|
יתר לחץ דם (140/90 ממ"כ ומעלה) מופיע אצל חמישה עד שמונה אחוזים מהנשים ההרות1 ומהווה גורם סיכון מוגבר לבריאות העובר ולתחלואה קרדיווסקולרית באם. יש להבדיל בין מצב של יתר לחץ דם כרוני לפרה-אקלפמסיה (Pre-Eclampsia) שהיא תסמונת הריונית רב מערכתית שעלולה להוביל בסוף התהליך למצב חמור של אקלמפסיה (Eclampsia) עם פרכוסים מוחיים ותמותה גבוהה אצל האם.
יש מספר סוגים של יתר לחץ דם בהריון:
יתר לחץ דם כרוני (Chronic Hypertension) - לחץ דם מעל 140/90 ממ"כ הקיים לפני ההריון או מאובחן לפני שבוע 20 להריון.
פרה-אקלמפסיה, אקלמפסיה (Pre-Eclampsia, Eclampsia) - לחץ דם מעל 140/90 ממ"כ המופיע לאחר השבוע 20 להריון ומלווה בפרוטאינוריה (מעל 500 גרם ליממה), ונעלם ברוב המקרים בתוך 42 יום מהלידה. אקלפמסיה היא מצב של פרכוסים מוחים באישה עם פרה-אקלמפסיה וללא סיבה אחרת למצב זה.
פרה-אקלמפסיה המתווספת ליתר לחץ דם כרוני (Pre-Eclampsia Superimposed Upon Chronic Hypertension) - עלייה פתאומית של לחץ דם (מעל 140/90 ממ"כ) באישה הסובלת מיתר לחץ דם כרוני ומאוזן מלווה בפרוטאינוריה (מעל 500 מגר' ליממה).
יתר לחץ דם הריוני (Gestational Hypertension) - עליית לחץ דם (מעל 140/90 ממ"כ) המופיע אחרי השבוע 20 להריון, ללא סימני פרה-אקלמפסיה במהלך סוף הריון ולאחר לידה.
פתופיזיולוגיה של פרה-אקלמפסיה (Pre-Eclampsia)
פרה-אקלמפסיה היא תסמונת רב מערכתית מסיבה לא ידועה המופיע אצל שלושה עד חמישה אחוזים מהנשים בהריון ומתאפיינת בעליית לחץ דם ובפרוטאינוריה לאחר שבוע 20 להריון1. ב-0.05 אחוז מהמקרים מופיע סיבוך דרמטי של אקלמפסיה המלווה בתמותה גבוה.
בבדיקה פתולוגית של שליות מנשים טוקסמיות ניתן לראות שינויים קלאסיים של טרשת עם אוטמים רבים, עורקים וארטריולות צרים ושקיעת פיברין. שינויים אלה מעידים על ירידה בזילוח לשליה. להתפתחות לא תקינה של השליה כתוצאה מאיסכמיה כרונית יש תפקיד מרכזי בפרה-אקלמפסיה, אולם הגורם הראשוני אינו ידוע עד כה2.
בפרה-אקלמפסיה, התהליך של Peudo-Vasculogenesis לא מתקיים. התאים הטרופובלסטיים ((Trophoblasts לא עוברים דיפרנציאציה (Differentiation) לפנוטיפ של תא אנדותל (Endothelial Cell) כפי שקורה בהריון תקין. כתוצאה מכך, ה-Remodeling של העורקים הספירליים ((Spiral מתקיים באופן חלקי בלבד ללא ואזודילטציה מותאמת למצב של הריון3.
שני גורמים פוטנציאליים הקשורים להתפתחות פרה-אקלמפסיה הם חוסר איזון של גורמים אנגיוגניים (Angiogenic Factors) VEGF / PIGF וה-sFlt1 (soluble fms-like Tyrosine Kinase1), כמו גם autoantibody אגוניסט לסוג השני קולטן אנגיוטנסין 1 (AT1-AA)4-5.
VEGF הוא חלבון פרו-אנגיוגנני ((Pro-Angiogenic Factor שיש לו תפקיד מרכזי בהתפתחות תקינה של פקעית הכליה ((Glomerulus. חסר
ב-VEGF-A אצל עכברים גורם ל-Glomerular Endotheliosis, שהיא פגיעה אופיינית כלייתית בפרה-אקלמפסיה6. sFlt1 הוא החלק החופשי בדם של קולטן ממברנלי ((Flt-1 ל-,VEGF השייך למשפחת Tyrosine Kinase Receptors.
sFlt-1 מעכב באופן סלקטיבי (antagonist) את פעילות ה-VEGF וגם את זו של PIGF שהוא חלבון פרו-אנגיוגני נוסף הקיים בכמות רבה בהריון תקין. בפרה-אקלמפסיה קיימות רמות גבוהות של-sFlt1 הגורמות לעיכוב הפעילות הביולוגית של VEGF ושל PIGF4. נוסף על כך, VEGF מגביר את הייצור של NO ו-prostacyclins ומהווה גורם חיוני לתהליך של Endothelial Cell Fenestration7.
לאחרונה נמצאה בשכיחות גבוהה מאוד נוכחות AT-AA בנשים הסובלות מרעלת הריון (קרוב ל-95 אחוז). נוסף על כך נמצאה קורלציה ברורה בין רמות ה-AT1-AA לדרגת חומרה של רעלת הריון8.
Endoglin הוא Co-Receptor של TGFbeta 1 & 3 המתבטא בצורה חזקה ב-Vascular Endothelial Cells וב-Syncitiotrophoblasts. הוא ידוע כחומר אנטי אנגיוגני (Antiangiogenic) המעכב התחברות של קפילרות בתנאי מעבדה (in vitro). יש לו תפקיד בוויסות טונוס של כלי דם דרך הפעלת האנזים האנדותליאלי Nitric Oxide Synthase. בנוסף על כך, Endoglin מגביר את הביטוי של sFlt-1. חולדות בהריון המבטאות בצורה חזקה יחד Endoglin ו-sFlt-1 מפתחות תמונה דמויית פרה-אקלמפסיה עם הופעת פרוטאינוריה, יתר לחץ דם, סממנים של תסמונת HELLP ופיגור עוברי9.
דרגת חומרה של פרה-אקלמפסיה וגורמי סיכון
מקובל להבדיל בין צורה קלה לקשה של פרה-אקלמפסיה וחלוקה זו משפיע בפועל על מדיניות טיפולית. הסימנים המעידים על צורה קשה של פרה-אקלמפסיה:
לחץ דם מעל 170/100 ממ"כ.
פרוטינוריה מעל 5 גרם ליממה (או > +3 בדגימת שתן).
אוליגוריה (מיעוט שתן מתחת ל-400 מ"ל ליום).
הופעת תסמונת HELLP.
בצקת ריאות.
מעורבות של מערכת העצבים המרכזית (הפרעות ראייה ו/או שינוי במצב המנטלי).
פיגור בהתפתחות עוברית.
ירידה משמעותית בנפח מי שפיר (Oligohydramnios).
גורמי סיכון לפרה-אקלמפסיה:
גורמי סיכון הקשורים לאם: גיל מעל 40, השמנה (BMI > 35), פרה-אקלפמסיה בהריון קודם, סיפור משפחתי של פרה-אקלפמסיה, נוליפר ומולטיפר, מחלות כרוניות - APLA, סוכרת, יתר לחץ דם כרוני, מחלת כליה, קרישיות יתר ומחלות אוטואימוניות10.
גורמי סיכון הקשורים להריון: הריון רב עוברי, Hydrops fetalis, מולה בועית (hydatiform mole).
גישה טיפולית
מניעת רעלת הריון - התערבויות רבות הוצעו כדי למנוע הופעת פרה-אקלמפסיה אולם זוהו רק שתי התערבויות שהציגו אפקטים מינימליים.
מתן אספירין במינון נמוך (150-50 מ"ג ליום) עשוי להפחית את השכיחות לפרה-אקלמפסיה בעשרה אחוזים (RR:0.9, 95% CI: 0.84-0.97)11. לתוספת סידן יש השפעת קטנה באוכלוסיות עם צריכת סידן נמוכה (פחות מ-600 מ"ג ליום)12.
טיפול - מטרת הטיפול היא לאפשר התפתחות תקינה של העובר עד הלידה בלי לסכן את האם, תוך מניעה של הופעת אקלמפסיה במקרים של פרה-אקלמפסיה. ברוב המקרים של גיל הריון מעל 35 שבועות וסימנים של פרה-אקלמפסיה קשה, הפתרון יהיה לידה.
בהופעת התסמונת לפני השבוע ה-35 להריון, ההחלטה תתקבל על ידי צוות רב תחומי לגופו של עניין.
בהופעה ראשונה של סימנים המחשידים לפרה-אקלמפסיה, רצוי לבצע הערכה ראשונית של האם ושל העובר במסגרת אשפוז, הכוללת:
1. המשך אשפוז במקרים של תסמונת קשה, יתר לחץ דם קשה או סימנים של התחלת לידה מוקדמת.
2. מעקב אמבולטורי ומנוחה במקרים קלים או לחץ דם קל (מתחת 150/100ממ"כ), ללא תסמינים קליניים.
במקרים של לחץ דם מתחת 150/100ממ"כ מלווה בסימנים קליניים, במצב של פרה-אקלמפסיה ובמקרים של לחץ דם מעל 150/100 ממ"כ, יש להתחיל בטיפול תרופתי. בעדיפות ראשונה Alphamethyldopa או Labetolol. עדיפות שנייה תינתן לחוסמי תעלות סידן מסוג דיהידרופירידינים (Nifedipine).
במקרים של יתר לחץ דם קשה (מעל 170/110 ממ"כ), יש לאשפז את החולה ומטרת הטיפול סביב לידה היא לאזן לחץ דם סביב ערכים של 150/90-100 ממ"כ. מומלץ להשתמש ב-Hydralazine או ב-Labetolol במתן תוך ורידי במקום ראשון. אפשרות נוספת היא שימוש ב חוסמי תעלות סידן מסוג דיהידרופירידינים (nifedipine).
במצב של פרה-אקלמפסיה קשה, מניעת פרכוסים תושג על ידי מתן Magnesium Sulfate תוך ורידי.
תרופות אסורות - אין להשתמש בתרופות מסוג ACE-Inhibitors או ARBsבמהלך ההריון עקב חשש מפגיעה כלייתית אצל העובר. יש להימנע ממתן משתנים מחשש לירידה בפרפוזיה לשליה.
טיפול עתידי
רעלת הריון כונתה המחלה של התיאוריות, אבל ההתקדמות האחרונה בנוגע לפתוגנזה של ה-phenotypes הקליניים עשויה להוביל לחיזוי, טיפול ומניעה טובה יותר. התגלית האחרונה של שני גורמים פוטנציאליים הקשורים להתפתחות פרה-אקלמפסיה יצרה תקוות טיפוליות חדשות. נתונים אחרונים מצביעים על כך שרמות sFlt-1 הן גבוהות משמעותית בחולות עם רעלת הריון, וביטוי יתר נסיוני של sFlt-1 גרם ליתר לחץ דם, לפרוטאינוריה ול-Endotheliosis Glomerular, סימני שאופייניים לפרה-אקלמפסיה4. על סמך תפישה זו, מתן כרוני של VEGF 121 אצל חולדות הרות עם רמות 1-sFlt גבוהות שחזר את ה-GFR ואת ה-Effective Renal Plasma Flow לרמות בהריון תקין ופתר את בעיית יתר לחץ דם13.
לאחרונה נמצאה בשכיחות גבוהה מאוד נוכחות AT-AA בנשים הסובלות מרעלת הריון (קרוב ל-95 אחוז). בנוסף נמצאה קורלציה ברורה בין רמות ה-AT1-AA לדרגת חומרה של רעלת הריון8. הזרקה של IgG or affinity- purified AT1-AA מנשים הסובלות מפרה-אקלמפסיה לתוך עכברים בהריון גרמה להופעת יתר לחץ דם, לפרוטאינוריה, Glomerular Endotheliosis, IUGR ולעלייה ברמת 14sFlt-1. התחלה של תופעות אלו נמנעה על ידי מתן 14AT1R-Antagonist.
לסיכום, יתר לחץ דם בהריון ופרה-אקלמפסיה כרוכים בתחלואה קרדיווסקולרית ולכן קיימת חשיבות רבה לגילויים המוקדם. פיתוח תרופות חדשניות למניעה ולטיפול בפרה-אקלמפסיה מהווה אתגר לקהילה הרפואית. הבנה טובה יותר של הפתופיזיולוגיה של ייצור ה-AT1-AA ואישור בבני אדם של תפקיד הטיפול ב-VEGF עשויים להוביל לפריצת דרך טיפולית בשנים הקרובות.
ד"ר סידני בן שטרית (MD), המחלקה לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, המרכז הרפואי מאיר כפר סבא, מסונף לבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב |