הגידולים הנוירואנדוקריניים (גנ"א) כוללים קשת רחבה של תהליכים גידוליים המתפתחים באיברים שונים ובעלי טווח ממאירות רחב מאוד. שמם נגזר מהעובדה שהם מייצרים נוירוטרנסמיטורים, נוירופפטידים והורמונים. התא הנוירואנדוקריני מכיל בועיות (גרנולות) המפרישות הורמונים שונים תחת גירוי. תאים אלה חסרי אקסונים או סינאפסות.
בעבר, סברו כי כל גידולי קבוצה זו מתפתחים מתאים ממקור הרכס העצבי הפרימיטיבי (Primitive neural crest) אשר נודדים במהלך ההתפתחות העוברית לאזורים שונים בגוף (תיאוריית תא ה-APUD). במהלך שני העשורים האחרונים הצטברו עדויות רבות לכך שמקור התאים הנוירואנדוקריניים של מערכת העיכול הוא בתא גזע רב פוטנציאלי של מערכת העיכול, אשר עובר התמיינות לכיוון נוירואנדוקריני.
מרבית הגנ"א מתפתחים במערכת העיכול, מן הקיבה עד החלחולת, וכן בלבלב אך גידולים אלה יכולים להופיע באיברים רבים כגון במערכת הנשימה, בלוטת התריס, בלוטת התימוס, מערכת המין הגברית והנשית ועוד.
ההיארעות של הגנ"א היא כ- 2.5 מקרים לכל 100 אלף לשנה, וניכרת עלייה של כ-4 אחוז בשנה במהלך 30 השנים האחרונות. זאת, בעיקר על רקע עלייה ניכרת באיבחון ובביצוע אבחנה פתולוגית מדוייקת. בסדרות של נתיחות שלאחר המוות הסתבר כי גידולים אלה נפוצים פי 4 ויותר מהגידולים המאובחנים בחיים, כך שמרבית גידולים אלה לא באים, כנראה, לידי ביטוי קליני.
בעבר נקראו גנ"א של מערכת העיכול ושל דרכי הנשימה "קרצינואיד". מקור השם בעבודתו של הפתולוג היהודי-הגרמני זיגפריד אובנדורפר, אשר טבע את המונח לפני כמאה שנה. הוא תיאר גידולים בעלי מראה שפיר במעי הדק, הגדלים באטיות אך יכולים להתנהג גם כקרצינומה.
כ-20 אחוז מהגנ"א בלב דמתבטאים בתסמונת הקרצינואיד, הכוללת הסמקה (flushing), שלשול, אי-ספיקת לב ימנית על רקע לייפת, ולעיתים אף התכווצות סמפונות. במקרים רבים יופיעו אחד או חלק מהתסמינים, וכן יכולים להופיע תסמינים נוספים, כגון ירידה במשקל ונגעים עוריים דמויי פלאגרה.
במרבית החולים המבטאים תסמונת קרצינואיד יימצאו בשתן רמות גבוהות של חומצה אצטית 5- הידרוקסיאינדולית (5-HIAA). חומצה זו, היא תוצר פירוק של סרוטונין. סרוטונין מיוצר בתאי גנ"א מהחומצה האמינית טריפטופאן. הסתבר, כי תסמיני השלשול ולייפת הלב קשורים בסרוטונין, אך התסמינים האחרים תלויים בהפרשת מולקולות רבות אחרות.
תסמונת הקרצינואיד אופיינית לגידולי המעי הדק והמעי הגס העולה, ופחות לגנ"א של הסמפונות. ככלל, התסמונת איננה מופיעה בגנ"א של המעי הגס היורד והחלחולת. התסמונת האופיינית לחולים הסובלים מתהליכים גידוליים עם גרורות מרובות בכבד, אך הדבר איננו תנאי; גידולי הסימפונות, לדוגמא, יגרמו תדיר לתסמונת הקרצינואיד גם ללא גרורות בכבד.
הגנ"א של הלבלב יכולים להפריש הורמונים שונים ולגרום לתסמונות קליניות ייחודיות, ובהן הפרשת אינסולין, גסטרין, גלוקגון, סומטוסטטין, VIP ועוד. פעמים רבות, התסמונת ההורמונלית הינה התסמין הראשון או היחיד של המחלה (טבלה 2).
