סרטן השד הוא מחלה הטרוגנית ואנו לומדים לכוון את הטיפול במחלה לפי תתי הסוגים השונים. הקבוצה הגדולה ביותר (כ-70% מגידולי השד) היא של גידולים שמבטאים רצפטור לאסטרוגן ללא ביטוי יתר של Her2. בגידולים אלה הטיפול מבוסס על תרופות אנטיאסטרוגניות: טמוקסיפן (מעכב תחרותי של הרצפטור לאסטרוגן), מעכבי ארומטז: לטרוזול, אקסמסטן ואנסטרוזול (מעכבים שיצור אסטרוגן ברקמת השומן אצל חולות אחרי גיל המעבר) ופסלודקס (שמסלק את הרצפטורים לאסטרוגן מעל התאים). הטיפולים האנטיאסטרוגנים קלים למתן ומלווים בתופעות לוואי קלות בהשוואה לכימותרפיה.
טיפול משלים אנטיאסטרוגני
הוכח במספר רב של עבודות וסקירות שמתן טיפול משלים אנטיאסטרוגני לחולות עם גידול חיובי לאסטרוגן-רצפטור ו/או פרוגסטרון-רצפטור מוריד באופן משמעותי (40%-50%) את הסיכון להישנות המחלה בעתיד. טיפול הורמונאלי משלים מומלץ בעקרון לכל החולות עם גידולים בעלי רצפטורים חיוביים, למעט כאשר הסיכון להישנות נמוך מאוד או הסיכון לסיבוכי הטיפול גבוה.
עד לאחרונה הטיפול ההורמונאלי המקובל היה טמוקסיפן, שניתן למשך 5 שנים אחרי האבחנה והניתוח. הטמוקסיפן פועל כמעכב תחרותי של הרצפטור לאסטרוגן אך יש לו השפעה דומה לאסטרוגן על חלק מהרקמות בגוף. עם ניסיון מצטבר של טיפול במיליוני חולות בעולם, ניתן לומר שזו תרופה יעילה ובטוחה יחסית. תופעות הלוואי המשמעותיות כוללות עלייה (בערך ב-1%) בשכיחות אירועים טרומבואמבוליים (בעיקר פקקת ורידים עמוקים ותסחיף ריאתי) ושגשוג של רירית הרחם עם עלייה בשכיחות סרטן האנדומטריום (גם כן ב-1% בערך). תופעות נוספות שכרוכות בנטילת התרופה הן החמרה בגלי חום ותופעות וזומוטוריות של גיל המעבר, הפרשות וגינליות, ובשכיחות נמוכה הפרעה בתפקודי כבד. טמוקסיפן חשוד כתרופה טרטוגנית ואסור למתן בהריון.
בעשור האחרון נכנסו לשימוש תרופות מסוג מעכבי ארומטז לטיפול הורמונאלי משלים בסרטן השד, לחולות שעברו את גיל המעבר. תרופות אלו פועלות לעיכוב מוחלט של ייצור האסטרוגן בגוף ובכך לעיכוב של המסלול התאי שמופעל דרך האסטרוגן-רצפטור. התרופות כוללות ארימידקס (אנסטרוזול), פמרה (לטרוזול) וארומזין (אקסמסטן). הטיפול ההורמונאלי המשלים עם מעכבי ארומטז הושווה לטיפול עם טמוקסיפן במספר עבודות ענק, בהן הוכח שהשילוב של מעכבי ארומטז בטיפול האדג'ובנטי יעיל יותר מטמוקסיפן בלבד להורדת הסיכון להישנות המחלה. נבדקו מספר אפשרויות לשילוב התרופות: מתן מעכבי ארומטז ל-5 שנים לעומת 5 שנים טמוקסיפן, מתן מעכב ארומטז לשנתיים וחצי נוספות אחרי 5 שנים של טמוקסיפן לעומת 5 שנות טיפול בטמוקסיפן או מתן 2-3 שנים של טמוקסיפן ועוד 2-3 שנים של מעכב ארומטז (("switch", לעומת 5 שנים של טמוקסיפן. כל הגישות נמצאו יעילות להורדת הסיכון להישנות. לסל הבריאות הישראלי התקבלה גישת הswitch-, למעט כמובן כשיש הורית-נגד למתן טמוקסיפן. תופעות הלוואי שכרוכות בטיפול במעכבי ארומטז כוללות בעיקר החמרה של אוסטאופורוזיס ושברים כתוצאה מכך ותופעות מוסקולוסקלטליות, בעיקר כאב בפרקים קטנים. גם מעכבי ארומטז מגבירים תופעות ווזומוטוריות של גיל המעבר, אך בניגוד לטמוקסיפן הם אינם מעלים שכיחות של תופעות טרומבואמבוליות ולא גורמים לשגשוג של רירית הרחם.
