מומים עובריים במערכת העצבים המרכזית

מומים מבניים מולדים מוגדרים כפגם פיזי הנמצא בעת לידת היילוד, ללא קשר אם סיבת הפגם היא על רקע גנטי או אירוע טרום לידתי אחר שאינו גנטי. במצבים של מום מבני, היווצרות האיבר יכולה להיעצר, להתעכב או להשתנות במהלך ההתפתחות העוברית והנזק הנגרם עקב כך הוא לרוב קבוע.

המומים המבניים יכולים לפגוע בכל אחת ממערכות הגוף, לרבות המוח, הריאות, הלב, העצמות, המעי וכדומה. מומים אלה יכולים לנבוע מסיבות רבות ובהן מורשות (גנטיות), חשיפת העובר לחומרים רעילים (כמו אלכוהול או תרופות), חשיפה למזהמים שונים ובמצבים אחרים, ללא סיבה נראית לעין.

מקובל כיום להניח ששכיחות המומים המבניים המשמעותיים היא שניים-שלושה אחוזים מכלל ההריונות. מומים מבניים כאלה הם גורם תמותה ותחלואה מרכזי במיילדות המודרנית ומכאן חשיבות גילויים המוקדם.

שכיחות המומים המולדים של מערכת העצבים המרכזית, CNS, משתנה במספר מחקרים אפידמיולוגיים, בעיקר כתלות ברמת הדיוק של האבחנה הניתנת ובמשך ואיכות המעקב שבוצע לאחר הלידה. למוצא אתני ולגורמים גיאוגרפיים יש השפעה רבה על שכיחות המומים מסוג זה. מחקרים ארוכי טווח מראים כי בעולם המערבי היארעות מומי ה-CNS נעה סביב 1:100 לידות. שכיחות גבוהה של מומים אלה נצפית בהפלות טבעיות, נתון שמלמד על תמותה תוך רחמית גבוהה.

התפתחות המוח העוברי מתחילה זמן קצר לאחר ההשתרשות וממשיכה לאורך כל תהליך ההתפתחות של העובר. תכנית גנטית מורכבת היא המפקחת על יצירתם, גדילתם, התפתחותם ונדידתם של ביליוני תאי עצב עד ליצירת אזורי המוח השונים אשר משתתפים בפעילות. הפרעה לתכנית גנטית זו, במיוחד בשלבי ההתארגנות וההתפתחות הראשונים, עשויה לגרום לפגמים מבניים במוח. בנוסף, על מנת לאפשר התפתחות מוחית תקינה, צריכות להתפתח בצורה תקינה מערכות נוספות כמו הגולגולת ועמוד השדרה. מומים מולדים במערכת העצבים המרכזית יכולים להיגרם מהפרעות גנטיות מורשות, מוטציות חדשות בגנים העובריים, או מהשפעה ישירה של גורמים אימהיים כגון זיהום, טראומה או מהשפעת חומרים כימיים על העובר.

מערכת העצבים מתפתחת מהאקטודרם העוברי. ה-notochord משרה על האקטודרם הצמוד להתעבות ליצור את ה-neural plate. ביום 20 להפריה נוצרים קפלים - neural folds, אשר בהמשך שוליהם נפגשים ליצירת מבנה גלילי שהוא ה-neural tube. קצוות המבנה נסגרים בימים 26 (הקדמי) ו-29 (האחורי) להפריה. בקצה הקדמי נוצרים שלושה חללים מורחבים, אשר מהווים את ה-primary brain vesicles. אלה יהפכו בעתיד לחדרי המוח ול-aqueduct. דפנות המבנים מכילות את שלוש שכבות התאים הראשוניות של המוח. עם ההתפתחות הופך החלל הקדמי ל-prosencephalon, האמצעי ל-mesencephalon והאחורי ל-rhombencephalon. ה-prosencephalon גדל לטרלית והופך ל-telencephalon שבהמשך יתפתח לשתי ההמיספרות של המוח הגדול. חלקו הקאודלי של ה-prosencephalon מתפתח ל-diencephalon אשר ממנו יתפתחו התלמוס, היפותלמוס, עצבי הראייה והרטינה. ה-rhombencephalon מצטרף בחלקו ל-mesencephalon שייצור את ה-pons והמוחון, וחלקו האחורי יוצר את המדולה.