סיווג ודירוג הגידולים הנוירו-אנדוקריניים
בעבר חולקו הגנ"א לפי התאוריה האמבריולוגית ל: 1) גנ"א של צינור העיכול: קרצינואיד של קדמת המעי (Forgut) - הסימפונות, הקיבה והתריסריון. קרצינואיד של המעי האמצעי (Midgut) - המעי הגס, התוספתן והמעי הגס העולה. קרצינואיד של המעי האחורי (Hindgut) - מעי גס יורד וחלחולת.
2) גידולים נוירו-אנדוקריניים של הלבלב (Islet cell tumors) - אינסולינומות, גסטרינומות וכו'. הגידולים דורגו לאופייניים (typical) - גידולים מפרישים בעלי היסטולוגיה שפירה או בעלי דרגת התמיינות גבוהה, ולא-אופייניים (atypical) - גידולים בעלי דרגת התמיינות נמוכה יותר, אשר לרוב אינם מפרישים. סיווג ודירוג זה נגועים בבעיות רבות ושמישותם הקלינית לקתה בחסר. בשנת 2000 נקבע דירוג של WHO (טבלה 1) שניתן לכל גידולי הגנ"א. הדירוג נקבע לפי המאפיינים ההיסטולוגיים של הגידול, והוא נוח יותר להגדרת הפרוגנוזה והטיפול המתאים. בשנים האחרונות התווספו לדירוג מדדים של החלוקה התאית (Ki-67, MIB-1). מדדים אלה הם חלק בלתי נפרד מדירוג המחלה ולהם תפקיד חשוב בהחלטה על סוג הטיפול שיינתן.
התמונה הקלינית
ההסתמנות הראשונה תלויה לרוב במיקום הגידול. לא פעם הגידול מתגלה באקראי כתוצאה של הדמיה אשר בוצעה מסיבות שאינן קשורות במחלה. תסמונת הקרצינואיד היא הסתמנות האופיינית בעיקר לגנ"א של המעי הדק עם גרורות בכבד. משבר קרצינואידי הוא תופעה נדירה היכולה להופיע באופן עצמוני, תחת הרדמה או במהלך טיפול כימותרפי. המשבר כולל סומק עז, עלייה ניכרת בחום הגוף, שלשול חריף ודופק מהיר. ללא טיפול מיידי, המשבר יכול להסתיים במוות.
תסמין אחר לגנ"א ממקור זה הינו חסימת מעי דק או כאבי בטן ממושכים, הנגרמים הן ע"י הגידול עצמו והן ע"י לייפת המלווה תכופות את המחלה. גנ"א של המעי הגס והחלחולת יתבטא לרוב בדמם רקטלי או בחסימת המעי הגס. גנ"א של התוספתן יכול לחקות דלקת תוספתן חריפה. שורה של תסמינים אחרים התלויים בהורמון המופרש יכולים לבשר על המחלה, כגון תסמונת ע"ש קושינג כאשר הגידול מפריש ACTH.
מאחר והתלונות לרוב לא סגוליות למחלה זו, החולים מאובחנים לעיתים לאחר זמן רב ומסכת בירורים מתישה.
על פי סדרות בספרות, אי-ספיקת לב ימנית על רקע לייפת של האנדוקרדיום, הגורמת לדלף ולהיצרות מסתמים, תופיע בכ-40 אחוז מהחולים. בשנים האחרונות חלה ירידה ניכרת בסיבוך זה, כנראה על רקע אבחון מוקדם וטיפולים ביולוגיים המפחיתים את הפרשת ההורמונים המעורבים בתהליך הלייפת.
אבחנה ביוכימית
הגנ"א עשויים להפריש הורמונים, אמינים, פפטידים ואנזימים רבים. מרבית מולקולות אלה לא ניתנות למדידה שגרתית.
מקובל לבצע איסוף שתן ל- 5-HIAA במשך 24 שעות, אך יש לזכור כי מרבית הגנ"א שמקורם מחוץ למעי הדק לא יפרישו תוצר פירוק זה. יש להקפיד על הימנעות מצריכת סוגי מזון ותרופות הפוגעים במהימנות הבדיקה.