לאחרונה התפרסמו תוצאות מחקר ה"אטלס" בו נמצא שטיפול אדג'ובנטי בטמוקסיפן למשך 10 שנים יעיל יותר בהשוואה ל-5 שנים, ומוריד את הסיכון לתמותה מסרטן שד ב-50% לעומת 31%. הסיכונים מהארכת הטיפול כגון סרטן האנדומטריום ותופעות טרומבואמבוליות היה נמוך. בעקבות תוצאות אלו הומלץ להאריך את הטיפול האדג'ובנטי בטמוקסיפן ל-10 שנים, לאותן חולות שמקבלות טמוקסיפן בלבד. עם זאת, לא ניתן להסיק ממחקר זה לגבי משך הטיפול המומלץ לחולות שמקבלות טיפול אדג'ובנטי משולב עם מעכבי ארומטז, אצלן משך הטיפול המומלץ נשאר 5 שנים.
בחירת הטיפול המשלים
במקרים רבים יש התלבטות לגבי הצורך וההצדקה לשילוב של כימותרפיה בטיפול המשלים, בעיקר כאשר הסיכון להישנות המחלה אינו מאוד גבוה והתועלת הצפויה קטנה יחסית. כך, לדוגמא, כאשר בלוטות בית השחי אינן מעורבות, הגידול מבטא רצפטורים לאסטרוגן והחולה תקבל טיפול הורמונאלי משלים. במקרים כאלה ההחלטה על תוספת כימותרפיה מתבססת על התכונות הביולוגיות של הגידול, שיכולות ללמד על דרגת הממאירות, על הסיכון להישנות ועל התועלת הצפויה ממתן של כימותרפיה. לאחרונה פותחו מבחנים גנומיים כגון "אונקוטייפ" ו"ממפרינט", המבוססים על בדיקת רמות הביטוי של כמה עשרות גנים בתאי הגידול. מבחנים אלה מספקים מדד לסיכון להישנות המחלה ולתועלת הצפויה מתוספת של כימותרפיה. כאשר השתמשו במבחן לניבוי ההישנות בנשים שחלו בעבר, נמצא שיכולת הניבוי טובה מזו של המדדים בהם השתמשו קודם, כמו למשל גודלו של הגידול. אף על פי שעדיין לא אושר במחקרים פרוספקטיביים שבדיקות אלו אכן מנבאות הישנות ותועלת מכימותרפיה, השימוש ב"אונקוטייפ" בארה"ב ובארץ נפוץ.
טיפול בסרטן שד גרורתי חיובי לרצפטורים לאסטרוגן
רוב החולות עם סרטן שד גרורתי מסוג זה מגיבות לטיפול אנטיאסטרוגני ראשון ולאחר התקדמות המחלה גם לקווים נוספים של טיפול הורמונאלי. עם זאת, בתוך 8-12 חדשים בממוצע מתפתחת עמידות לטיפול והמחלה מתקדמת. אחד האתגרים העומדים בפנינו הוא התגברות על עמידות זו. ואכן, לפני כשנה הוצגו תוצאות מחקר "בולרו-2", שבו בדקו את היעילות של מתן אברולימוס (אפיניטור) ביחד עם אקסמסטן לטיפול בחולות עם סרטן שד גרורתי שמחלתן התקדמה תוך טיפול בלטרוזול או אנסטרוזול (חלק לא מבוטל של החולות קיבלו גם טיפולים נוספים, הורמונאלים וכימותרפים). אברולימוס מעכב אנזים הקרוי mTOR, אשר משופעל בגידולי סרטן שד העמידים לטיפול אנטיאסטרוגני ומשפעל את מסלול האסטרוגן רצפטור גם ללא האסטרוגן עצמו. ואכן, השילוב של אברולימוס עם אקסמסטן האריך את הזמן להתקדמות המחלה ב-6 חודשים לעומת חולות שקיבלו אקסמסטן בלבד (קבוצת הביקורת). בעקבות המחקר נרשמה התרופה ע"י ה-FDA ולאחרונה אף נכנסה לסל הבריאות לטיפול בחולות שהגיבו למעכב ארומטז במשך 6 חדשים ולא קיבלו כימותרפיה למחלה גרורתית.
גידולי שד שמבטאים ביתר Her2
תת קבוצה נוספת של סרטן השד הם גידולים שמבטאים ביתר את הרצפטור ל-Her2 (כ-20% מגידולי השד), כתוצאה מאמפליפיקציה של הגן ברמת ה-DNA. דווקא האיתור של "מטרה" ופיתוח של תרופות מכוונות למטרה זו הביא להתקדמות ניכרת בטיפול בגידולים אלה, גם בשלבים המוקדמים של המחלה וגם במחלה גרורתית. Her2 הוא קולטן ששייך למשפחת Epidermal growth factor receptors, שהם קולטנים שמעוגנים בממברנת התא בעלי מרכיב חוץ תאי, מרכיב שעובר בממברנה ומרכיב תוך תאי שמעביר אותות לחלוקת התא כאשר הקולטן מופעל. ישנם ארבעה חברים במשפחה, שיכולים לחבור לבן זוג זהה או אחר מהמשפחה וכך לגרום להפעלת הקולטן. נמצא שגידולים שמבטאים ביתר Her2 נוטים יותר להישנות והתפשטות ומגיבים פחות לטיפול האנטיאסטרוגני.
התרופה הראשונה שפותחה כנגד מטרה זו היא טרסטוזומב (הרצפטין) שהם נוגדנים מונוקלונלים כנגד המרכיב החוץ תאי של Her2. בשנת 2001 פורסם לראשונה מחקר שהשווה את השילוב של הרצפטין עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה בלבד לטיפול בחולות סרטן שד גרורתי עם ביטוי יתר של Her2. התוספת של הרצפטין לכימותרפיה האריכה את הישרדות החולות ב-9 חודשים, הישג יוצא דופן בטיפול בסרטן השד. יתרה מכך, פרופיל הרעילות של התרופה מתון. רעילותה העיקרית ללב נצפתה בכ-4% מהחולות והייתה הפיכה בדרך כלל, אלא אם החולות קיבלו גם אדריאמיצין, שאז הרעילות הייתה חמורה בהרבה. בהמשך הסתבר שיש חשיבות לדיכוי מסלול Her2 גם לאחר התקדמות המחלה תוך טיפול בכימותרפיה והרצפטין, ויש תועלת בהמשך השילוב של הרצפטין גם עם כימותרפיה שונה בקו טיפול שני. המשך הטיפול עם הרצפטין גם בקו טיפול שני אושר בסל הבריאות. טייקרב (לפטיניב) היא תרופה נוספת כנגד Her2, שנקשרת לחלקו התוך תאי של הקולטן ומונעת את פעילותו. נמצא שהשילוב של לפטיניב עם קסלודה (כימותרפיה) יעיל יותר ממתן קסלודה בלבד בחולות שמחלתן התקדמה תוך טיפול בהרצפטין וכימותרפיה. גם משלב זה אושר לשימוש בסל התרופות בישראל.
ב-2005 פורסמו תוצאות של מספר עבודות אשר בדקו את השילוב של הרצפטין עם כימותרפיה בטיפול האדג'ובנטי בחולות סרטן שד מוקדם שמבטא ביתר Her2. גם כאן התוספת של הרצפטין שיפרה מאוד את התוצאות והורידה את שיעור הישנות המחלה בעוד כ-50% יחסית לכימותרפיה בלבד. הטיפול האדג'ונטי בהרצפטין ניתן למשך שנה כולל התקופה בה ניתן עם כימותרפיה. גם אצל חולות שקיבלו טיפול נאואדג'ובנטי לפני ניתוח, השילוב של הרצפטין עם כימותרפיה הביא לשיפור ניכר בתגובה ולהעלמות מלאה של המחלה בשד ובבלוטות אצל 40%-50% מהחולות. בעקבות תוצאות אלו נכנס ההרצפטין לשימוש נרחב בעולם המערבי והביא לשיפור משמעותי במהלך המחלה של חולות מתת-קבוצה זו.
הטיפול בסוג זה של סרטן השד ממשיך להתקדם, ולאחרונה הוצגו תוצאות של מחקר נוסף (קלאופטרה), שבדק את התוספת של פרטוזומב (פרג'טה) לכימותרפיה והרצפטין אצל חולות עם מחלה גרורתית חיובית ל-Her2. גם פרטוזומב הם נוגדנים מונוקלונלים, שמכוונים לחלקו החוץ תאי של הקולטן ומונעים יצירת זוגות (דימריזציה). נמצא שהתוספת של פרטוזומב למשלב האריכה את הזמן להתקדמות המחלה ב-6 חודשים והביאה לשיפור בהישרדות של החולות. התרופה נרשמה ב-FDA וגם נכנסה לאחרונה לסל הבריאות בישראל. כעת נבדקת התועלת של פרטוזומב במחלה מוקדמת במחקר בין-לאומי גדול (אפיניטי) הכולל גם מרכזים ישראלים.
תרופה נוספת כנגד Her2 היא TDM1. מפתחי התרופה התחכמו וחיברו להרצפטין כימותרפיה, אשר משתחררת בתוך התא הסרטני לאחר שהרצפטין נקשר ו"הוביל" אותה למטרה. נמצא שמתן TDM1 יעיל יותר מקסלודה עם לפטיניב לטיפול בחולות שמחלתן התקדמה תוך טיפול בהרצפטין וכימותרפיה. יתרונה של התרופה הוא מיעוט יחסי של תופעות לוואי.
ניכרת, אם כך, התקדמות רבה בהבנה ובטיפול בתת-הקבוצה של גידולי שד שמבטאים ביתר Her2. ואכן, חולות אלו, שמחלתן הייתה אלימה יותר בעבר, נהנות עכשיו ממגוון טיפולים יעילים ושיפור ניכר במהלך מחלתן, ועוד היד נטויה.
גידולי שד מסוג "Triple-negative"
תת קבוצה נוספת של סרטן השד הם גידולים שאינם מבטאים אסטרוגן רצפטור או פרוגסטרון רצפטור ולא (Her2 (Triple negative, ומהווים כ-15% מגידולי השד. גידולים אלה אלימים יחסית והטיפול בהם מבוסס על כימותרפיה, גם בטיפול האדג'ובנטי וגם במחלה גרורתית. עד כה, ההתקדמות בטיפול היא יחסית מעטה ומושם דגש מיוחד על פיתוח טיפולים חדשים ויעילים יותר לחולות אלו.
סיכום
כפי שניתן להיווכח, בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת בהבנה של הפתוגנזה והביולוגיה של סרטן השד, ובעקבותיה התפתחות הטיפול המכוון לסוגים השונים של המחלה. בעיקר ניכרת התקדמות בטיפול בגידולים שמבטאים אסטרוגן רצפטור ובאלה שמבטאים ביתר Her2. התפתחות זו נמשכת בקצב מואץ ואיתה האפשרויות לטיפול וריפוי.
ד״ר אלה עברון, מנהלת יחידת סרטן השד, המכון האונקולוגי, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין