הריון במחלת כליה כרונית

לפני כ-20 שנה אסרו על חולות כליה כרוניות להרות, אך בשנים האחרונות התברר שחל שיפור משמעותי בתוצאות ההריון בנשים עם תפקוד כלייתי סביר (ערך קריאטינין בדם נמוך או שווה ל-1.4 מ"ג לד"ל) וערכי לחץ דם (ל"ד) מאוזנים. לעומת זאת, תוצאות ההריון טובות פחות בנשים עם תפקודי כליה ירודים יותר וערכי ל"ד לא מאוזנים, הן מבחינת הסכנה להידרדרות מואצת בתפקודי הכליה במהלך ההריון או כתוצאה מההריון והן מבחינת עלייה בסיבוכי הריון כגון רעלת הריון (Preeclampsia), האטה בגדילה תוך רחמית (IUGR - Intrauterine Growth Restriction), לידה מוקדמת ושיעור הפלות ספונטניות ויזומות גבוה. כתוצאה מכך, בתת קבוצה זאת הריון כרוך בשיעורי תמותה ותחלואה מוגברים באם ובעובר/ ילוד ובעיקר בשל פגות. לכן, בקבוצת הנשים עם תפקודי כליה ירודים יותר וערכי ל"ד לא מאוזנים, לא נמליץ על הריון.

יש לציין שגם בקבוצת הנשים עם תפקוד כלייתי סביר וערכי ל"ד מאוזנים, מדובר בהריון בסיכון הדורש צוות מיומן הכולל רופא נשים מומחה לרפואת האם והעובר, נפרולוג המתמחה גם בטיפול ביתר ל"ד (יל"ד), בחולה הסוכרתית עם מחלת כליה משנית אנדוקרינולוג מומחה לסוכרת ורופא העיניים המומחה לטיפול ברטינופתיה, ובמושתלת הכליה מומחה להשתלות, ורופא ילודים המתמחה בבעיות פגות ובטיפול נמרץ ביילוד.

ניתן לחלק את מחלת הכליה הכרונית לשלוש קבוצות עיקריות: 1. מחלת כליה ראשונית (גלומרולונפריטיס וכדומה). 2. מחלת כליה משנית למחלה סיסטמית (סוכרת, SLE -Systemic Lupus Erthematosus). 3. מושתלת הכליה המטופלת בתרופות אימונוסופרסוריות.

בתוצאות מחקר ארוך טווח במרכז רפואי בודד בארץ, שכלל נשים משלוש תת הקבוצות, נמצאו אכן הבדלים בין הנשים עם תפקוד כלייתי סביר וערכי ל"ד מאוזנים ובין נשים עם עם תפקודי כליה ירודים יותר וערכי ל"ד לא מאוזנים. בקרב 89 חולות כליה בקבוצת הנשים עם תפקוד כלייתי סביר וערכי ל"ד מאוזנים ו-112 הריונות שלהן נמצאו תוצאות הריון מוצלחות (הריון מוצלח הוגדר כילד חי ובריא בגיל שנתיים וללא הידרדרות בתפקוד הכלייתי האימהי) ב-98 אחוז מהחולות במחלת כליה ראשונית, ב-96 אחוז בחולות במחלת כליה משנית לסוכרת וב-89 אחוז במושתלות כליה. לעומת זאת, שיעור הריון מוצלח ירד ל-66-50 אחוז בקבוצה עם תפקודי כליה ירודים יותר וערכי ל"ד לא מאוזנים1.

מחלת כליה ראשונית

קיימות סיבות רבות להתפתחות מחלת כליה ראשונית וביניהן גלומרולונפריטיס, IgA נפרופתיה, מחלת כליה פוליציסטית ואחרות (טבלה מס' 1), אך קרוב לוודאי שהמהלך הטבעי של מחלת הכליה בהריון מושפע יותר מהתפקוד הכלייתי לפני ההריון ומנוכחות יל"ד ופחות מהאבחנה הספציפית של מחלת הכליה. למרות תוצאות הריון טובות בקבוצה עם אי ספיקת כליה קלה, עדיין מדובר בקבוצת סיכון גבוה לסיבוכי הריון כגון רעלת הריון (40 אחוז), אנמיה (48 אחוז), יל"ד כרוני (56 אחוז), לידה מוקדמת (60 אחוז) ושיעור ניתוחים קיסריים (52 אחוז)2.