כרומוגרנין - CGA) A) הוא גליקופרוטאין מסיס במים, המשתייך למשפחת חלבונים הנאצרים בבועיות כרומופיניות בכל התאים האנדוקריניים בגוף. התפקיד הביולוגי של חלבונים אלה לא ברור, אך הם מופרשים מהתא ביחד עם המולקולות השונות המופרשות מהבועיות מהתאים הנוירואנדוקריניים. ההנחה היא שיש להם תפקיד באגירת המולקולות השונות בבועית. CGA נמצא ברוב תאי הגנ"א ללא קשר למקורם. CGA הינו סמן חשוב, הן ברקמת הגידול לצורך האבחנה והן כסמן בנסיוב החולים. מדידתו בנסיוב מסייעת להערכת שארית מחלה, תגובה לטיפול וחזרת המחלה. נוכחותו בנסיוב תלויה בסוג המחלה ובהיקפה. רמות גבוהות יימצאו לרוב בנוכחות מחלה גרורתית.
הדמיית המחלה והערכת היקפה
הדמיית המחלה מתבצעת ע"י טומוגרפיה ממוחשבת, גסטרוסקופיה, קולונוסקופיה ובדיקת על-קול דרך הוושט. ל-FDG-PET אין תפקיד משמעותי מאחר שמרבית הגנ"א אינם קולטים FDG ביתר (למעט גידולים בעלי דרגת התמיינות נמוכה).
ביצוע מיפוי קולטני סומטוסטטין (מיפוי אוקטראוטיד, SRS) חיוני ביותר הן לצורך הערכת היקף המחלה ולזיהוי מקורה והן לצורך הערכת ביטוי תת הקבוצות 1 ו-5 של קולטני הסומטוסטטין, החיוני לצורך החלטה על הטיפול המתאים. כיום, המיפוי מתבצע עם אנאלוג סומטוסטטין המסומן באינדיום רדיואקטיבי, בעתיד יוחלף האינדיום בגליום 68, דבר שיפשט את הבדיקה וישפר את סגוליותה.
האבחנה ההיסטופתולוגית תתבצע בצביעות אימונוהיסטוכימיות של שורת סמנים תאיים, בהם: CGA, סינפטופיזין, NSE ועוד. כמו כן תתבצע צביעה ל-Ki-67.
הטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים
הטיפול במחלות מורכבות אלו דורש עבודה בצוות רב-תחומי המתמחה במחלה ובהשלכותיה. מקובל כי בצוות זה יכללו אונקולוג, אנדוקרינולוג, מנתח המתמחה בכירורגיה אונקולוגית, רופא הדמיה, מומחה ברפואה גרעינית, מצנתר, פתולוג ועוד. על הצוות לעבוד יחדיו משלב הבירור והאבחנה, דרך מסלול הטיפולים השונים והמעקב.
כירורגיה
ככלל, כאשר ניתן, יש לנסות לכרות את המחלה באופן מלא. המקום של דיסקציית קשריות לימפה אזוריות מורכב ותלוי במיקום המחלה והיקפה. גם כאשר מאובחן גנ"א גרורתי ממקור המעי הדק יש טעם לכרות את הגידול הראשוני, כדי למנוע חסימת מעיים בהמשך.
ישנן מספר סדרות חולים שעברו השתלת כבד כאשר המחלה הגרורתית הייתה מוגבלת לכבד. לא הוכח שיפור בהישרדות החולים שעברו השתלה, על כן גישה זו אינה מקובלת עוד ברוב המרכזים המתמחים בגנ"א.
אנאלוגים של סומטוסטטין
סומטוסטטין הינו פפטיד המורכב מ-14 חומצות אמינו המופרש מתאים במערכת העצבים, תאים אנדוקריניים ותאים במערכת העיכול. הוא זוהה לראשונה כמעכב הפרשת הורמון גדילה. הפפטיד הטבעי בעל מחצית חיים קצרה מאוד, של 2-3 דקות. סומטוסטטין מעכב פעילויות פיזיולוגיות שונות בשורות תאים רבות. הוא מעכב הפרשת הורמונים שונים וכן עוצר את החלוקה התאית.
הפפטיד פועל דרך קישור לקולטני סומטוסטין. מוכרים חמישה תת סוגים עיקריים של הקולטן, אשר לכל אחד מהם זיקה שונה לאנאלוגים שונים ותפקיד שונה בתא. תת הסוגים יוצרים מבנים מורכבים בינם לבין עצמם וכן מבנים עם קולטנים אחרים כגון קולטני דופמין.
בעשרים השנים האחרונות פותחו אנאלוגים שונים לסומטוסטטין. האוקטראוטיד (סנדוסטטין) והלנראוטיד (סומטולין) נמצאים בשימוש קליני. האוקטראוטיד זמין הן כתכשיר לטווח קצר (3-12 שעות פעילות) והן בשחרור מתמשך למתן פעם בחודש. לנראוטיד קיים בשוק בתצורת שחרור מתמשך בלבד.
שני התכשירים בעלי זיקה (אפיניות) לקולטנים מתת סוג 1 ו-5 ופחות ל-3.
בשנים האחרונות נחקר אנאלוג חדש- SOM 230 בעל זיקה גם לתת הסוג 2.
הטיפול באנאלוגים אלו יעיל מאוד כנגד "תסמונת הקרצינואיד", ובמחקרים שונים נראה שיפור משמעותי בתסמיני המחלה בלמעלה מ-75 אחוז מהחולים. במרבית החולים תופיע תגובה ביוכימית המתבטאת בירידת ערכי 5-HIAA ו-CGA.
לעומת זאת, הקטנה משמעותית של הגידול תופיע באחוז קטן של החולים (פחות מ-10 אחוז). חרף זאת, מספר מחקרים הצביעו על התייצבות המחלה לפרקי זמן שונים תחת טיפול זה.
הטיפול נסבל לרוב היטב. תופעות הלוואי הנפוצות כוללות כאב באזור ההזרקה, שלשולים וכאבי בטן. לטווח ארוך יכולים להופיע אבנים בדרכי המרה, אי-סבילות לגלוקוז והיפוקלצמיה.
אינטרפרון
הטיפול באינטרפרון אלפא (3-5 מליון יחידות, שלוש עד חמש פעמים בשבוע) נמצא יעיל הן כנגד תסמונת הקרצינואיד והן בהשראת תגובה ביוכימית בכמחצית מן החולים. מאידך, הקטנה משמעותית של הגידול תופיע ב-10 אחוז מן החולים בלבד. אינטרפרון פועל כנראה דרך עיכוב החלוקה התאית ובנוסף, פוגע באנגיוגנזה. לטיפול זה תופעות לוואי קשות הכוללות חולשה כרונית משמעותית, ירידה בספירות דם ותגובה אוטואימונית. תופעות אלו מחייבות הורדת מינון ברבים מהחולים.
שילוב של אינטרפרון ואנאלוג סומטוסטטין נוסה גם הוא עם תוצאות חיוביות בחלק מן העבודות, אך עקב רעילותו הגבוהה, טיפול זה אינו מקובל במרבית המרכזים.
כימותרפיה
הטיפול בכימותרפיה לגנ"א נבדק במהלך השנים בעבודות שונות. המשלבים המקובלים כוללים סטרפטוזוטוצין עם 5-פלאורואורציל ו/או דוקסורוביצין.
התגובה משמעותית תופיע במיעוט החולים (10-30 אחוז) והיא טובה יותר בגנ"א של הלבלב, יחסית לגנ"א של המעי. התגובה תמשך לרוב זמן קצר ולכן יש הנמנעים מלתת כימותרפיה במחלות אלו.
לעומת זאת, בגידולים בדרגת התמיינות נמוכה, נמצאה תגובה משמעותית במחצית מן החולים, כאשר ניתן משלב של ציספלטין עם אטופוסיד. תגובה זו גם היא קצרת טווח ומרבית החולים יחוו התקדמות המחלה תוך חודשים בודדים. משלבים חדשים יותר, שכללו טקסאנים ואירינוטקן, לא הראו תגובה טובה יותר.
לאחרונה הוצגו נתונים מעודדים למשלב של תמוזולומיד, קפסיטבין ובבסוזומאב.
טיפולים ביולוגיים מוכווני מטרה
בשנים האחרונות נבדקות בניסויים קליניים מספר תרופות חדשות, בהן בבסוזומאב, מעכבי טירוזין קינאזות שונים ומעכבי m-TOR. עדיין אין תוצאות המצדיקות שימוש שלא במסגרת מחקר בתרופות אלו. במחקר שבוצע בארץ לא נמצאה תגובה לטיפול באימטיניב.
טיפול מקומי לכבד
מאחר ועיקר התחלואה והתמותה בחולי הגנ"א קשורות לגרורות בכבד, מקובל לטפל בגרורות אלו גם בנוכחות אתרי מחלה נוספים. הטיפול באמבוליזציה או בכמו-אמבוליזציה של עורקי הכבד יעיל בכמחצית מן החולים ומציע שיפור תסמיני ניכר, ניתן לחזור על הטיפול והתגובה נמשכת חודשים רבים. לטיפול סכנות לא מבוטלות ועל כן יש לשקול אותו באופן פרטני לכל חולה.
הרס גרורות על ידי שימוש בעל-קול (radiofrequency) הינה אפשרות נוספת לטיפול בגרורות הקטנות מ-5 ס"מ בכבד ובאתרים אחרים.
במספר מרכזים בעולם נוסה טיפול בהקרנה חיצונית לכבד (Gy24-30 במנות מקובלות) עם תוצאות מעודדות, זאת אפשרות טיפולית לא נפוצה אך ניתן לשקולה עבור חולים מסוימים.
הטיפול באיזוטופים מוצמדי אנאלוגים של סומטוסטטין (PRRT)
בטיפול זה, הצובר תאוצה בשנים האחרונות, מוזרקים אנאלוגים שונים של סומטוסטטין המוצמדים למולקולת Y90 או Lu177. האנאלוג נקשר לקולטן על ממברנת הגידול והאיזוטופ פולט קרינת β (וכן מעט קרינת γ ע"י Lu177) ומשרה מוות תאי בסביבתו הקרובה של התא שאליו נקשר החומר.
טיפול זה הראה תגובה אובייקטיבית ב-30 אחוז מהחולים, והתייצבות מחלה בכ-30 אחוז נוספים. אחוזי התגובה אף גבוהים יותר בגנ"א בעל דרגת חלוקה תאית גבוהה. חציון זמן התגובה לטיפול מגיע לשלוש שנים, תוצאה הטובה מכל שיטות הטיפול האחרות. הסבילות לטיפול טובה מאוד, אם כי תוארו מקרי רעילות כלייתית ובמח העצם.
סיכום ומבט לעתיד
הגידולים הנוירואנדוקריניים מציבים אתגר משמעותי בפני הקלינאי המטפל בהם. מחד, רובם מאובחנים בשלב גרורתי ואינם ניתנים לריפוי מלא. מאידך, תחת טיפול מתאים החולים שורדים שנים רבות (חציון ההשרדות של חולים אלו עולה היום על חמש שנים).
לאבחנת מקור המחלה, דירוגה המדוייק והערכת קצב החלוקה התאית תפקיד מרכזי בבחירת הגישה הטיפולית (ראה תרשים 1).
חולים הסובלים מגנ"א בעלי דרגת התמיינות גבוהה או בינונית יעברו מיפוי להערכת ביטוי קולטני הסומטוסטטין, במידה וישנו ביטוי מוגבר, ישקל טיפול באנאלוגים לסומטוסטטין ובהמשך טיפול ב-PRRT. השימוש באינטרפרון וכימותרפיה יישקל על פי הצורך הקליני בחולים תסמיניים וכך גם טיפול מקומי לכבד. בחולים ללא ביטוי קולטנים אלה, יישקל טיפול מקומי לכבד וכן השתתפות בפרוטוקולים ניסיוניים. לחולים הסובלים מגנ"א בעל דרגת התמיינות נמוכה יוצע טיפול כימותרפי על בסיס מלחי פלטינום וכן טיפול ב-PRRT במידה והגידול מבטא קולטנים אלה.
אופי המחלה מחייב מעורבות של בעלי מקצוע מתחומים רבים. שילוב עובדה זו עם נדירותם היחסית של גידולים אלו מצדיק כי החולים יטופלו במרכזים מתמחים, שבהם קיים צוות רב תחומי בעל ניסיון בטיפול במחלה ובסיבוכיה.
שילוב טיפולי PRRT וכניסתן של תרופות חדשות לזירה ישפר, קרוב לוודאי, את שיעור ההישרדות של החולים בגנ"א בעשור הקרוב באופן משמעותי.
ד"ר אשר שלמון, מכון שרת לאונקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, עין כרם ומנהל המחלקה לבקרה רפואית, האגף לרפואה כללית, מנהל הרפואה, משרד הבריאות