יגור בצמיחה התוך רחמית (IUGR) הוא כשל בהשגת פוטנציאל הגדילה התוך רחמית. האיגוד האמריקאי לגינקולוגיה ומיילדות (ACOG) הגדיר IUGR כעובר עם הערכת משקל של מתחת לאחוזון 10 לגיל הריון, היות שהתמותה והתחלואה הפרינטלית עולות כאשר משקל הלידה הוא מתחת לאחוזון זה. התמותה הפרינטלית עולה פי שמונה כאשר משקל הלידה מתחת לאחוזון 10 ופי 20 כאשר המשקל מתחת לאחוזון 3. בנוסף לכך, ההשלכות של IUGR לא מסתיימות בלידה או בילדות ועלולות להתבטא גם בחיים הבוגרים. Barker ושות' תיארו קשר בין משקל לידה מתחת לאחוזון 10 והתפתחות מאוחרת יותר בחיים של יתר לחץ דם, היפרליפדמיה, מחלת לב קורונרית וסוכרת.
קרוב ל-10,000 מאמרים בנושא של IUGR פורסמו בספרות הרפואית אך למרות מספר רב של מאמרים, יש בלבול וחוסר אחידות בכל מה שקשור להגדרה ולניהול של הריונות עם IUGR. רבים מהמאמרים בנושא לא הבדילו בין עוברים קטנים "נורמלים" (constitutional small) שלרוב הם בעלי פרוגנוזה מצוינת (עבורם משתמשים במינוח SGA – (small for gestational age לבין עוברים שקטנים באופן פתולוגי (IUGR), מה שמקשה עוד יותר להסיק מסקנות מהספרות הרפואית.
אבחון מדויק, ניטור נכון והחלטה מושכלת לגבי מועד יילוד של העובר ה-IUGR עשויים לשפר את תוצאות בהריונות אלו.
אבחון והערכה
האבחנה המבדלת של IUGR כוללת אי ספיקה שלייתית, הפרעה כרומוזומלית, סינדרום גנטי, זיהום וירלי או עובר קטן ללא פתולוגיה (constitutionally small (fetus. לנוכח אבחנה מבדלת זו, ההערכה הראשונית של העובר ה-IUGR צריכה לכלול סקירת מערכות מדוקדקת, ביומטריה עוברית, הערכה של כמות המים ובדיקות דופלר. כאשר IUGR הוא על רקע שלייתי, היקף הבטן הוא בדרך כלל המדד הראשון שיבטא פער בגדילה. ממצאים של מיעוט מי שפיר והפרעות בדופלר גם כן מכוונים לאי ספיקה שלייתית כגורם ל-IUGR. לעומת זאת, ממצא של ריבוי מים בנוכחות עובר קטן יכול להעיד על הפרעה כרומוזומלית או על זיהום עוברי.
אחת השאלות החשובות שעולות כחלק מההערכה של עובר עם IUGR היא באילו מקרים יש צורך להמליץ על ביצוע דיקור מי שפיר? בעבודה של Snijders ושות' על 458 עוברים עם IUGR, שיעור האברציות הכרומוזומליות בעוברים שה-IUGR היה מבודד ללא אנומליות נוספות היה שני אחוזים. שיעור האברציות הכומוזומליות עלה אם היו מומים נוספים, ריבוי מים והעדר עדות להפרעה בזרימות.
נוכחות של עובר סימטרי או א-סימטרי לא סייעה להבדיל בין עוברים עם אברציה כרומוזומלית לעוברים תקינים. בהקשר זה חשוב לציין כי עוברים טריפלואידים הם באופן טיפוסי א-סימטריים והפרזנטציה במקרים אלה יכלה להיות דומה ל-IUGR על רקע שלייתי. לכן, יחס היקף ראש/היקף בטן איננו מדד שמסייע בהחלטה אם לבצע דיקור מי שפיר. באופן כללי ניתן לומר שכאשר יש תמונה ברורה של IUGR על רקע שלייתי, אין הכרח לבצע דיקור מי שפיר, בעוד שכאשר יש ממצאים כמו ריבוי מים או העדר הפרעות בדופלר, או כאשר העובר מתחת לאחוזון 3, יש לשקול בחיוב דיקור מי שפיר.
המאפינים הסונוגרפים המאפיינים IUGR על רקע שלייתי מופיעים בטבלה 1. שילוב של ממצאים אלה צריך להעלות חשד ל-IUGR על רקע שלייתי. היקף בטן מתחת לאחוזון 5 מנבא IUGR שלייתי עם רגישות של 98 אחוז אך ערך מנבא חיובי (positive predictive value-PPV) של 37 אחוז בלבד. כאשר מוסיפים למדדי הביומטריה הפרעה בזרימות בעורק הטבורי, ה-PPV עולה ל-60-80 אחוז (גרף מס' 1 מסכם את הגישה לאבחון של עובר עם IUGR).
ניטור של עובר עם IUGR
הניהול של הריון עם IUGR על רקע שלייתי תלוי בגיל ההריון ובחומרת המחלה השלייתית. הניטור העוברי של הריון עם IUGR מבוסס על מוניטור של הדופק העוברי (NST), מוניטור עוברי ממוחשב (computerized cardiotocography cTG), פרופיל ביופיזיקלי ובדיקות דופלר של המערכת העורקית והוורידית של העובר. כל אחד מאמצעי הניטור הללו מעריך באופן עצמאי תגובות קרדיווסקולריות והתנהגותיות של העובר להיפוקסמיה. השימוש בכל אחד מאמצעי ניטור אלה באופן מבודד הוא בעל ערך מוגבל, אך השילוב של כולם מאפשר הערכה טובה יותר של העובר ה-IUGR ומאפשר לקבל החלטה מושכלת לגבי המועד האופטימלי ליילוד. המטרה היא לנסות לאתר התקדמות מהיפוקסמיה לחמצת עוברית, היות שחמצת עוברית מנבאת תמותה ותחלואה אחרי לידה.
הערכת הדופק העוברי - המרכיבים של הדופק העוברי כפי שהם באים לידי ביטוי ב-NST מושפעים מפקטורים רבים, כולל הבשלות של המערכת העצבים המרכזית של העובר, גיל ההריון, כמות מי שפיר, סטטוס אימהי ותרופות. בנוסף, יש שונות רבה בין רופאים בצורה שבה הם מפרשים את המוניטור, גם כאשר משתמשים בקווים מנחים ברורים. ניטור ריאקטיבי תקין מעיד על העדר היפוקסמיה, בעוד שניטור לא ריאקטיבי הוא ממצא לא ספציפי במיוחד במצבים של IUGR, כאשר יש עיכוב בבשלות מערכת העצבים. כתוצאה מכך, ב-60 אחוז מהעוברים עם IUGR לפני שבוע 32, הניטור העוברי איננו ריאקטיבי.
פיתוח של מערכת ממוחשבת שמנתחת את הניטור של הדופק העוברי (cCTG) נועד לפצות על חוסר האחידות בפירוש של ה-NST .cCTG מאפשר אינטרפרטציה אובייקטיבית של הדופק העוברי והערכה מדויקת של הוריאביליות לטווח קצר (STV). ירידה בוריאביליות לטווח קצר מתחת ל-3.5 מילי-שניות נחשבת למדד שמנבא חמצת בעובר שהוא IUGR. בהקשר זה חשוב לציין שה-FDA טרם אישר את השימוש ב-cCTG לשימוש קליני בהריונות מתחת לשבוע 32.
מדדים ביופיזיקליים - הפרמטרים הביופיזיקליים של טונוס, תנועות גוף ותנועות נשימה מושפעים גם כן מהתפתחות מערכת העצבים המרכזית, פקטורים אימהיים ורמת החמצון. בהיפוקסמיה מתקדמת, המדד הראשון שייעלם יהיה תנועות נשימה, אך זה יכל להופיע על פני טווח רחב של PH. בהמשך ייעלמו תנועות גוף וטונוס ובאופן טיפוסי הם ייעלמו בערכי PH של 7.1, ועל כן העדר תנועות גוף וטונוס מנבא היטב חמצת עוברית.
דופלר - עלייה בתנגודת בזרימה בעורקי הרחם (Mean pulsatility index>1.45) והופעת notching סביב שבוע 18-22 מעידות על הפרעה בחדירה של הטרופובלסט לעורקים הספירלים ומנבאות התפתחות של סיבוכים שלייתיים בהמשך ההריון כגון רעלת הריון, IUGR ומות עובר תוך רחמי.
במדור בעוברי יש ירידה בזרימה הדיאסטולית בעורק הטבורי ועליה בתנגודת לזרימה כאשר 30 אחוז מכלי הדם של הוילי השלייתיים הם אבנורמלים. הידרדרות למצב של העדר גל דיאסטולי (AEDV) או היפוך גל דיאסטולי) (REDV) בעורק הטבורי מתרחשת כאשר 60-70 אחוז מכלי הדם השלייתיים ניזוקו.
את התנגודת בזרימה בעורק הטבורי יש לתאר במדד שנקרא
Pulstality Index) PI) , שנוסחתו: זרימה סיסטולית פחות זרימה דיאסטולית חלקי הממוצע - ככל שהתנגודת עולה, ה-PI עולה.
מטה-אנליזה של מספר עבודות רנדומליות מבוקרות הראתה שהשימוש בדופלר של עורק טבורי יכול לשפר את התוצאות הפרינטליות בהריונות בסיכון גבוה.
ההערכה של הסירקולציה המוחית, ובמיוחד של ה-MCA
(middle cerebral artery), מאפשרת לקבוע אם קיימת חלוקה מחדש (רה-דיסטרבוציה) של זרימת דם לכיוון המח, שמתרחשת בתגובה להיפוקסיה העוברית. ערכי PI נמוכים מתחת לשתי סטיות תקן לגיל הריון מעידים על וזודילטציה ועל ירידה בתנגודת לזרימה המוחית. את הזרימה המוחית המוגברת בתגובה לאי ספיקה שלייתית ניתן גם לבטא על ידי מדד שנקרא Doppler ratio - CPR cerebroplacental שהוא היחס בין ב-PI ב-MCA ל-PI בעורק הטבורי ולמעשה משקף רה-דיסטרבוציה של הזרימה המוחית.
מדד זה מושפע גם מעלייה בתנגודת לזרימה השלייתית וגם מירידה בתנגודת לזרימה המוחית. ה-CPR בדרך כלל יורד אחרי שמופיעה עלייה ב-PI של העורק הטבורי ולפני שמופיעה ירידה ב-PI של ה-MCA והעדר גל דיאסטולי (AEDV) בעורק הטבורי. לאחרונה Mari ושות' הראו שהזרימה הסיסטולית המקסימלית ב-(MCA-PSV) MCA עולה בעוברים שהם IUGR ומנבאת תמותה פרינטלית באופן מדויק יותר מ-MCA-PI.
בשלב ראשון יש ירידה ב-MCA-PI וכאשר חלה החמרה במצב העוברי, יש עלייה ב-MCA-PSV. ממש לפני הדה-קומפנסציה העוברית, יש עלייה ב-MCA-PI וירידה ב-MCA-PSV. העלייה ב-MCA-PSV ב-IUGR איננה משנית לאנמיה אלא כתוצאה מאוטורגולציה מוחית משנית להיפוקסמיה והיפרקפניה עוברית.
השינויים המוקדמים שמופיעים כתוצאה מאי ספיקה שלייתית כוללים עלייה בתנגודת בעורק הטבורי (עלייה ב-PI) ו-Brain sparing (עלייה ב-CPR, ירידה ב-PI של ה-MCA). השינויים המאוחרים כוללים העדר/ היפוך גל דיאסטולי בעורק הטבורי והפרעות בזרימות הוורידיות שמבטאות הפרעה בתפקוד הלבבי. הפרעות בזרימות הוורידיות כוללות ירידה בזרימה בדוקטוס ונוסוס בזמן הסיסטולה של העלייה (גל a), עד כדי העדר גל a או היפוך גל a ובהמשך הופעת פולסציות בזרימות של הווריד הטבורי.
כאשר ההפרעות בזרימה כוללות עלייה בתנגודת בעורק הטבורי ו-Brain Sparing עם זרימות תקינות בדוקטוס, עדיין אין הופעה של חמצת עוברית. הופעה של הפרעה בזרימות הוורידיות מנבאת חמצת עוברית ברגישות וסגוליות של 70-90 אחוז. ירידה ב-CPR, Brain sparing והעדר גל דיאסטולי בעורק טבורי מעידים על עלייה בסיכון להיפוקסמיה ללא חמצת, כל עוד מדדי הדופלר הוורידיים תקינים. הפרעה במדדי הדופלר הוורידיים מעלה את הסיכון לחמצת.
ניטור משולב - הניטור של עובר ה-IUGR מבוסס על שילוב של הערכת זרימות דופלר במערכת העורקית והוורידית, פרופיל ביופיזיקלי ומוניטור עוברי (NST) (הסימנים שמעידים על החמרה במחלה השלייתית מפורטים בטבלה מס' 2).
ההידרדרות העוברית מתרחשת בדרך כלל בסדר קבוע שקשור לגיל ההריון ולדרגת ההיפוקסמיה. אם הדופק העוברי היה ריאקטיבי, אז בשלב ראשון הניטור ייעשה לא ריאקטיבי. בשלב הבא, תנועות נשימה נעלמות ואחר כך יש היעלמות של תנועות גוף וטונוס. שינויים אלה, בדרך כלל, מלווים בירידה הדרגתית בכמות של מי השפיר. ממצא נוסף שמופיע בשלב מאוחר הוא הופעה של האטות מאוחרות בדופק העוברי.
בעובר ה-IUGR לפני שבוע 30-32, הפרעות בדופלר מקדימות את ההידרדרות במדדים הביופיזיקליים. בעבודה של Hecher ושות' שכללה 93 מקרים של IUGR, כמות המים וה-PI בעורק הטבורי היו המדדים הראשונים שנעשו לא תקינים. אחר כך הופיעה ירידה בוריאביליות לטווח קצר (STV) של הדופק העוברי על פי cCTG וב-MCA-PI ובסוף הופיעו הפרעות בזרימה בדוקטוס ונוזוס. בעוברים שנולדו לפני שבוע 32, התמותה הפרינטלית היתה גבוהה יותר אם היתה הפרעה גם ב-STV וגם בזרימות בדוקטוס.
Baschat ושות' עקבו בעזרת הערכות חוזרות של דופלר ופרופיל ביופיזיקלי אחרי 236 עוברים עם IUGR עם תנגודת מוגברת בעורק הטבורי, כאשר 44 מהם יולדו עקב פרופיל ביופיזיקלי לא תקין. ברב המקרים חלה קודם החמרה בזרימות בעורק הטבורי ובהמשך בדוקטוס ונוזוס בממוצע של ארבעה ימים לפני שחלה הפרעה בפרופיל ביופיזיקלי. שניים-שלושה ימים לפני הלידה היתה ירידה בתנועות נשימה וביום הלידה היתה ירידה בתנועות גוף וטונוס. מסקנת המחברים היתה שברוב מקרי ה-IUGR יש תבנית קבועה של הידרדרות כאשר קודם יש החמרה בזרימות העורקיות והוורידיות ובהמשך מופיעה הפרעה בפרופיל הביופיזיקלי.
בהופעה של העדר/ היפוך גל דיאסטולי בעורק הטבורי, יש להתמקד בזרימות בדוקטוס כדי להעריך קצב החמרת המחלה. כשיש הפרעה בזרימות בדוקטוס עד כדי העדר או היפוך גל a, ההחמרה בפרופיל הביופיזיקלי של העובר עלולה להופיע בתוך 24 שעות.
לאחרונה, Turan ושות' דיווחו על שלושה סוגים של IUGR עם מאפיינים שונים של הידרדרות:
קבוצה 1 - קבוצה של אי ספיקה שלייתית קלה שבה ההפעות בדופלר מוגבלות לעורק הטבורי ול-MCA. ההפרעה בזרימות בעורק הטבורי מופיעה בשבוע 32 אך ה-PI לא עולה בקבוצה זו מעל שלוש סטיות תקן מהממוצע. מקרים אלה יולדו בממוצע בשבוע 35.
קבוצה 2 - קבוצה של אי ספיקה שלייתית פרוגרסיבית שבה ההפרעה בזרימות בעורק הטבורי הופיעה בממוצע בשבוע 29 וה-PI היה מעל שלוש סטיות תקן מהממוצע. בהמשך בקבוצה זו הופיעו הפרעות בזרימה
ב-MCA, AEDV/ REDV בעורק הטבורי והפרעות בזרימה בדוקטוס ויילוד בממוצע בשבוע 33.
קבוצה 3 - קבוצה של אי ספיקה שלייתית מוקדמת וחמורה עם הפרעה חמורה בזרימות בעורק הטבורי לפני שבוע 27 עם התקדמות מהירה (בממוצע שבוע ימים) להפרעה בזרימות הוורידיות ויילוד בממוצע בשבוע 30.6.
ב-IUGR שמופיע מוקדם (לפני שבוע 34), הפרעות בדופלר של העורקים הטבוריים הן שכיחות. ב-IUGR שמסתמן בסמוך למועד (late IUGR), בדרך כלל הזרימות בעורק הטבורי תקינות והעדות היחידה לאי ספיקה שליתית בעוברים אלה תהיה ירידה בתנגודת בזרימות ב-MCA. במקרים של late IUGR רה-דיסטרבוציה יכלה לקרות בנוכחות זרימות תקינות בעורק טבורי ושכיחה יותר כאשר העובר הוא א-סימטרי עם יחס היקף ראש/היקף בטן גבוה. השוואה של late IUGR עם ירידה ב-MCA-PI לכאלה ללא הפרעה ב-MCA העלתה שהריונות אלה מסתיימים מוקדם יותר (36.4 לעומת 38.8) ושיעור הניתוחים הקיסריים אצלם גבוה יותר. לכן, ב-late IUGR, גם כאשר הדופלר של העורקים טבורים תקין, חשוב לבדוק את הזרימות ב-MCA ולראות אם יש עדות ל-Brain sparing.
מתי ליילד
ההחלטה על מועד היילוד תלויה מצד אחד בסיכון העוברי התוך רחמי לעומת הסיכון הנאונטלי שנובע מסיבוכי הפגות. ב-IUGR במועד הסיכון הנאונטלי הוא נמוך ביותר ועל כן הסף ליילוד צריך להיות נמוך בעוברים אלה. לא קיימים מחקרים פרוספקטיבים רנדומלים שבחנו את השאלה של מועד יילוד ב-IUGR במועד. עם זאת, בשל הסיכון לתמותה תוך רחמית, רב המומחים מסכימים שב-IUGR בסמוך למועד יש ליילד סביב שבוע 37. קריטריונים ליילוד במקרים אלה יכללו עדות לבשלות ריאתית, העדר גדילה של העובר, מיעוט מי שפיר, פרופיל ביופיזיקלי לא תקין והעדר גל דיאסטולי בעורק טבורי.
ההחלטה על יילוד היא יותר מורכבת כאשר מדובר ב-IUGR שמופיע מוקדם, לפני שבוע 34. במקרים אלה, מצד אחד תיתכן הידרדרות מהירה, ומאידך קיימים סיבוכי הפגות שהינם גבוהים יותר בפגים שפיתחו IUGR בהשוואה לפגים שהם במשקל תקין לגיל הריון.
לעוברים שהם IUGR לפני שבוע 26 ומתחת למשקל של 600 גרם, שיעורי הישרדות קטנים מ-50 אחוז. ככלל אצבע, עד שבוע 29, כל יום נוסף ברחם משפר את שיעורי ההישרדות בשני אחוזים.
מעקב ארוך טווח הראה עלייה בשיעור התחלואה הנוירולוגית משנית לפגות כאשר מיילדים עוברים אלה מוקדם מדי. לרוע המזל, אין עבודות אקראיות התערבותיות וכנראה שגם לא יהיו כאלו שקובעות באופן ברור מהם הקריטריונים להתערבות באותם עוברים עם IUGR מוקדם.
ה-GRIT STUDY היה מחקר פרוספקטיבי אקראי שכלל מעל 500 הריונות עם IUGR שבהם היתה לרופא המטפל התלבטות האם ליילד מיד או להמתין. הנשים חולקו אקראית ללידה מיידית לעומת דחיית הלידה עד שהרופא המטפל חשב שצריך ליילד. לא נמצאו הבדלים בין הקבוצות מבחינת תוצאות בטווח המיידי (תמותה פרינטלית), אם כי יילוד מיידי היה קשור יותר בתמותה נאונטלית בעוד שדחיית הלידה עלתה בשיעור גבוה יותר של תמותה תוך רחמית.
מעקב התפתחותי בגיל שנתיים אחרי הילדים ממחקר זה העלה ששיעור הילדים עם מוגבלות בעקבות יילוד בשבועות 24-30 היה גבוה יותר בקרב הקבוצה של היילוד המיידי בהשוואה לקבוצה של היילוד המאוחר. המסקנה ממחקרים אלה היתה שהארכה בטוחה של הריונות עם IUGR מוקדם עשויה להקטין את שיעור התמותה והתחלואה הפרינטלית. חשוב לציין שבמחקר זה, בחלק גדול מהמקרים לא התבצע מעקב דופלר ושלרבע מהעוברים במחקר זה היו זרימות תקינות בעורק הטבורי, כך שייתכן שכמה מהעוברים במחקר היו SGA.
ההחלטה על יילוד צריכה להתבסס על מדדי הדופלר בתחנות השונות, הפרמטרים הביופיזיקליים והמוניטור ותלויה בגיל ההריון. הצעה לפרוטוקול של ניהול הריונות עם IUGR באשפוז מתוארת בטבלה מס' 3.
בשלבים מוקדמים של ההריון, כאשר חשוב מאוד לנסות ולהאריך את הההריון, יש להמתין עם היילוד עד הופעה של העדר/ היפוך גל a בדוקטוס ו/ או פרופיל ביופיזיקלי לא תקין. קלינאים רבים מחשיבים היפוך זרימה דיאסטולית בעורק טבורי (REDV) כהתוויה ליילוד אחרי שבוע 30-32 והעדר גל דיאסטולי בעורק טבורי (AEDV) כהתוויה ליילוד אחרי שבוע 32-34. הצורך ביילוד של הריונות עם IUGR ו-REDV בעורק טבורי לפני שבוע 32 איננו חד משמעי ותלוי, בין היתר, במדדים הנוספים ובנסיבות הקליניות. בהריונות עם הסתמנות של IUGR אחרי שבוע 34, הסיכון הנאונטלי הוא קטן והסף ליילוד צריך להיות נמוך כאשר בדרך כלל יש לתכנן את היילוד לשבוע 37-38.
לסיכום, IUGR משנית לאי ספיקה שלייתית היא סיבה מרכזית לתמותה ולתחלואה פרינטלית. אין בדיקה בודדת שעל פיה ניתן לקבוע את מועד היילוד האופטימלי של עוברים אלה, וההחלטה על יילוד צריכה להתבסס על מספר מדדים כולל מוניטור, פרופיל ביופיזיקלי ודופלר וכמובן שהיא תלויה בגיל ההריון. ניהול הריונות אלה, במיוחד בתקופת הפגות הקיצונית, הוא מורכב, בין היתר היות שאין מחקרים אקראיים התערבותיים שמאפשרים לקבוע קווים מנחים ברורים. עם זאת, חשוב שכל מחלקה תבנה לעצמה פרוטוקול שבמסגרתו יתבצע הניהול והמעקב של הריונות עם IUGR .
ד"ר יואב ינון, רופא בכיר ביחידה להריון בסיכון גבוה; פרופ' איל סיון,
מנהל היחידה להריון בסיכון גבוה, אגף נשים ויולדות, המרכז רפואי שיבא, תל השומר