במאמר סקירה לגבי חולות כליה בהריון בישראל שלרובן היתה אי ספיקה כלייתית קלה (90 אחוז), נמצא שיעור סיבוכים דומה: רעלת הריון (22 אחוז), IUGR  13 אחוז), לידה מוקדמת (22 אחוז) ושיעור ניתוחים קיסריים (24 אחוז)3. לעומת זאת, שיעור סיבוכי הריון גבוה נמצא בסדרה של 82 הריונות של 67 נשים עם אי ספיקת כליה בינונית עד חמורה4, עם אובדן הריון שמגיע עד 33 אחוז5 ושיעור הצלחה בהריון של 82 אחוז שלא כולל הפלות6 (טבלה מס' 2). הבעיה המשמעותית הנוספת בקבוצה זאת היא ההידרדרות בתפקודי כליה במהלך ההריון (50 אחוז) ולאחר הלידה; בקבוצת נשים עם ערכי קריאטינין בנסיוב של יותר מ-2 מ"ג לד"ל, חלה הידרדרות ל-end stage disease ב-23 אחוז בתוך שישה חודשים4.



על משמעות יל"ד ותוצאות הריון פורסמו מספר עבודות בעולם7 (טבלה מס' 3) ובארץ1. במודל ניבוי של תוצאות הריון מוצלחות בחולת כליה עם אי ספיקה כלייתית קלה נמצא שיל"ד היה הגורם המרכזי שהשפיע על תוצאות ההריון, הן מבחינת הידרדרות בתפקודי כליה והן מבחינת הסיכוי לילד חי ובריא בגיל שנתיים1.



הופעה של פרוטאינוריה (מעל 500 מ"ג ל-24 שעות) שלא היתה ידועה קודם לכן והופיעה לראשונה בהריון מחייבת שלילת אפשרות למחלת כליה. אמנם ככל שהופעת הפרוטאינוריה בהריון מלווה ביל"ד ומופיעה מאוחר יותר מעידה על רעלת הריון במקום הראשון מבחינת השכיחות, יש לבצע בירור נפרולוגי לאחר הלידה ובמיוחד בנשים שבהן מופיעה הפרוטאינוריה לפני שבוע 20 להריון.

לכן, הגישה לאישה עם מחלת כליה כרונית המעוניינת בהריון היא ייעוץ טרום הריוני הולם על ידי צוות מומחים שיבצע הערכת מצב ובהתאם לדרגת אי ספיקת הכליה ולייצוב יל"ד על ידי טיפול תרופתי מתאים, יאפשר הריון ומעקב במרפאת הריון בסיכון ייעודית.

מחלת כליה משנית למחלה סיסטמית

זאת קבוצה הטרוגנית שבה המחלה הראשונית יכולה להיות דומיננטית או שהכשל הכלייתי הוא הדומיננטי. דוגמה טובה לכך קיימת ב-SLE; המחלה יכולה להיות פעילה אך ללא מעורבות כלייתית (activity) או ברמיסיה אך עם נזק כלייתי קבוע (severity). קיימות אטיולוגיות נוספות למחלת כליה משנית כגון סוכרת טרום הריונית מסוג 1 או 2 ומחלת כליה משנית ליל"ד.

תת קבוצה מאתגרת לטיפול בהריון מהווה סוכרת טרום הריונית כאשר לרוב מדובר בסוכרת מסוג 1 עם דרגות שונות של נפרופתיה. כדי להגיע לשיעורי הצלחה טובים בהריון בקבוצה זאת, בראש ובראשונה יש לבחור בתת הקבוצה של נשים שלהן יש לכל היותר אי ספיקה כלייתית מדרגה קלה. רק אז ניתן להכין אותן בקפדנות בתקופה של לפחות שלושה חודשים לפני הריון מתוכנן8. ההכנה כוללת:

1. איזון קפדני של סוכרת - למרות שעדיין אין עבודות מבוקרות בנושא, יש להמליץ על משאבת אינסולין במקום הזרקות מרובות של אינסולין.

2. בדיקה תקופתית במרפאת עיניים כדי לטפל בלייזר במידה שכבר הופיעה רטינופתיה פרוליפרטיבית.

3. לרמת הפרוטאינוריה יש משמעות רבה בפרוגנוזה לטווח ארוך ולטווח הקצר כאשר מתכננים הריון. לתרופות ממשפחת Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE-I) או ממשפחת Angiotensin Receptor Blocker יש חשיבות רבה במניעת הדרדרות כלייתית ובטיפול ביתר לחץ דם בקבוצת הסוכרתיות עם נפרופתיה דיאבטית.

תרופות אלו הכרחיות לייצוב הכליה בחולות אלו לטווח הארוך כי נמצא שהשימוש בהן מאריך את חיי ואיכות חיי חולות הסוכרת ודוחה ליותר מ-20 שנה בממוצע את ההידרדרות הכלייתית9. גם לטווח הקצר, נמצא שהורדת שיעור הפרוטאינוריה, כתוצאה מטיפול בתרופות אלו למשך שלושה עד שישה חודשים, הובילה לתוצאות הריון טובות ביחס לנשים שלא עברו הכנה כראוי8. יש לזכור שתרופות אלו אסורות לשימוש בהריון ולכן יש לוודא בקפדנות את מועד תחילת ההריון ומיד להפסיק את התרופה. בעוד שהאפקט הטרטוגני של התרופה אינו מבוסס דיו10, אין ספק ששימוש בתרופה עלול להוביל לכשל כלייתי של העובר בשלבים המאוחרים יותר של ההריון.
 
4. המחלה של המאה ה-21, השמנת יתר, תסמונת מטבולית ותנגודת מוגברת לאינסולין, לא פסחה על החולות בסוכרת מסוג 1, עד כדי כך שהיום ניתן להגדירן כ-mixed type שפירושו שילוב כשל של הלבלב עם תנגודת מוגברת לאינסולין, כאשר שילוב זה מאיץ את התקדמות המחלה והופעת מרכיב כלייתי מוקדם מהצפוי11. לכן, בהכנת האישה הסוכרתית להריון יש להתייחס למרכיב זה ולהמליץ כבר כהכנה להריון על שינוי אורחות חיים כהורדה במשקל בשילוב עם פעילות גופנית. במחקר שפורסם לאחרונה נמצא שעודף משקל (BMI >25) הווה מדד להופעת סיבוכי הריון בחולות עם סוכרת מסוג I ודרגות שונות של נפרופתיה12 (טבלה מס' 4).



טיפול אימונוסופרסורי והריון במושתלת כליה

מאז 1958, אז תואר לראשונה הריון מוצלח במושתלת כליה, דווח בספרות על אלפי הריונות בחולות אלו וזאת כתוצאה מחזרה לתפקוד תקין של מערכת הרבייה במושתלות כליה בגיל הפוריות.

מתוך כ-3,000 השתלות כליה המבוצעות בישראל, רובן (כ-2,000) מתבצעות במרכז הרפואי רבין ולכן באופן טבעי רוב מושתלות הכליה נמצאות במעקב ואף יולדות במרכז רפואי זה. בין השנים 1983 ו-2010 כ-60 נשים מושתלות כליה הרו וילדו במרכז הרפואי רבין. מספר זה של נשים והעובדה שחל רישום מדויק לצורכי מעקב של מושתלות כליה במסגרת Collaborative Transplantation Study) CTS) אירופאי שמרכזו בהיידלברג, גרמניה, מאפשרים עם השנים ניתוח תוצאות הריון במושתלות כליה והעמקת הבנת הקשר שבין הריון ושתל כלייתי. הריון במושתלת כליה מהווה עדיין אתגר רפואי עקב שיעור הסיבוכים (תמותת ותחלואת ילודים), לידה מוקדמת והאטה בגדילה תוך רחמית, ובנוסף, במצבים מסוימים הריון יוכל להאיץ את תהליך הידרדרות השתל.

השאלה האם הריון מגדיל את הסיכון לדחיית כליה מושתלת העסיקה את הקהילה הרפואית זמן רב, לאור העובדה כי ההריון מגביר את העומס על הכליה בשל עלייה ב-glomerular filtration rate וב-efective renal plasma flow. אולם, עד כה לא היתה לשאלה זו תשובה מבוססת בספרות. לאחרונה, על פי ממצאי מחקר שהסתיים במרכז הרפואי רבין לאחר 15 שנות מעקב במושתלות כליה, לא נמצא הבדל בשיעורי חיות ודחיית שתל בין אלו שהרו לבין אלו שלא13.

אין ספק שהשימוש בתרופות אימונוסופרסוריות אפשר את תהליך קבלת השתל גם בנשים בגיל הפוריות ועל ידי כך ההריון נעשה בר ביצוע. ככל שחל שיפור בסוג התרופות האימונוסופרסוריות מבחינת יעילות ותופעות הלוואי, תפקוד השתל הכלייתי האריך והשתפר אף הוא. אם כן, התרופות האימונוסופרסוריות תורמות בעקיפין לאפשרות להרות, אך השפעתן על ההריון עלולה להיות מזיקה14,15. בזאת נוכחים לדעת כאשר משווים תוצאות הריון במושתלות כליה ביחס לחולות כליה עם תפקודי כליה דומים ואשר אינן מטופלות בתרופות אימונוסופרסוריות15.

לתרופות אימונוסופרסוריות חשיבות רבה במניעת דחיית שתל ולכן במושתלות איברים בכלל וכליה בפרט, לא ניתן להפסיק טיפול באלו המתכננות הריון. לעומת זאת יש לשאוף למינון מינימלי ולכן יש להקפיד על תקופת המתנה של לפחות שנתיים בין מועד ההשתלה להריון שבה יתייצב השתל ויאפשר הורדת מינון התרופה האימונוסופרסורית בהתאם לכל מקרה לגופו. תרופות כאימורן (AZA), פרדניסון, ציקלוספורין A וטקרולימוס הן בשימוש הנרחב ביותר והצטברה אינפורמציה לגבי תופעות לוואי ביחס להריון. רוב המומים המולדים תוארו בחיות מעבדה ובמינונים גבוהים ופחות, אם בכלל, בבני אדם ובסדרות מבוקרות יותר. לעומת זאת, עלייה בלחץ דם, לידה מוקדמת ובעיקר, האטה בגדילה תוך רחמית, דווחו בבני אדם. לא ניתן לאפשר הנקה ברוב התרופות עקב הופעתן בחלב אם.

תרופות אימונוסופרסוריות בשימוש במושתלות כליה המתכננות הריון והשפעתן
AZATHIOPRINE (AZA), אימורן - AZA והמטבוליט הפעיל שלו 6-Mercaptopurine (6-MP) מהווים אנלוגים פורינים המעורבים בסינתזה של Ribonucleosides Adenine & Guanine. נגזרות אלו פועלות בעיקר על תאים מתחלקים במהירות כמו לימפוציטים מסוג T, ובנוסף להיותן תרופות ציטוטוקסיות, הן גם מדכאות את המערכת החיסונית במינון גבוה ובעלות יכולת אנטי דלקתית במינון נמוך. AZA משמש כתרופה אימונוסופרסורית במושתלות כליה ובמחלות אוטואימוניות אחרות. תרופה זאת, המונעת דחיית שתל והתלקחות מחלה אוטואימונית, משפרת באופן עקיף את הסיכוי להריון בחולות אלו ולכן, כדי למנוע תופעות אלו, יש להמשיך טיפול בתרופה במהלך ההריון. התרופה חודרת מבעד השליה ביעילות נמוכה.

לגבי נתונים בבני אדם, אין מחקרים מבוקרים, אך יש תיאורי מקרים שכללו 117 ילודים לאמהות שטופלו בתרופה בשלבים שונים של הריון. לא נמצאו מומים משמעותיים מולדים ב-112 ילודים (96 אחוז) שנחשפו לתרופה במהלך השליש הראשון להריון. מתוך 34 סדרות בספרות, ההתויות לטיפול כללו מושתלות כליה וכבד, אך נכללו גם נשים עם מחלת כליה כרונית, מחלות דלקתיות של המעי ומחלות אוטואימוניות אחרות כ-16SLE. פרטנית, לגבי מושתלות כליה שטופלו במינון שבין 1-2 מ"ג לק"ג משקל גוף, שיעור המומים המולדים נע בין 0 ל-11.8 אחוז ב-27 דיווחים קליניים. המומים שנצפו לא נמצאו כספציפיים וכללו את מערכת העצבים, לב, פנים, שלד ואיברי מין. קשה לבודד את השפעת התרופה כיוון שהאמהות צרכו תרופות נוספות, בחלקן אימונוסופרסוריות וסבלו אף מאי ספיקה כלייתית, יתר לחץ דם ומחלות נוספות.
 
BAR וחבריו15 ניסו לבודד את השפעת התרופות האימונוסופרסוריות על ידי השוואת 48 ילודים חיים מ-73 הריונות במושתלות כליה שטופלו עם AZA בשילוב עם פרדניזון, ציקלוספורין וטקרולימוס ל-48 ילודים ל-41 אמהות עם מחלת כליה ראשונית שלא טופלו בתרופות מדכאות חיסון. תוצאות ההריון השוו בתקופה הפרינטלית ובטווח ארוך יותר (שנתיים עד שבע שנים לאחר הלידה). לא נמצא הבדל בשיעור מומים מג'ורים והפרעות מורפוגנטיות קלות בין שתי הקבוצות. לעומת זאת, בקבוצת מושתלות הכליה נמצאה עלייה בשיעור לידה מוקדמת, האטה בגדילה תוך רחמית ואשפוז ביחידת טיפול נמרץ ילודים. ניתן להסיק מתוצאות מחקר זה שאמנם ילודים למושתלות כליה אינם בסיכון מוגבר למומים מולדים, אך ייתכן שהשימוש במדכאי חיסון קשור לסיבוכים המיילדותיים שצוינו.

גם בעבודה ברישום תוצאות הריון במושתלות כליה של ה-National 17transplantation pregnancy registry, שכיחות מומים מולדים לא עלתה בקרב 314 ילודים. לעומת זאת, קיימים דיווחים נוספים של תופעות לוואי לא טרטוגניות כעלייה בתמותה סאב-לידתית, האטה בגדילה ולידה מוקדמת, סיבוכים המטולוגיים כדיכוי מוח עצם המתבטא באנמיה, טרומבוציטופניה ולימפומניה, ואף נטיית יתר לזיהומים חיידקיים, ויראלים ופטרייתיים. בכל אופן, חשוב להדגיש שברוב המקרים, ילודים אלה נחשפו לתרופות נוספות, כך שקשה לבודד את השפעת ה-AZA מתרופות אחרות וממחלת האם.

מעט מאוד מחקרים בדקו תוצאות הריון לבת זוג של גבר שטופל ב-AZA לפני ההריון. נמצאה עלייה בשכיחות הופעת שברי כרומוזומים ו-Rearrangements נצפתה בלימפוציטים של מושתלי כליה שטופלו ב-AZA. אותם שינויים כרומוזומלים תוארו ביילודים לאמהות שטופלו ב-AZA. קיים מידע מוגבל וויכוח לגבי אפשרות השפעת התרופה על הזרע. יש הממליצים באלה המתכננים הריון להפסיק טיפול בגבר לשלושה חודשים בתנאי שהוא ברמיסיה. ניתן לחדש טיפול לאחר שהאישה הרתה או אם חלה התלקחות של המחלה. ההמלצה לבצע דיקור מי שפיר להערכה כרומוזומלית לאישה או גבר שטופלו ב-AZA שנויה במחלוקת כיוון ששברים בכרומוזומים ביילודים היא תופעה חולפת בתקופה של חמישה חודשים עד 32 חודש.

Prednisone, פרדניסון - פרדניסון מהווה גלוקוקורטיקואיד שהנגזרת הפעילה שלו, פרדניסולון, נוצרת בכבד. בדומה לנגזרת הטבעית של גלוקוקורטיקואידים, הקורטיזול, תוארו מספר השפעות על עוברים ובעיקר בחיות מעבדה ובמינון גבוה, פי עשרה עד פי אלף ממינון מקובל בבני אדם. היצרות של הדוקטוס ארטריוזוס18, שינויי התנהגות ואוריינטציה אנדרוגנית בנקבות19, היפוספדיאס וחיך שסוע, בסיכון יחסי פי שלושה עד חמישה, תוארו בעכברים ובמינונים גבוהים20. האטה בגדילה, ולדות קטנים ומוות תוך רחמי תוארו אף הם בעכברים. לעומת זאת, בבני אדם, ככל שהמחקר מבוקר יותר (מקרה-בקרה), לא נמצאו מומים משמעותיים או הפרעות התפתחותיות בגיל מאוחר21. חיך שסוע, לעומת זאת, תואר רק בסדרות קטנות22. האטה בגדילה תוארה גם בחיות מעבדה וגם בבני אדם23,24.

לפי המלצת האקדמיה האמריקאית לפדיאטריה, ניתן לאפשר הנקה במטופלות בפרדניסון25. ככלל, במושתלת כליה רצוי להגיע למינון פרדניסון יומי מתחת ל-15 מ"ג כדי לצמצם את תופעות הלוואי. BAR וחבריו אף הצביעו על תוצאות הריון מוצלחות יותר במושתלות כליה שטופלו במינון מתחת ל-10 מ"ג14. זאת הסיבה שממליצים למושתלת כליה תקופת המתנה של שנתיים בין השתלה להריון. בתקופה זאת השתל מתייצב ואז מינון התרופות האימונוסופרסוריות בכלל, ופרדניסון בפרט, מורד14.

Cyclosporine A, ציקלוספורין A - תרופה זאת מוחלפת בהדרגה על ידי תרופות אחרות עקב תופעות הלוואי הקשות שלה, אך עדיין משמשת כטיפול מקובל במושתלות כליה המתכננות הריון. ציקלוספורינים מהווים מטבוליטים ממקור פטרייתי, מתוכם רק ה-A נמצא בשימוש קליני. התרופה עוברת את השליה ורמתה בדם העובר מגיעה ל-30 עד 64 אחוז מדם האם26.

גם כאן תוארו מספר השפעות על עוברים של חיות מעבדה ובמינון גבוה לזמן קצר (25 מ"ג לק"ג ליום אך לא ב-10 מ"ג לק"ג ליום), בעיקר תופעות טוקסיות ופחות מומים מולדים כגון נזק כלייתי לטובולי פרוקסימאלי, האטה בגדילה, ולדות קטנים ומות תוך רחמי27. ב-15 מ"ג לק"ג ליום נמצאו השפעות על מערכות המטופוייטיות בעוברי עכבר28. לעומת זאת, בבני אדם לא נמצאו מומים משמעותיים או הפרעות התפתחותיות בגיל מאוחר, אך תוארה האטה בגדילה תוך רחמית התלויה, קרוב לוודאי, במינון התרופה.

למרות שקשה לבודד את השפעת התרופה ממחלת הרקע הוסקולרית האימהית ותרופות אחרות התורמות להאטה בגדילה, לציקלוספורין יש כנראה ערך מוסף (49 אחוז שיעור האטה בגדילה במטופלות ציקלוספורין A ביחס ל-38 אחוז במושתלות ללא התרופה)29.

קיים בכל זאת חשש להיווצרות אימונוסופרסיה כרונית ביילודים לאמהות שטופלו בציקלוספורין A ולכן מומלץ מעקב ארוך טווח לשלילת היווצרות גידולים במהלך החיים. לגבי הנקה, ההמלצה היא לא להניק בשל החשש להשפעות לא רצויות על מטבוליזם תאי ביילודים25.

Tacrolimus-Prograf, טקרולימוס - טקרולימוס משתייך לקבוצת המקרולידים המיוצרים מסטרפטומיצין. בהתבסס על מודל חיה ותיאורי מקרה בבני אדם, לא נמצאה עלייה בשיעור מומים מולדים. לעומת זאת, תוארו לידה מוקדמת, היפוקלמיה של היילוד ויתר לחץ דם. תוארה פגיעה בהריון בעכברים שטופלו במינון של 1.37 מ"ג לק"ג לעומת שיפור במינון של 0.17 מ"ג לק"ג30. בבני אדם תיאורי מקרה מדווחים על עלייה בלחץ דם, פרהאקלמפסיה, לידה מוקדמת והאטה בגדילה31. יש להימנע מהנקה עקב הופעת התרופה בחלב אם.

פרופ' יעקב בר, מנהל יחידת רפואת האם והעובר, אגף נשים ויולדות,
המרכז הרפואי וולפסון, חולון