שלושה חודשים לאחר ההפריה, ההמיספרות מכילות את המערכת הלימבית, גרעיני הבסיס וקליפת המוח.

היווצרות קליפת המוח מערבת שלושה תהליכים חופפים בחלקם: התרבות של תאים והבשלתם ב-germinal matrix, נדידה שלהם לאזורים מרוחקים יותר בקליפת המוח וסידורם במבנה השכבתי האופייני של קליפת המוח. התרבות התאים מתרחשת בין שבועות 10 ל-18 להריון, כאשר בשבועות 20-25 מספר התאים מגיע למספרם במבוגר. התאים נודדים מהאזור הפרי-וונטריקולרי לכיוון קליפת המוח, שם נוצרות שש שכבות התאים של הקורטקס הבוגר. נדידת הנוירונים היא ככל הנראה לאורך סיבי תאי glia, כאשר הסידור השכבתי הוא כלפי חוץ - כל שכבה נוצרת חיצונית לשכבה שקדמה לה. המיקום הסופי של כל נוירון נקבע ככל הנראה מקשרים מבניים וכימיים בין התאים. בשלב הבא מתחילה התמיינות של התאים עם הופעת שלוחות, תכונות ממברנליות ספציפיות והתאמה לסוג מסוים של מעבר סיגנל מתא לתא. במקביל מסתעפת רשת הסינפסות. היווצרות קפלי קליפת המוח מופיעה ברובה לאחר סיום נדידת התאים. היא מתרחשת כאשר התאים על פני שטח המוח מתרבים, ללא התרבות תואמת של השכבות שמתחתיהם.

מומים של חדרי המוח וניקוז נוזל ה-CSF

המוח מתחיל את התפתחותו האמבריונלית כחלק הצפאלי של ה-Neural Tube וממשיך לגדול במהרה ולהתמיין. ההתרחבות הראשונית מתרחשת באמצע השבוע הרביעי, כאשר ניתן להבחין בשלושה אזורים מלאי נוזל. אזורים אלה נקראים חדרים ראשוניים, ה-Primary Vesicle והם מכילים את
ה-,forebrain vesicle (prosencephalon) midbrain vesicle (mesencephalon) ו-hindbrain vesicle (rhombencephalon).

היווצרות הפלקסורות המוחיות סביב השבוע החמישי גורמת לתת חלוקה של החדרים הראשוניים, כך שכעת מכיל המוח חמישה חדרים משניים. ה-forebrain vesicle(prosencephalon) מתחלק ל-Ant. Telencephalon
ול-Post.diencephalon ואילו-hindbrainvesicle (rhombencephalon) מתחלק ל-Ant. Metencephalon ול-post. myelencephalon. ה-midbrain vesicle נשאר ללא שינוי.

החללים שבחדרים המשניים מתפתחים להיות החדרים המוחיים. החדרים המוחיים הם המשכיים האחד למשנהו ולתעלה המרכזית של עמוד השדרה. החדרים הראשון והשני (החדרים הצידיים) מתפתחים במוח הקדמי, חדר שלישי צר מתפתח במוח הקדמי והמרכזי והחדר הרביעי מתפתח בחלל במוח האחורי.

החלקים העליונים של הdiencephalon- וה -myelencephalon אינם מתפתחים היטב, כך ששכבה דקה של תאים אפנדימלים נשארת במגע עם התאים המנינגיאלים. כלי דם פולשים לאזור זה ויוצרים על גג החדרים השלישי והרביעי רשת הנקראת כורואיד פלקסוס. פלקסוסים דומים מתפתחים בקיר המדיאלי של החדרים הצדדיים. פלקסוסים אלה מפרישים נוזל צרברוספינלי - CSF, אשר ממלא את החללים במוח ובעמוד השדרה.

הרחבת חדרי המוח נקראת Ventriculomegaly. שכיחות הגדלה קונגניטלית של חדרי המוח נעה בין 0.3 ל -1.5  ל -1,000 לידות. הדרך המקובלת כיום למדידת גודל החדרים היא מדידת רוחב החדר ברמת ה-GLOMUS של הכורואיד פלקסוס. בתחילה נסקרו מוחות העוברים במטרה למצוא חסימה בזרימת הנוזל הצרברוספינלי שעשויה להוביל להידרוצפלוס. עם הזמן התברר כי גם הרחבת חדרים קלה עשויה לרמוז על התפתחות לא תקינה של המוח.

מספר מחקרים מצאו ערכים דומים של רוחב החדר בטרימסטר השני ודיווחו על רוחב ממוצע של 7-6 מ"מ עם סטיית תקן של כ1- מ"מ, ומכאן שהנורמה (לפי 3-2 סטיות תקן מהממוצע) היא רוחב חדר של פחות מ10- מ"מ. המדידות נשארו קבועות בין שבועות 40-14. ברם, מספר עבודות אחרות הראו כי סטיית התקן גדלה עם שבוע ההריון ובעיקר לקראת מועד הלידה המשוער. אלגפן וחבריו חקרו 503 עוברים ומצאו ערכי נורמה של עד 10.2 מ"מ במועד. מחקר אחר בחן 838 עוברים בין שבועות 40-14 ומצא שערכי נורמה של מעל 10 מ"מ היו שכיחים מעבר לשבוע 34.

המונח mild ventriculomegaly מצביע לרוב על רוחב חדרים בין 10 ל-15 מ"מ. ממצא כזה קשור לעתים עם אנומליות הטרוגניות של מערכת העצבים המרכזית ומחוצה לה. רבות מהאנומליות הללו קטנות ולרוב אינן מתגלות כלל בסקירות השגרתיות. כממצא בודד, לרוב אין משמעות לממצא של הגדלה מועטה של חדרי המוח. ברם, מספר מחקרים מצביעים על האפשרות שממצא כזה הוא סמן ראשון לנזק מוחי עקב התפתחות לא תקינה או הרס מבני. בסקירה של 234 עוברים נמצאו תוצאות מילדותיות לא תקינות ב-23 אחוז מהמקרים. mild ventriculomegaly עשויה להיות חד צידית, ובמצב כזה נחשבת לרוב כחסרת משמעות, למרות שיש דיווחים מועטים על הפרעות כרומוזומליות גם בעוברים אלה.

הרחבה משמעותית של החדרים הצדיים נקראת גם הידרוצפלוס ומוגדרת כהרחבה של החדרים מעל 15 מ"מ בטרימסטר שני או שלישי. הרחבה משמעותית של חדרי המוח יכולה להיות מבודדת (עקב היצרות של האקוודוקט או communicating hydrocephalus) או כחלק ממומים מוחיים נוספים (הפרעות בקו האמצע או מומים פתוחים של מערכת העצבים המרכזית). התוצאות המיילדותיות של מצב זה אינן ברורות דיין עקב השוני באטיולוגיות. עבודה אחת בדקה את התוצאות בהידרוצפלוס מבודד לאחר טיפול ומצאה שיעורי הישרדות של 70 אחוז, ומהם 59 אחוז עם התפתחות תקינה. במצבים של פגיעה מעורבת הפרוגנוזה פחות טובה. להרחבה משמעותית של החדרים משמעויות גנטיות ובמיוחד לתורשה X-linked.

רמה מסוימת של אסימטריה בין חדרי המוח הצדיים שכיחה במוח העובר. לעוברים ממין זכר חדרים רחבים במעט מהחדרים של עובריות נקבות, אם כי מקובל להשתמש כיום באותם מדדים לשני המינים. אסימטריה קלה ללא הרחבה היא לרוב חסרת השפעות קליניות.

מומי קו האמצע

מומי קו האמצע נגרמים מכשל בתהליכי התפתחות המוח הקדמי שמתחילים סביב השבוע החמישי ומובילים להפרדת אונות המוח וליצירת איברי קו האמצע. שלבי התפתחות אלה קורים במקביל להיווצרות הפנים. מומי קו האמצע מכילים קבוצה של מומים מוחיים בעלי ספקטרום רחב של חומרה וכוללים לרוב גם מומים בגולגולת ובפנים.

Holoprosencephaly הוא מום מולד הנוצר בשבועות הראשונים להתפתחות העובר. המום נגרם מהפרעה ביצירת חלק המוח הקדמי, דבר המאופיין בכשל של החלוקה לאונות. יש שלושה תת סוגים למום זה: 1. Alobar - המצב החמור יותר שבו אין כלל חלוקת של המוח לאונות ואז ניתן לראות חדר פרימיטיבי יחיד, תלמוס מאוחד והעדר חדר שלישי, אונת ריח ומסלולים אופטיים. 2. Semilobar - מצב ביניים שבו המוח מחולק חלקית ובו יש מומים בינוניים בחומרתם. לעתים יש חלוקה לשתי אונות בחלק המוח האחורי אך לא בקדמי.3. Lobar - המצב הקל יותר של המום, שבו יש חלוקה של מרבית המוח לאונות אולם ניתן לראות מספר מבנים מאוחדים. מומים אלה קשורים לרוב עם מיקרוצפליה ולעתים נדירות בלבד עם מאקרוצפליה, וזאת עקב חסימה והידרוצפלוס. מומי הפנים הנפוצים הם היפוטלוריזם חמור ועד ציקלופיה, שפה או חיך שסועים והעדר אף.

הסיבות לתופעה זו מרובות ואין מידע ברור על שכיחותה. אנומליה זו נמצאה ב-1ל-250 הריונות שהסתיימו בהפלה, ממצא שמעיד על אחוז תמותה תוך רחמית גבוה יחסית.

האנומליה לרוב היא מבודדת וספורדית. במצבים אחרים ניתן היה להדגים הפרעות כרומוזומליות שונות (בעיקר טריזומיה 13 ופוליפלואידיות) וכן מומים אנטומיים מולדים נוספים כמו אנאנצפלוס, מלפורמציה ע"ש דנדי-ווקר, אנצפלוצלה ותסמונות ע"ש די-ג'ורג' ומקל. במשפחות אחרות ניתן היה להדגים תורשה אוטוזומלית דומיננטית להפרעה זו. באופן כללי אבחון תוך רחמי של אנומליה זו מנבא פגיעה קשה בהתפתחות העובר.

אגנזיס של קורפוס קאלוזום - ACC - היא אנומליה עם שכיחות ומשמעות שאינם ברורים. מקובל לצטט 0.3-0.7 אחוזים של מקרים באוכלוסיה הכללית וכשניים עד שלושה אחוזים מקרים שבהם יש הפרעה התפתחותית. הגורמים לתופעה הם הטרוגניים מאוד. ככל הנראה יש השפעה גנטית עם דיווחים על תורשה אוטוזומלית דומיננטית, רצסיבית ותלויית X.

התפתחות הקורפוס קאלוזום מתרחשת בשלב מאוחר יחסית של התפתחות המוח, קרוב לוודאי בשבועות 18-12 להריון. הקורפוס קאלוזום נמצא בקרבה אנטומית ואמבריולוגית לספטום פלוצידום, אשר אף הוא לרוב חסר ב-ACC. ACC עשוי להיות שלם או חלקי. גילוי המום הוא קשה ביותר לפני שבוע 18 להריון.

הפרוגנוזה של ACC אינה ברורה דיה. מחברים רבים מאמינים ש-ACC בלבד הוא בעל השפעה מינימלית על ההתפתחות הנוירולוגית. במעקב ממושך אחרי 30 יילודים שעברו אבחון פרה-נטלי של ACC ללא כל ממצא פתולוגי אחר בבדיקה, נמצאו 26 (87 אחוז) עם התפתחות נוירולוגית תקינה או גבולית.

המלפורמציה ע"ש דנדי-ווקר (Dandy-Walker malformation) מורכבת משילוב של הרחבת חדרים, הרחבה של ציסטרנה מגנה ופגיעה בורמיס. לאורך השנים הופיעו מספר תיאורים נוספים של מומים של הפוסה האחורית אשר דומים לתסמונת דנדי-ווקר המקורית. רוב התיאורים הללו כוללים: הרחבה של החדר הרביעי, דיסגנזיס של הורמיס הצרבלרי ומיקום גבוה של הטנטוריום.

השכיחות של דנדי ווקר היא כ -1:30,000  לידות והוא מהווה ארבעה אחוזים עד 12 אחוז מהמקרים של הידרוצפלוס. לפקטורים גנטיים משמעות רבה במלפורמציה זו ויש דיווחים על התסמונת כחלק מהפרעות הנצפות כשיש אברציות כרומוזומליות. במצבים נדירים יותר המחלה מורשת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. המלפורמציה קשורה לעתים קרובות עם מומים מוחיים אחרים כמו ACC, הולופרוזנצפלי ואצפלוצלה. מומים נוספים הקשורים הם כליות פוליציסטיות, מומי לב ומומי פנים.

הפרעות בפרוליפרציה

הקשר שבין הפחתה בהיקף הראש וירידה במספר התאים ומסת המוח בתינוקות עם מיקרוצפליה מוכר ומתועד היטב. הגדרת גבולות הנורמה, לעומת זאת, אינה חד משמעית, כאשר יש המתייחסים להפרש של שתי סטיות תקן ויש המתייחסים לשלוש סטיות תקן מהממוצע.

אין להתייחס למיקרוצפלי כנושא בפני עצמו אלא יותר כסימן לבעיה קלינית עם מספר אטיולוגיות רב. החלוקה של מיקרוצפליה לגורמים הוצעה על ידי בוק וחבריו עוד בשנת 1953 והיא כוללת גורמים גנטיים, סביבתיים וסיבות לא ידועות.

מיקרוצפליה מאופיינת בהיעדר פרופורציות בולט בין הגולגולת והפנים, המצח שטוח והמוח קטן. לרוב ניתן לראות גם מאקרוגיריה, מיקרוגיריה או א-גיריה. הפרוגנוזה הסופית של מיקרוצפליה אינה ברורה וקשורה לאטיולוגיה ולהפרעה במבנים אחרים במוח.

Megalencephaly, הגדלה חריגה של המוח, נמצאת לרוב באנשים עם רמת משכל גבוהה אך לעתים קשורה גם לפיגור שכלי והתפתחות נוירולוגית פגומה. מגאלאנצפלי יכול להופיע עם תסמונות גנטיות מסוימות כגון בקויט-ווידמן, אכונדרופלזיה, נוירופיברומטוזיס וטוברוס-סקלרוזיס.

מגאלאנצפלי חד צדי הוא מום נדיר על רקע לא ברור שבו יש גדילה מוגברת של אונה אחת או המיספרה אחת אשר מדווחות לעתים עם ענקות של חצי פלג גוף.

כמו במיקרוצפאליה, גם הפרוגנוזה של מגאלאנצפליה אינה קבוע ומשתנה בהתאם לחומרת הממצא והסיבה שהובילה להיווצרותו.

מומי קליפת המוח

קליפת המוח של האדם (קורטקס) בנויה מבחינה היסטולוגית משש שכבות של תאי עצב. שכבות אלו נוצרות במהלך ההתפתחות העוברית מתאי עצב שנודדים מאזור התרבות התאים - proliferative ventricular zone - במרכז המוח, אל האזור שבו מתפתחת קליפת המוח, בהיקף. מעל 25 תסמונות שמקורן בהפרעה בנדידת התאים תוארו בבני אדם. Lissencephaly הוא שם כולל למספר תסמונות מולדות המתבטאות בקליפת מוח חלקה, עיבוי הקורטקס וסימנים מיקרוסקופיים המעידים על כשל בנדידת התאים. קליפת המוח יכולה להיות חלקה לגמרי - agyria, או בעלת קפלים מועטים - pachygyria. התסמונות נבדלות הן במראה קליפת המוח, הן במבנה ההיסטולוגי שלה והן במידת הפגיעה במבני מוח נוספים כגון המוחון, ההיפוקמפוס וגזע המוח.

התסמונת הנקראת  (Classic lissencephaly (type 1 lissencephaly נגרמת מהפרעה בנדידת התאים בשבועות 10-14 להריון. שטח פני המוח יכול להיות חלק לגמרי או להדגים עד עשרה קפלים על פני כל המוח. המוח לרוב קטן מהרגיל, החדרים מוגדלים ויש חסר של הקורפוס קאלוזום. מבנה המוח, החדרים ושכבות הקורטקס לא בשלים, ובבדיקה מיקרוסקופית נראה לרוב מבנה בן ארבע שכבות כאשר בין השכבות יש לעתים שכבה נטולת תאים. החומר הלבן דק מהרגיל ולעתים מכיל "איים" של נוירונים קורטיקלים - הטרוטופיה.

ליסאנצפליה יכולה להופיע כחלק מתסמונת או באופן מבודד, בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, אוטוזומלית רציסיבית, או בתאחיזה לכרומוזום X.

תסמונת מילר-דיקר (Miller-Dieker syndrome) אשר כוללת ליסנצפלי, מומי פנים ולעתים מומים נוספים, נגרמת מחסר זעיר (microdeletion) בזרוע הקצרה של כרומוזום 17. הגן האחראי המצוי באותו אזור, 17p13.3, נקרא LIS1. הוא מכיל חזרות האופייניות לתת יחידה ג של G פרוטאין, המשתתף בהעברת סיגנל בנוירונים שנדידתם נפגעת בתסמונת. התסמונת מתבטאת בפיגור קשה, באפילפסיה עם התקפים מסוגים שונים, בבעיות אכילה ובתמותה בגיל צעיר. אבחון טרום לידתי של החסר בכרומוזום אפשרי כיום בעזרת בדיקת
(Fluorescent In Situ Hybridization) FISH. סיבות לא גנטיות לתסמונת הן חשיפה תוך רחמית לזיהומים, כגון CMV, והפרעה בפרפוזיה שלייתית.

תסמונת נוספת שבאה לידי ביטוי כליסנצפלי קלאסית בזכרים קשורה לגן הנמצא על כרומוזום X. אצל הזכרים החולים הביטוי הקליני דומה לתסמונת מילר-דיקר. אצל הנשים הנשאיות הביטוי הקליני פחות חמור והוא מאופיין בפיגור, בהפרעות התנהגות ובאפילפסיה. הפגם האנטומי אצל הנשים נקרא subcortical band heterotopia או double cortex. הגן נמצא באזור Xq21-24 ונקרא doublecortin. הגן מקודד לחלבון מיקרוטובולי המצוי בתאי עצב נודדים. המבנה האופייני אצל נקבות נגרם ככל הנראה מאינאקטיבציה אקראית של כרומוזום X בתאי העצב. תאים בהם הכרומוזום הנושא את הגן הפגום מתבטא יהיו בעלי פגם בנדידה. תאים בהם כרומוזום X בעל הגן הבריא בא לידי ביטוי יעברו את הנדידה התקינה לקליפת המוח. כך נוצרות למעשה שתי אוכלוסיות תאים אשר יוצרות מבנה בעל מראה של קורטקס כפול.

Lissencephaly type 2, נקרא גם Cobblestone lissencephaly. קליפת המוח מכילה אזורים פגועים בעלי אופי שונה זה מזה - העדר קפלים
(agyria), מיעוט קפלים (pachygyria) וריבוי קפלים (polymicrogyria) - אשר גורמים למראה כללי דמוי אבני מרצפת, cobblestone. הפגיעה עשויה להתחיל כבר בשבוע שישי להריון ולהימשך עד שבוע 24. מאפיינים אנטומיים נוספים הם חדרים מורחבים, גזע מוח קטן ומוחון קטן עם ריבוי קפלים. מומים נלווים עשויים להיות חסר של הקורפוס קאלוזום, חסר ה-septum pellucidum, היפופלזיה של הורמיס ו-dandy-walker malformation. שכבות המוח אינן מאורגנות וקליפת המוח יכולה להיות דקה באזורים מסוימים ועבה באזורים אחרים. המיאליניזציה של החומר הלבן נפגעת והוא מכיל אזורים הטרוטופיים של נוירונים.

המחלה יכולה להיות קשורה גם במומי עיניים ודיסטרופיה של שרירים, כדוגמת תסמונת ווקר-וורבורג (Walker-Warburg syndrome). התסמונת בעלת רקע גנטי ותורשה אוטוזומלית רצסיבית. מחלה דומה, Fukuyama congenital muscular dystrophy, שכיחה ביפן והגן הגורם לה מופה לאזור 9q31-33. מחלה אחרת בעלת מאפיינים דומים אובחנה בפינלנד, הגן האחראי מופה ל -1p32-34.

ריבוי קפלי מוח, polymicrogyria, מאופיין בקפלים קטנים מרובים, ביניהם חריצים שטחיים. קליפת המוח מעובה וחדרי המוח לרוב מורחבים. למבנה ההיסטולוגי טווח רחב של פגיעות, לרוב המבנה השכבתי אינו קיים. הפגיעה מופיעה במספר רב של מחלות, להן אטיולוגיה שונה. יש נטייה משפחתית, אולם גם הפגיעה הגנטית משתנה מהפרעה כרומוזומלית לפגיעה בגן בודד.

הביטוי הקליני של התסמונות השונות לרוב אינו ניכר במהלך ההריון. ייתכן עיכוב גדילה תוך רחמי. לעתים יש ריבוי מי שפיר. בלידה, לחלק מהתינוקות סימנים דיסמורפים בפנים, במיוחד ללוקים בתסמונות מילר-דיקר או Walker-Warburg. רק למיעוט מהתינוקות תהיה מיקרוצפליה כבר בלידה, אולם במהלך שנת החיים הראשונה לרובם תהיה מיקרוצפליה. בתסמונת Walker-Warburg ייתכן הידרוצפלוס מולד. בתקופת היילוד יתכנו קשיי האכלה והיפוטוניה. פרכוסים יכולים להופיע בתקופה זו, אולם הופעתם שכיחה יותר בשלב מאוחר יותר בשנת החיים הראשונה. הפרכוסים עשויים להיות ממספר סוגים. בהמשך המחלה מתאפיינת בפיגור שכלי, בהפרעה מוטורית עד כדי קוואדריפלגיה, בצורך בגסטרוסטום להאכלה ובדלקות ריאות חוזרות בשל אספירציה. האבחנה לאחר הלידה היא באמצעות MRI אשר מדגים את קליפת המוח החלקה והמעובה, דלדול החומר הלבן והרחבת החדרים.

הסיכון להופעת המחלה בילדים נוספים באותה משפחה משתנה. בליסאנצפליה מבודדת, הסיכון לחזרה הוא חמישה עד שבעה אחוזים. תסמונת מילר-דיקר הנגרמת עקב חסר זעיר (microdeletion) היא ספורדית בדרך כלל. הסיכון למחלה בתסמונות המועברות באופן אוטוזומלי רציסיבי כמו
Walker-Warburg, Fukuyama congenital muscular dystrophy ואחרים הוא 25 אחוז. בתסמונות המועברות בתאחיזה לכרומוזום X, הסיכון למחלה בבנים הוא 50 אחוז. בכל מקרה של ליסאנצפליה בתינוק, ההורים צריכים לעבור הערכה וייעוץ גנטי.

לסיכום, מן האמור לעיל ניכר כי אבחון טרום לידתי במצבים אלה חשוב בשל הפרוגנוזה הקשה של התסמונות והאפשרות של אבחון גנטי בהריון הנוכחי ובהריונות הבאים. אבחון טרום לידתי יאפשר לשקול הפסקת הריון או לנהל את ההריון והלידה באופן פחות אגרסיבי תוך ידיעת הפרוגנוזה הצפויה ליילוד. לצערנו, אבחון טרום לידתי של מומים המאופיינים בשינויים במבנה המקרוסקופי של קליפת המוח קשה, במיוחד בצורות המבודדות ללא סיפור משפחתי קודם.

ד"ר צחי בן-ארויה, רופא בכיר, מחלקת נשים ויולדות, מרכז רפואי וולפסון, חולון. פרופ' טלי שגיא-לרמן, מנהלת היחידה לנוירולוגיה ילדים, מרכז רפואי וולפסון, חולון. ד"ר ליאת בן סירה, מנהלת היחידה לרדיולוגיה ילדים, מרכז רפואי תל אביב, תל אביב. ד"ר דורית לב, מנהלת המכון הגנטי, מרכז רפואי וולפסון, חולון. ד"ר גוסטבו מלינגר, מנהל היחידה לאולטרסאונד נשים, מרכז רפואי וולפסון. בית הספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב