כמחצית מהנשים יסבלו במהלך חייהן מזיהום בדרכי השתן. מתוכן, רבע יפתחו זיהומים נשנים. ההגדרה של זיהום נשנה בדרכי השתן (זנב"ה) היא שלושה או יותר זיהומים בשנה. החיידק השכיח ביותר הגורם לזנב"ה הוא אי-קולי, המהווה 75 אחוז מסך המקרים. במרבית הנשים הסובלות מזנב"ה, לא תימצא הפרעה אנטומית או תפקודית בדרכי השתן למרות בירור מעמיק. גורמי סיכון בלתי תלויים להתהוות זנב"ה, בהעדר הפרעה בדרכי השתן, הם: זיהום ראשון בגיל צעיר, סיפור משפחתי, אי נקיטת שתן, סוכרת ויחסי מין.
הסיכוי לזיהום בדרכי השתן עולה ככל שתדירות יחסי המין עולה. ההשערה היא שקיום יחסי מין גורם להעברה ישירה של אורופתוגנים מהלדן אל פתח השופכה. הבירור של נשים הסובלות מזנב"ה על רקע יחסי מין כולל לקיחת היסטוריה רפואית קפדנית עם דגש על תזמון התהוות התסמינים, מספר ותחלופה של שותפים ליחסי המין, תדירות קיום יחסי מין והאם יש היסטוריה קודמת של זיהומים בדרכי השתן בילדות שיכולה להצביע על הפרעה מבנית המחייבת התייחסות ובירור שונים. מלבד היסטוריה רפואית, הבירור כולל גם בדיקה גופנית קפדנית, תיעוד תרביות וסונר דרכי שתן.
הטיפול בחולות הסובלות מזנב"ה אינו פשוט ומהווה אתגר ולא פעם מלווה במידה מסוימת של תסכול בשל כשלונות נשנים. הטיפול מחייב התייחסות משולבת של הדרכה התנהגותית וטיפול מונע. טיפול מונע כולל צריכת חמוציות, טיפול אנטיביוטי ותכשירים אסטרוגנים בגיל הבלות.
תסמינים וגורמי סיכון
זיהום בדרכי השתן יכול להיות חד, כרוני או נשנה. זיהום מתבטא בנוכחות כמות גדולה של חיידקים ותאי דלקת בשתן. מהלך המחלה נקבע על ידי מידת אלימותו של החיידק (פתוגניות), עמידותו לאנטיביוטיקה ויעילות מנגנוני ההגנה של הגוף.
זיהום בדרכי השתן בנשים הוא תופעה שכיחה ביותר. 50 אחוז מהנשים יחוו לפחות זיהום אחד בדרכי השתן במהלך חייהן1. בנשים בגילאי 18-30 שנה, הסיכוי לחלות בזיהום בדרכי השתן הוא 0.5 אירועים בשנה2. 25 אחוז מנשים אלו יסבלו מזיהום נשנה בדרכי השתן (זנב"ה)3. זנב"ה מוגדר כשני זיהומים או יותר במהלך שישה חודשים, או שלושה זיהומים ויותר בשנה5,4.
החיידק השכיח ביותר הוא אי-קולי המהווה כ-75 אחוז מסך החיידקים הצומחים בתרביות שתן בנשים6. פתוגנים נוספים הגורמים לזיהום בדרכי השתן הם: Staphylococcus, saprophyticus, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp and Enterococcus spp.
התסמינים האופייניים לזיהום בדרכי השתן כוללים דחיפות, תכיפות בהשתנה, כאב באזור העל-חיקי וצריבה במתן שתן. זנב"ה פוגע משמעותית באיכות חיי החולות ומהווה אתגר אבחנתי וטיפולי לרופא המטפל.
הגורמים לזנב"ה הם רבים וכוללים הפרעות אנטומיות או פונקציונליות שונות כגון אבנים בדרכי השתן, חסימה של מוצא השלפוחית, שלפוחית נוירוגנית, גוף זר בדרכי השתן, הפרעות הורמונליות ועוד (טבלה מס' 1). ברם, במרבית המקרים, לא תימצא הפרעה בדרכי השתן למרות בירור מעמיק. נשים אלו מועדות לפתח קולוניזציה של חיידקים אורופתוגנים בלדן ובשופכה7. הקולוניזציה היא פונקציה של יכולת החיידקים להיאחז (adherence) בתאי האפיתל. יכולת האחיזה היא באמצעות מערכת של גליקוליפידים הנקראים adhesions. מרביתם הם שוטונים (pili and fimbria) היוצאים מגוף החיידק. נמצא כי בנשים הסובלות מזנב"ה מציגים תאי האפיתל של דרכי השתן אנטיגן סגולי (sialosyl-galactosylgloboside) המועדף לקישור על ידי חיידק האי-קולי8.
גורמי סיכון בלתי תלויים להתהוות זנב"ה בהעדר הפרעה אנטומית או פונקציונלית כוללים זיהום ראשון בגיל צעיר מ-15 שנה, סיפור משפחתי, אי נקיטת שתן, סוכרת ויחסי מין7, 9-12. הסיכוי לזיהום בדרכי השתן עולה ככל שתדירות יחסי המין עולה2. ההשערה היא שקיום יחסי מין מעלה את הסיכון לזנב"ה על ידי ההעברה ישירה של אורופתוגנים מהלדן אל פתח השופכה13. בנוסף, קיימות עדויות כי חיידק האי-קולי מועבר בקיום יחסי מין בין בני זוג. בתרביות שתן של גברים הנשואים לנשים הסובלות מזנב"ה נמצא שיעור גבוה של צמיחת חיידקים (57 אחוז) בשתן הראשון לאחר קיום יחסי מין. בכל המקרים, בודד או סרוטייפ של חיידק14.
תבניות התנהגותיות שונות משויכות גם הן להתהוות זנב"ה, כגון: הרגלי השתנה לאחר קיום יחסי מין, תדירות ותכיפות ההשתנה, כיוון ניגוב פי הטבעת, שימוש בטמפונים ושטיפה של הלדן עם חומרים היגיינים7.
בירור ואבחנה מבדלת
בחולה הסובלת מזנב"ה יש לוודא תחילה כי אכן מדובר בזיהומים נשנים ולא במחלות שונות המתאפיינות בתסמינים דומים. לעתים, מדובר במזהם לא טיפוסי שאינו צומח בתרבית רגילה ויש צורך לבצע בדיקות סגוליות על מנת לאבחנו. הגישה הראשונית לחולה הפונה לעזרה רפואית עם זנב"ה מחייבת בירור תיעוד הזיהומים ווידוי כי אכן יש צמיחות חיידקים בתרביות שתן קודמות. במרבית המקרים התיעוד לקוי או חסר או שמדובר בתרבית שנלקחה תוך כדי טיפול אנטיביוטי. משלב של תסמינים אופייניים (שפורטו לעיל) בנוכחות תרביות שתן עקרות מחייב בירור מקיף של דרכי השתן על מנת לשלול אחת מהאבחנות המבדלות (פירוט בטבלה מס' 2).
בנשים בגיל הפוריות, פעילות מינית היא הסיבה השכיחה ביותר לזנב"ה. מחקר שבדק גורמי סיכון להתהוות זיהום בדרכי השתן ב-913 נשים בגיל הבלות הדגים שקיום יחסי מין מהווה גורם סיכון להתהוות זנב"ה גם בקבוצת גילאים זו (HR 3.42, 95% CI 1.49-7.80).
הבירור של נשים הסובלות מזנב"ה על רקע יחסי מין כולל לקיחת היסטוריה רפואית קפדנית עם דגש על תזמון התהוות התסמינים (האם החלו כאשר החולה החלה לקיים יחסי מין, האם מופיעים לאחר קיום יחסי מין), האם הם חולפים לאחר נטילת טיפול אנטיביוטי תואם, מספר ותחלופה של שותפים ליחסי המין, תדירות קיום יחסי מין והאם יש היסטוריה קודמת של זיהומים בדרכי השתן בילדות שיכולה להצביע על הפרעה מבנית המחייבת התייחסות שונה (כגון החזר שתן מהשלפוחית לשופכן - Vesicouretral reflux, או חסימה ראשונית במוצא הכליה - Ureteropelvic junction obstruction).
יש לבצע בירור מקיף, הכולל בדיקות דימות שונות (כגון CT וציסטוגרפיה) בחולות עם היסטוריה של אבנים בדרכי השתן, כאב מותני, מום מולד בדרכי השתן וניתוח קודם באגן. צמיחה של חיידקי קלבסיילה, פרוטאוס או פסאודומונס מחייבת גם היא הדמיה של הכליות כדי לשלול נוכחות אבנים מזוהמות בדרכי השתן.
הבדיקה הגופנית של חולות הסובלות מזנב"ה צריכה להתמקד באזור המותניים (רגישות בניקוש שיכולה לרמז על פתולוגיה בכליות כמו אבנים או הידרונפרוזיס), אזור הלדן (אטרופיה בגיל הבלות או צניחה של דפנות הלדן) והשופכה (הפרשות, מלאות או רגישות המרמזים על הימצאות סעיף בשופכה). מלבד תיעוד תרביות שתן, נטילת היסטוריה רפואית ובדיקה גופנית -
הבירור הראשוני כולל גם סונר דרכי שתן. סונר יכול להדגים הרחבה של המערכות המאספות בכליות (הידרונפרוזיס), נוכחות אבנים, גידולים, סעיפים בשלפוחית השתן ואף לתת אומדן של מידת שארית השתן לאחר השתנה.
טיפול
הטיפול בחולות הסובלות מזנב"ה אינו פשוט ומהווה אתגר לרופא המטפל ולא פעם מלווה במידה מסוימת של תסכול בשל כשלונות נשנים. הטיפול מחייב התייחסות משולבת של הדרכה התנהגותית וטיפול מונע.
הטיפול ההתנהגותי כולל הדרכה לגבי שתייה נאותה, השתנה מיד בתום קיום היחסים, השתנה תכופה והימנעות "מהתאפקות", הימנעות מיחסי מין אנאליים, הימנעות משטיפות של הלדן ותדרוך לגבי כיוון ניגוב פי הטבעת. מחקר פרוספקטיבי על 225 נשים צעירות, פעילות מינית, הדגים כי השתנה תוך 15 דקות מתום סיום היחסים מהווה גורם מגן מפני התהוות זיהום בדרכי השתן (RR 0.4, 95% CI 0.09-2.1). התוצאה לא היתה מובהקת, קרוב לוודאי בגלל מדגם קטן יחסית. בנוסף, המחקר לא היה אקראי ולא מבוקר15.
האפשרויות לטיפול אנטיביוטי מניעתי כוללות מתן מינון נמוך של אנטיביוטיקה באופן רציף לתקופה ארוכה או אנטיביוטיקה לאחר יחסי מין5. אסטרטגיה מניעתית/ טיפולית נוספת נקראת "self-initiated treatment" ומשמעותה היא התחלת קורס אנטיביוטי קצר על ידי החולה בעצמה, מיד עם הופעת התסמינים16.
בשנת 1990 פורסם לראשונה ב-JAMA מחקר פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר שבדק את יעילותו של טיפול אנטיביוטי מונע מיד לאחר יחסי מין. 16 חולות טופלו בכדור בודד של trimethoprim & sulfamethoxazole ו-11 חולות קיבלו אינבו. תשע נשים בקבוצת האינבו פיתחו זנב"ה (3.6 אירועים לשנה) לעומת שתי נשים בקבוצת הטיפול (0.3 אירועים לשנה)17. ארבע שנים מאוחר יותר, קבוצה אחרת בדקה את היעילות של נטילת קווינולונים מיד לאחר קיום יחסי מין בחולות הסובלות מזנב"ה. נמצא ששיעור התרביות החיוביות ירד מ-74 אחוז לפני הטיפול ל-11 אחוז לאחר הטיפול. מתוך 33 נשים שהשתתפו במחקר, רק אחת פיתחה זיהום לאורך תקופת מעקב של 15 חודשים18. שיעור ההצלחה של טיפול אנטיביוטי רציף לעומת טיפול לאחר יחסי מין בצפלוספורין דור שני נמצא זהה5,19. Nitrofurantoin הוכחה כיעילה בהפחתת שיעור זנב"ה במינון של 50-100 מ"ג ביממה20, אך אין מחקר שבדק יעילותה ספציפית בחולות עם זנב"ה על רקע יחסי מין. המינון של טיפול אנטיביוטי מניעתי הוא נמוך מהמינון הרגיל ואינו אמור לגרום להתהוות זיהום פטרייתי בלדן.
בגיל הבלות, בהעדר אסטרוגן, הפלורה של הלדן משתנה ועוברת קולוניזציה על ידי enterobacteriaceae (בעיקר אי-קולי) במקום lactobacilli71. טיפול מקומי או סיסטמי בתכשירים אסטרוגנים הוכח כמונע התהוות זנב"ה בנשים בגיל הבלות על ידי שינוי הפלורה הלדנית לקודמתה7,21.
חמוציות מעכבות היאחזות אפיתליאלית של אורופתוגנים עם פימבריה מסוג P ועל ידי כך מונעות קולוניזציה וזיהום22. המרכיב הסגולי של החמוציות האחראי על פעילות זו טרם נמצא. בהתחשב בעובדה כי פרי החמוציות ומוצרי פירוקו מכילים מאות מולקולות וחומרים פעילים שונים, משימה זו אינה פשוטה. ברם, עבודות הראו שסביר להניח שהחומר האחראי על הפעילות מונעת האחיזה אפיתליאלית של חיידקים הוא anthocyanidin22. מחקרים שבדקו את היעילות של פרי החמוציות במניעה של זנב"ה מציגים תוצאות סותרות. בעייתיות נוספת היא העדר סטנדרטיזציה של מוצרי ותכשירי החומציות שנבדקו. במטה-אנליזה נמצא ששימוש בפרי החמוציות מפחית את שיעור ההישנות של זיהום בדרכי השתן ב-35 אחוז לתקופה של שנה אחת בנשים בגיל הפוריות22.
שיעור הפסקת השימוש בפרי החמוציות גבוה (55 אחוז) וככל הנראה נובע מתופעות לוואי כגון עלייה במשקל (בשל ערך קלורי רב) ותופעות גסטרואינטסטינאליות. יעילות הפרי ככלי למניעה של זנב"ה בנשים מבוגרות, בילדות, בחולים עם שלפוחית נוירוגנית ובחולים עם קטטר קבוע, מוטלת בספק. כמו כן, טרם נערך מחקר שבדק האם פרי החמוציות יעיל באפן סגולי בחולות הסובלות מזנב"ה על רקע יחסי מין. אי לכך, השימוש בחמוציות בקבוצה ספציפית זו אינו מומלץ בשלב זה.
כקלינאים וכחוקרים עלינו להבין את האפידמיולוגיה והפתוגנזה של זיהומים נשנים בדרכי השתן. השכיחות הגבוהה של המחלה מחייבת מחקר עתידי מעמיק, פיתוח שיטות אבחנה ואסטרטגיות מניעה חדשות. בתי חולים ומרכזי בריאות אזוריים צריכים באופן שגרתי לאסוף מידע לגבי עמידות אנדמית של חיידקים לאנטיביוטיקות שונות, על מנת לשפר את שיעור האירדיקציה של החיידקים בחולות הסובלות מזנב"ה.
ייתכן שבעתיד יפותחו סוגי אנטיביוטיקה עם השפעות לוואי מועטות וסיכוי נמוך לפתח עמידויות. ייתכן שבעתיד נצליח לפתח בהנדסה גנטית חיידקים "פרוביוטיים" הנצמדים לתאי האפיתל של הנרתיק, שייצרו חומרים אנטי חיידקיים כמו רדיקלים חמצניים. ייתכן שבעתיד נפתח חיסונים שימנעו זיהומים נשנים. אחת האפשרויות היא חיסון המכוון ישירות למנגנון ההיצמדות של החיידקים לאפיתל במערכת השתן. נוגדנים כנגד אותן מולקולות יכולים להפחית את שכיחות הקולוניזציה במערכת השתן ובכך למנוע זיהומים נשנים.
ד"ר קובי סתיו, המחלקה לאורולוגיה, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב