אנמיה וסרטן

אנמיה היא סיבוך נפוץ ומוכר של סרטן ויותר מ-50 אחוז מהאנשים המאובחנים עם ממאירות יהיו אנמיים כבר בפרזנטציה. אנמיה בינונית תתבטא בכאבי ראש, בפלפיטציות, בטכיקרדיה ובקוצר נשימה. אנמיה כרונית עלולה לגרום נזק במערכת הקרדיאלית, החיסונית, בריאות, בכליות ובמערכת העצבים המרכזית. מעבר לכך ההפרעה הסובייקטיבית של אנמיה על רקע ממאירות קשורה הדוקות לאיכות החיים, לבריאות מנטלית ולפעילות חברתית. העייפות (Fatigue) עצמה גורמת לירידה בתפקוד יומיומי. בטבלה מס' 1 מוצגים שלבי האנמיה לפי הנחיות ה-NCI.



מקור האנמיה יכול להיות מורכב. הגידול עצמו יכול לדמם, לגרום להמוליזה ולהפרעה בספיגה, והתוצאה תהיא אנמיה אקוטית או כרונית. במצבים מתקדמים ייתכן כיבוש של מח העצם על ידי התאים הממאירים (במחלות המטולוגיות אך גם בגידולים ממקור שד, למשל). ההורמון אריתרופואתין הוא גליקופרוטאין המיוצר בעיקר בכליה ומעט בכבד והוא האחראי העיקרי על ייצור תאי דם אדומים (אריתרופואזיס). היפוקסיה תגרום לייצורו ולהפרשתו לזרם הדם, ופעילותו במח העצם תחל לאחר הקשירה לרצפטורים על תא האב במח העצם. אינטראקציה בין תאי הסרטן למערכת החיסונית יכולה להוביל לשחרור ציטוקינים, במיוחד אינטרפרון גמא, אינטרלאוקין I ו-TNF-α - אלה מצידם מפריעים לייצור אריתרופואתין בכליה ומדכאים התמיינות של תאי אב אריתרואידים במח העצם.

התוצאה תהיה רמה נמוכה ולא תואמת של אריתרופואתין בתגובה לאנמיה. מקרופג'ים משופעלים יגרמו לקיצור אורך החיים של אריתרוציטים ולירידה בניצול הברזל. הכימותרפיה פוגעת בתאי האב ההמטופואטיים וגורמת לאנמיה בגלל ירידה בייצור כדוריות אדומות, וטיפולים המבוססים על פלטינום (ציספלטינום, קרבופלטינום) עלולים לגרום נזק לתאי הכליה הטובולרים המפרישים אריתרופואתין. קרינה אף היא גורמת לאנמיה תוך פגיעה במח העצם וקיצור חיי הכדוריות האדומות בזרם הדם.

הטיפול

עד לעשור האחרון אפשרויות הטיפול כללו בעיקר מתן כדוריות אדומות דחוסות. היתרון בדרך טיפול זאת הוא באפשרות התיקון המהיר של האנמיה, אולם תופעות הלוואי מרובות וכוללות, בין היתר, תגובה מיידית לדם, התפתחות נוגדנים והעברת מחוללי מחלה כמו הפטיטיס B ו-C.

אריתרופואתין רקומביננטי הומני אושר לשימוש בחולי סרטן בשנת 1993 על ידי ה-FDA, לאחר שנצפה שיפור באיכות החיים של המטופלים וירידה בצורך בעירויי דם. הטיפול עצמו ניתן בהזרקה אל מתחת לעור פעם בשבוע ועלייה בהמוגלובין נראית בתוך ארבעה עד שישה שבועות ברוב המטופלים. ההמלצה של ה-ASCO/ASH היא לטפל כאשר רמת ההמוגלובין יורדת מתחת ל-10g/dl ולשקול טיפול כאשר ההמוגלובין יורד אל מתחת ל-12g/dl כתלות בסימפטומים. המטרה היא להעלות המוגלובין לרמה של 13-12g/dl (המלצות ה-EORTC).

היפוקסיה של הגידול

אנמיה בפרזנטציה נמצאה כבעלת קשר לאורך החיים בגידולי צוואר הרחם, ראש-צוואר, ערמונית, שלפוחית שתן, ריאה ולימפומה. הסברים אפשריים כוללים קשר נסיבתי בלבד, שבו הגידול מפושט וגורם לאנמיה וממילא הפרוגנוזה גרועה וייתכן כי הירידה בחמצון בגידול היא בעלת משמעות בפני עצמה. היפוקסיה ידועה כמגנה על גידולים מפני קרינה וכימותרפיה במספר מנגנונים, ביניהם ירידה בייצור רדיקלים חמצניים האמורים לגרום את הנזק לתא הסרטני במהלך הטיפול. כך למשל, מחקר בסרטן צוואר הרחם הדגים כי היפוקסיה מתחת ללחץ חמצן של mm Hg 10 בגידול הובילה לירידה בשליטה המקומית ואף לירידה בהישרדות למרות טיפול קרינתי.

מכאן עלתה השאלה (Hypothesis generation): האם תיקון של אנמיה בחולי סרטן ישפר לא רק את הרגשתם הסובייקטיבית ותפקודם אלא גם יתרום לשיפור השליטה במחלה ולהארכת חיי החולה?

שאלה זו נבחנה לאחרונה במספר מחקרים פרוספקטיביים, אקראיים, בחולים עם סרטן הריאות, סרטן הראש והצוואר, ובקבוצה נוספת של חולים עם אי ספיקת כליות כרונית (המטופלים בקביעות בתכשירים דמויי אריתרופואתין). התוצאות המפתיעות הזכירו לחוקרים קליניים רבים בעולם שלא כל מה שנראה טוב בתיאוריה מוכיח את עצמו בקליניקה.

במחקר שנערך על ידי הקבוצה הדנית לטיפול בגידולי ראש וצוואר (DAHANCA 10), שכלל כ-500 חולים, נבדקה ההשערה כי תוספת Aranesp (מיוצר על ידי Amgen) כטיפול באנמיה תגרום לשיפור תוצאות הטיפול בקרינה בקבוצת חולים זו. קרינה מייננת גורמת לייצור רדיקלים חופשיים הפוגעים בדנ"א, אך תאים היפוקסיים למעשה עמידים חלקית לקרינה ומטרת המחקר היתה לבדוק האם תיקון אנמיה יגרום לירידה בהיפוקסיה ובכך לשיפור התוצאות. מי שרמת ההמוגלובין שלו היתה מתחת ל-g/dl 14 עבר רנדומיזציה לקבל קרינה עם או ללא תוספת Aranesp (ציור מס' 1) .

ציור מס' 1



בסוף שנת 2006 נעצר המחקר עד להשלמת אנליזה פנימית, וכשזו הסתיימה הודיעו החוקרים על סגירת הפרוטוקול לפני סיום גיוס החולים המיועד. התוצאות הראו כי למרות שהתרופה נסבלה היטב, חולים שקיבלו Aranesp היו בסיכון של עשרה אחוזים יותר לחזרת מחלה באופן מובהק סטטיסטית (p-value 0.01). מתן Aranesp נמצא כבעל משמעות גם באנליזה רבת משתנים (multi-variate analysis) כגורם לחזרה מקומית-אזורית של הסרטן.

מחקר נוסף בחולים עם סרטן הריאה פורסם לאחרונה ב-Journal of Clinical Oncology. מטרת המחקר העיקרית היתה לבדוק את איכות החיים בחולים עם מחלה גרורתית או מתקדמת מקומית ממקור ריאתי עם תוספת של Eprex (מיוצר על ידי Orthobiotech, (Bridgrwater, NJ. זהו מחקר אקראי, פרוספקטיבי, כפול סמיות, שבדק Eprex מול פלצבו. כיוון שבאותה תקופת זמן, 2003, פורסמו שני מחקרים שהצביעו על עלייה בשכיחות אירועים טרומבואמבוליים בחולים עם סרטן השד וסרטן הראש והצוואר שטופלו בתכשירי אריתרופואתין, הוחלט לבצע בדיקה פנימית לא מתוכננת על ידי ועדת הבטיחות של המחקר. המסקנה היתה חד משמעית: חולים שטופלו ב-Eprex חיו פחות מאשר קבוצת הביקורת, 63 יום לעומת 129 יום (HR 1.84; 95% CI 1.01 TO 3.35, p-value=0.04).

במהלך פברואר 2007 קיבל ה-FDA דיווחים על תרופה נסיונית, Pegilated אריתרופואתין של חברת רוש. שלושה מינונים של התרופה נבדקו מול Aranesp בחולים עם סרטן מתקדם של הריאה המקבלים טיפול כימי. באנליזה פנימית של המחקר התגלו הבדלים בתמותה בין הקבוצות, והמחקר נסגר עד להערכה חוזרת של הנתונים. באותו החודש, Ortho Biotech, L.P עדכנה גם היא תוצאות של מחקר בחולים שעברו ניתוח אלקטיבי בעמוד השדרה וטופלו בהתאם להמלצות הידועות לטיפול באנמיה לפני הניתוח ב-Procrit או באופן שמרני. מי שקיבל Procrit לקה ב-DVT פי שניים מאשר אלה שטופלו שמרנית, 4.7 אחוזים מול 2.1 אחוזים.

ב-New England Journal of Medicine פורסמו שני מאמרים ומאמר מערכת (בנובמבר 2006) בנוגע לטיפול באריתרופואתין בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית. בחולים אלה, שחלקם טופלו במטרה להעלות את רמת ההמוגלובין אל מעל g/dl 13.5 כדי להפחית את הצורך בעירויי דם ולשפר את איכות החיים, היו יותר מקרי מוות, אוטם לבבי, שבץ, אי ספיקת לב וטרומבוזיס.

מסקנת ה-FDA

ה-FDA מתייחס למעשה לשלוש תרופות המוכרות בארה"ב לשימוש כטיפול באנמיה סימפטומטית: הראשונה - (Epogen (epoetin alfa, השנייה - (Procrit (epoetin alfa, והשלישית - Aranesp 
(darbopoetin alfa).

בחודש מרץ 2007 פרסם ה-FDA יחד עם היצרנים אזהרה בנוגע לשימוש בתכשירים אלה. למעשה, כיוון שכל התכשירים פועלים באותו מנגנון, הם מרחיבים את אזהרתם לכל התכשירים המשווקים כאריתרופואתין ולאו דווקא לאלה שהוזכרו לעיל. יתבצע שינוי בהתוויות השימוש ותתווסף אזהרה מודגשת (החמורה ביותר). המלצתם היא להשתמש במינון הנמוך ביותר האפשרי כדי להעלות את רמת ההמוגלובין לנמוכה ביותר המספיקה כדי להימנע מעירוי דם.

עלייה לרמה של יותר מ-g/dl 12 מעלה את הסיכון למוות ולסיבוכים לבביים. בחולי סרטן, עלייה של רמת המוגלובין אל מעל g/dl 13.5 גרמה לקיצור הזמן עד להחמרת מחלה בחולים עם סרטן הראש והצוואר שקיבלו קרינה וקיצרה את ההישרדות בנשים עם סרטן שד שטופלו בכימותרפיה. גם אצל חולים עם מחלה מתקדמת, ללא טיפול אנטי סרטני, אריתרופואתין הגביר את הסיכון למוות ובהם אין לטפל כלל באריתרופואתין. אין לטפל בחולים לפני ניתוח בגלל עלייה בסיכון ל-DVT.

בנוסף, הוספו הערות לגבי עלייה בתמותה ובאירועים לבביים, סכנה לעלייה בשגשוג גידולים ולגבי חשיבות ניטור לחץ הדם בחולים עם לחץ דם טרם הטיפול.

הרופאים נדרשים לנטר את רמת ההמוגלובין פעמיים בשבוע בחולים עם אי ספיקת כליות ופעם בשבוע בחולי סרטן כדי לוודא תגובה לטיפול, ולהפסיק טיפול אם רמת ההמוגלובין עלתה מעל ל-g/dl 12 או עלתה ביותר מ-g/dl 1 - בתקופה של שבועיים. מובן שיש להסביר לחולים את היתרונות והחסרונות בשימוש באריתרופואתין וליידע אותם לגבי תופעות הלוואי הידועות.

לסיכום: בישראל משווקים מספר תכשירי אריתרופואתין לטיפול באנמיה, כמה מהם אינם מוכרים בארה"ב ולכן לא הוזכרו על ידי ה-FDA באזהרתו, אך ללא ספק נכללים בה. טיפול באנמיה בחולים כרוניים, כמתואר, אמנם משפר את איכות חייהם אך עלול לגרום לסיבוכים בלתי צפויים. למרות זאת, ניתן ומומלץ לטפל בחולים עם אנמיה סימפטומטית במגבלות שהוזכרו, תוך ניטור צמוד ובמטרה להעלות המוגלובין עד ל-g/dl 12 או למינון הנמוך ביותר המאפשר הימנעות מעירוי דם.

ד"ר מירב בן דוד, מכון אונקולוגי, בית החולים ע"ש שיבא, תל השומר