מחלות רבות באדם הן בעלות מרכיב גנטי מסוים. מידת התרומה הגנטית להתפתחות מחלה מסוימת נעה על ספקטרום רחב, החל מתרומה גנטית מינימלית ועד לתסמונת שלמה המיוחסת אך ורק לשינוי גנטי אחד. מחלה הנגרמת אך ורק על ידי שינוי בגן אחד המסביר את כל התופעות המתרחשות באותה מחלה, נקראת מחלה חד-גנית (מחלה מונוגנית). מאידך, מחלה רב גנית (מחלה פוליגנית) נגרמת על ידי שינויים גנטיים רבים במספר גדול של גנים.
עד היום זוהו למעלה מ-1,500 גנים כגורמים למחלות מונוגניות באדם. זיהוי גנים אלו הוביל להגברת הידע אודות אותם גנים ואפשר הבנה טובה יותר של תהליכים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים רבים. למרות זאת, החולים הלוקים בתסמונות מונוגניות מהווים רק חלק קטן מכלל החולים באוכלוסייה הכללית, הסובלים ברובם ממחלות פוליגניות. הבנת הרכיב הגנטי במחלות פוליגניות עדיין לוקה בחסר ורחוק מלהיות מלא.
סוכרת פוליגנית ומונוגנית
מבחינה גנטית ניתן לסווג את הסוכרת לשתי קבוצות עיקריות: סוכרת פוליגנית וסוכרת מונוגנית. מרבית מקרי הסוכרת משתייכים לקבוצה הפוליגנית הכוללת בתוכה סוכרת סוג 1 (סוכרת תלוית אינסולין) וסוכרת סוג 2 (סוכרת לא תלוית אינסולין). הסוכרת המונוגנית מהווה חלק קטן (עד 5%) מכלל מקרי הסוכרת. היא לרוב עוברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית עם חדירות משתנה ונקראה במהלך השנים (MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young. במרוצת הזמן תסמונת זו התרחבה לתת סוגים עם פגם גנטי ייחודי לכל תת סוג. מתברר שהפגמים הגנטיים שזוהו עד כה ממוקמים בגנים המקודדים לחלבונים המשחקים תפקיד בהתפתחות ובפעילות של תאי בטא בלבלב.
נוסף על כך, התגלו סוגים אחרים של סוכרת מונוגנית כגון תסמונות המתבטאות בתנגודת-יתרה לאינסולין ותסמונות עם פגמים גנטיים הגורמים להפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי.
רוב מקרי התחלואה בעולם המפותח נגרמים על ידי מחלות שכיחות ומורכבות כגון סוכרת, השמנה, טרשת עורקים וסרטן.
סוכרת סוג 2 מהווה דוגמא למחלה פוליגנית ומולטיפקטוריאלית שבהתפתחותה מעורבים גורמים גנטיים סביבתיים. בשנים האחרונות נצפתה התקדמות משמעותית בהבנת המרכיב הגנטי של מחלה זו.
דגם התורשה הפוליגני הינו תוצר של אינטראקציה בין מספר גדול של שינויים גנטיים "קטנים". כל שינוי גנטי מהווה גורם סיכון או הגנה מפני המחלה באופן חלקי בלבד. הצטברות מספר מסוים של גורמי סיכון כאלה שלחוד הם בעלי השפעה מתונה, תגרום להופעת המחלה בתנאים סביבתיים מתאימים.
בסוכרת סוג 2 ישנם מספר תהליכים פתולוגיים הגורמים להפרה של האיזון המטבולי. עליה בתנגודת של הרקמות הפריפריות לאינסולין ופגיעה ביכולת של תאי בטא להפריש אינסולין בכמות הולמת בזמן הנכון, גורמים להיפרגליקמיה האופיינית למחלת הסוכרת.
מגיפת הסוכרת הנצפית בשנים האחרונות הינה עדות ברורה לחשיבות התנאים הסביבתיים בהופעת המחלה. השמנת יתר וחוסר פעילות גופנית מהווים גורמי סיכון מוכחים להתפתחות המחלה. למרות שהעלייה בתחלואה בסוג זה של סוכרת מיוחסת לסגנון החיים המודרני והשינויים בהרגלי התזונה, קיימות הוכחות ברורות המעידות על נטייה גנטית למחלה מורכבת זו1. הוכחות המצביעות על הרכיב הגנטי בסיכון להתפתחות סוכרת סוג 2 באות ממבחני תאומים (90% סיכון להתפתחות סוכרת אצל תאום זהה לחולה בסוכרת סוג 2), קשר משפחתי מובהק בסיכון לפתח סוכרת, ושכיחות מוגברת של המחלה באוכלוסיות מרקע אתני מסוים.
פולימורפיזם: שינוי גנטי שכיח
שינוי גנטי יכול להתבטא במספר צורות כולל איבוד מקטע (deletion), תוספת מקטע (insertion), ארגון מחדש של מקטע כרומוזומלי (chromosomal rearrangement) ואף החלפת נוקלאוטיד אחד באחר הגורמת לשינוי בקידוד לחומצה אמינית בחלבון. מאידך, פולימורפיזם באוכלוסיה מסוימת מוגדר כווריאנט גנטי בעל לפחות שני אללים הנמצא בשכיחות העולה על 1% באותה אוכלוסיה. בניגוד לשינויים הגנטיים הקלסיים (חסר, תוספת, ארגון מחדש), פולימורפיזם לרוב לא גורם לפגיעה בתפקוד גן מסויים ולעיתים קרובות ממוקם באזור לא מקודד על פני הגנום (אינטרון) או אזורי בקרה של גנים מסוימים. יש לציין כי מרבית הווריאנטים הגנטיים בבני אדם מופיעים כפולימורפיזם באתר של נוקלאוטיד אחד ולכן נקראים SNP's
(Single Nuleotide Polymorphisms). בגנום האדם ישנם כ-10 מליון אתרי SNP's.
בסוכרת סוג 2 אין גורם סיכון גנטי אחד בולט, וזוהו אתרי סיכון גנטיים רבים בעלי השפעה קלה יחסית. לפי ההשערה המקובלת כיום, שילוב של וריאנטים גנטיים נפוצים באוכלוסיה יכול להוות גורם סיכון להתפתחות מחלה נפוצה (common disease common variant)2,3. הבנת השינויים הגנטיים במחלת הסוכרת רחוקה מלהיות מושלמת ואף מאכזבת. הקושי הניכר באפיון הרקע הגנטי של מחלה זו נובע ממספר סיבות הכוללות פנוטיפ מחלה וריאבילי, מעורבות מספר גדול של גנים שהם בעלי השפעה מתונה יחסית, והטרוגניות גנטית בין אוכלוסיות שונות. אף על פי כן, ולמרות הקושי בהבנת המבנה הגנטי של מחלות פוליגניות מורכבות כדוגמת הסוכרת, בשנים האחרונות חלה מהפכה בתחום. מהפכה זו חלה תודות להתפתחות שיטות וטכנולוגיות מחקר גנטי מתקדמות עם אפשרות סריקת גנים רבים באיכות טובה ומהירה יחסית.
מבחני אסוציאציה גנטית: כלי מחקרי פוטנטי
אתרי הסיכון הגנטיים לסוכרת סוג 2 זוהו ברובם באמצעות מבחני אסוציאציה4. במובן הפשטני, במבחנים אלו משווים שכיחות ווריאנטים מסוימים בקרב החולים לשכיחות אותם הווריאנטים בקרב הבריאים. לדוגמא, בודקים שכיחות אלל מסוים של SNP במדגם אנשים החולים בסוכרת. במקביל, בודקים את שכיחותו של אותו אלל במדגם מהאוכלוסיה הבריאה. במידה ושכיחות האלל של ה-SNP במדגם החולים עולה על שכיחותו באוכלוסיה הבריאה באופן מובהק סטטיסטי, מסיקים כי אותו אלל של SNP מהווה גורם סיכון להתפתחות סוכרת. ולהפך, במידה ושכיחות ווריאנט מסוים במדגם מהחולים נמוכה באופן מובהק סטטיסטי לעומת הבריאים, מסיקים שאותו ווריאנט מקנה הגנה מפני המחלה.
ישנן שתי גישות בהן מבחני אסוציאציה שימשו למציאת אתרי פולימורפיזם גנטי המהווים סיכון להתפתחות הסוכרת. הראשונה באמצעות מבחני אסוציאציה בין סמנים בגנים ספיציפיים הקשורים למחלת הסוכרת - גישת אסוציאציה של גנים מועמדים (candidate gene association) והשניה - בעבודות שחיפשו אתרי אסוציאציה עם המחלה באופן אקראי בכל הגנום (genome wide association-GWA)5.
במבחני אסוציאציה בגישת גנים מועמדים (candidate gene approach) בודקים ווריאנטים בודדים בגנים נבחרים היכולים לשחק תפקיד בפתוגנזה של סוכרת סוג 2. כמובן, שיטה זו נשענת על הידע הקיים אודות אותם גנים, ולכן היא רחוקה מלכלול את כל הגנים הפוטנציאלים שתרומתם להתפתחות המחלה אינה ידועה. בנוסף, בשיטה כזו בודקים אך ורק מספר קטן יחסית של SNP בתוך אותם גנים נבחרים. דוגמאות לגנים מועמדים בהם נמצאו אתרי פולימורפיזם הקשורים להתפתחות סוכרת כוללות: sulfunylure receptor 1, adiponectin, glucagon receptor, insulin-like growth factor 1, insulin receptor, peroxisome proliferative activated receptor gamma, ועוד גנים רבים4.
עידן ה-(GWA (Genome Wide Association: אופקי מחקר חדשים
בשנים האחרונות חלה מהפכה בהבנת הרכיב הגנטי של מחלת הסוכרת. מהפכה זו התאפשרה בזכות שימוש בשיטת ה-GWA. התפתחות טכנולוגיות מחקר חדשניות שאיפשרו בדיקת מספרים גדולים של אתרי שונות גנטית, הביאו להגדלת מספר המחקרים הגנטיים בסוכרת שאימצו את שיטת ה-6GWA. ה-GWA כולל סריקת מספר גדול של ווריאנטים גנטיים המפוזרים על פני הגנום באופן אקראי, ללא קשר לידע אודות תרומה אפשרית של אותם ווריאנטים להתפתחות הסוכרת (השוואה בין אוכלוסיית חולי סוכרת לאוכלוסיה בריאה).
בזכות גילוי אתרי פולימורפיזם בגנים מסויימים התורמים להתפתחות הסוכרת, התפתח מחקר רב המנסה לקשור בין אותם גנים לפתופיזיולוגיה של המחלה. הדבר הביא להבנה רחבה יותר של המחלה ופתיחת אופקי מחקר חדשים. המחקר הביא גם לגילוי גנים שלא היה ידע אודות מעורבותם הפוטנציאלית בהתפתחות סוכרת.
דוגמאות לגנים בהם נמצאו אתרי פולימורפיזם חשובים בהתפתחות הסוכרת בשיטת ה-GWA מובאות בטבלה מס' 1 בצירוף הסיכון היחסי המוקנה על ידי אלל של פולימורפיזם הנמצא בגנים אלו7.
OR for risk |
Chromosome |
Gene |
1.45 1.14 1.2 1.15 1.14 |
10 3 9 11 3 |
TCF7L2 IGF2BP2 CDKN2B KCNJ11 PPARG |
טבלה מס' 1: הסיכון היחסי המוקנה על ידי אתרי פולימורפיזם בגנים שנמצאו באסוציאציה עם התפתחות סוכרת סוג 2 בשיטת ה-GWA
(Genome Wide Association) .
TCF7L2: אסוציאציה חזקה לסוכרת סוג 2
בין אתרי הפולימורפיזם הרבים שנחקרו, בלט פולימורפיזם בגן של TCF7L2 במידת תרומתו לסיכון להתפתחות סוכרת סוג 82. נשאים לאלל אחד של הפולימורפיזם המדובר נמצאים בסיכון של פי 1.45 לפתח את המחלה לעומת אנשים שלא נושאים את הווריאנט. הומוזיגוטים לאלל נמצאים אף בסיכון מוגבר יותר לפתח סוכרת סוג 2 (פי 2.41 לעומת אלה הלא נושאים את הווריאנט כלל).TCF7L2 הינו פקטור שעתוק המופעל על ידי beta-catenin ומהווה חלק ממסלול תמסורת תוך תאית הנקרא WNT signaling pathway. מסלול התמסורת של WNT מבקר התפתחות תאים ורקמות במהלך האמבריוגנזה ובמיוחד את התפתחות הלבלב ותאי הבטא בתוכו. בנוסף, תוארה מעורבות של אותו מסלול בבקרת הפרשת אינסולין על ידי תאי בטא.
במחקר ה-Diabetes Prevention Program) DPP), נבדקה יעילות שינויי אורח חיים וטיפול במטפורמין למניעת סוכרת באנשים עם עודף משקל ואי סבילות לסוכר בתקופת מעקב של 3 שנים9. במחקר זה נמצאה ירידה בשיעור של 58% בהיארעות סוכרת בקבוצה של שינוי אורח חיים וירידה בשיעור של 31% בקבוצה שטופלה במטפורמין. במחקר המשך של ה-DPP שבוצע באופן פרוספקטיבי, נבדקה אסוציאציה בין פולימורפיזם ב-TCF7L2 לבין הופעת סוכרת, ונמצא שאנשים הומוזיגוטים לאלל T באתר הפולימורפיזם של TCF7L2, הם בעלי סיכון פי 1.55 לפתח סוכרת לעומת אלו ההומוזיגוטים לאלל השכיח (10-C).
הקשר בין הפולימורפיזם הגנטי באתר של TCF7L2 לבין הפגם שגורם לסיכון לפתח סוכרת אינו ברור. ה-SNP בעל התאחיזה החזקה ביותר למחלה ב TCF7L2 ממוקם בתוך אזור לא מקודד-אינטרון. לכן, תרומתו לסיכון להתפתחות סוכרת יכולה להיות דרך שינוי במידת ביטוי החלבון של TCF7L2 ולא במבנה החלבון עצמו. מה שברור הוא שהפולימורפיזם באתר המדובר הינו בעל השפעה על משק הסוכר ברמה הפיזיולוגית. השפעה זו מתבטאת בפגם בהפרשת אינסולין על ידי תאי בטא באנשים עם אלל זה10. פגם זה נמצא כקשור לירידה בתגובה לתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה11. עדות נוספת להשפעה זו באה ממחקרים שבדקו משקל לידה. נמצאה אסוציאציה בין משקל לידה גבוה יותר לבין נשאות לאללים המקנים סיכון להתפתחות סוכרת סוג 2, הן כאשר הילודים עצמם נושאים את האלל והן כאשר האמהות נשאיות12.
למרות ההשפעה שנצפתה על הפרשת האינסולין, לא נמצאה הוכחה להשפעת הפולימורפיזם על התנגודת לאינסולין. במחקר ההמשך של ה-DPP לא נמצאה עדות לאינטראקציה בין הפולימורפיזם לבין יעילות ההתערבויות השונות (שינוי אורח חיים ומטפורמין). ממצא זה יכול לנבוע מכך שהפולימורפיזם ב-TCF7L2 משפיע בעיקר על הפרשת אינסולין על ידי תאי בטא, בעוד ששינוי באורח חיים וטיפול במטפורמין משפרים בעיקר תנגודת לאינסולין.
לסיכום, סוכרת סוג 2 הינה מחלה מורכבת המושפעת בין היתר משינויים גנטיים רבים בעלי השפעה קטנה יחסית של כל אחד לחוד. התקדמות המחקרים הגנטיים ובמיוחד ה-GWA, הביאה לחשיפת שטחי מחקר חדשים והגן TCF7L2 מהווה דוגמא לכך. הקשר בין פולימורפיזם ב-TCF7L2 לבין הסיכון להתפתחות הסוכרת נמצא כחזק ביותר בהשוואה לגנים אחרים. מהות הפגם בגן זה המובילה לסיכון יתר להתפתחות סוכרת טרם הובהרה.
נדרש עוד מחקר רב על מנת להשלים את תמונת הרכיב הגנטי של מחלת הסוכרת. בנוסף לגילוי הגנים המעורבים בהתפתחות סוכרת, יש צורך בהשקעת מאמצים להבנת המנגנונים בהם המרכיב הגנטי משפיע על הסיכון להתפתחות המחלה. הבנה טובה יותר של מנגנונים אלו תאפשר פיתוח שיטות חדשניות למניעה וטיפול בסוכרת סוג 2.
ד"ר סמיר קאסם, השרות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, האגף לרפואה פנימית, מרכז רפואי הדסה