת במערכת השמיעה. חשובות במיוחד שתי עבודות מסוג מטא-אנליזה, משני מקורות שונים, שפורסמו בשנתיים האחרונות. Horikawa וחבריו הראו גם הם שכיחות גבוהה יותר של ירידה בשמיעה בחולים סוכרתיים, ללא קשר לגיל¹⁹. Akinpelu וחבריו הראו שבסוכרת מסוג 2 יש באופן משמעותי סטטיסטית יותר ירידה בשמיעה, במיוחד  בתדירויות גבוהות, בהשוואה לנבדקים ללא סוכרת20. בנוסף, מראות מספר עבודות שהפגיעה בסוכרת היא לא רק באוזן הפנימית אלא גם בסעיפי עצב השמיעה (כלומר Auditory neuropathy. למשל מקור 21) לגבי איבוד שמיעה פתאומי ((sudden deafness, עד לאחרונה לא הייתה בספרות הוכחה לכך שחולי סוכרת סובלים מכך בשכיחות גבוהה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית, למרות שחולי סוכרת עם איבוד שמיעה פתאומי הם בעלי סיכויים פחות טובים להחלמה, אולם לאחרונה פורסמה עבודה על מספר רב של חולים (26,556), שהראתה כי סוכרת כן כרוכה בסיכוי מוגבר להופעת איבוד שמיעה פתאומי, במיוחד בחולים עם מחלה קורונרית ורטינופתיה. הסיכון לאיבוד שמיעה היה בקורולציה עם חומרת הסוכרת²².

יש לזכור כי בתסמונות גנטיות מסויימות (כמו Wolfram's syndrome) יש צרוף של סוכרת ופגיעה בשמיעה. לפיכך, יתכן כי גורמים גנטיים משותפים תורמים הן לסוכרת והן לירידה בשמיעה, אך דבר זה דורש מחקר נוסף.

לגבי איבר החישה של מערכת שווי המשקל  אשר נמצא באוזן הפנימית: אין הוכחה בספרות לכך שהוא פגוע יותר בחולי סוכרת לעומת אנשים בריאים. מאידך, חולי סוכרת עלולים לסבול יותר מהפרעות של שווי משקל הנובעות מפגיעה במערכות חישה אחרות המשתתפות בתחושה התקינה של התמצאות במרחב: מערכת הראיה והמערכת הפרופיוצפטיבית. מצב זה ניתן לאבחון על ידי מכשיר הבודק את התפקוד המשולב של 3 המערכות (פוסטורוגרפיה ממוחשבת), או ע"י בדיקות פשוטות יותר של היציבות²³.