לפני כשמונה שנים התאשפזה אישה בת 58 בבית החולים גהה במצב פסיכוטי חריף עם אבחנה משוערת של שיזופרניה1. המחלה נמשכה כבר מספר שנים והתאפיינה במחשבות רדיפה, חזאיות ואי שקט שהלכו והחמירו עם הזמן. לאור המראה שלה והתוצאות של בירור אנדוקריני אובחנה כסובלת מתסמונת ע"ש קושינג. מיד לאחר הורדת רמות הקורטיזול לנורמה, התופעות הנפשיות נעלמו ולא חזרו יותר. סיפור זה הוא אינו קוריוז בודד אלא תופעה שכיחה מאוד במה שנוגע למחלות אנדוקריניות. מסתבר שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר להפרעות במערכת האנדוקרינית. לעתים קרובות התופעות ה"נפשיות" הן הסימן הראשון והיחידי להופעת המחלה האנדוקרינית. יתר על כן, לאחר ריפוי המחלה האנדוקרינית נשארות לעתים הפרעות נפשיות הקשורות לה2. כך למשל, במחלות של יתרת המוח (hypophysis), תופעות כגון דיכאון, חרדה ושינויי התנהגות מהוות לעתיים ביטויים ראשוניים של המחלה3.
תופעות אלו מוסברות על ידי הרגישות של הקורטקס הפרה-פרונטלי לשינויים בציר היפוטאלמו-פיטויטרי4. אולם, לא רק הפרעות בציר זה גורמות להפרעות נפשיות. מסתבר שעודף או חסר של כל הורמון והורמון עלול להתבטא בתופעות נפשיות. ההפרעות הידועות ביותר הן אלו הקשורות בשינויים ברמות של הורמון הגדילה, הורמוני התריס, סטרואידים והורמוני המין. אתאר בהמשך תופעות שכיחות יותר ופחות של הפרעות נפשיות הקשורות למחלות אנדוקריניות.
בלוטת יותרת המוח (ההיפופיזה)
רוב החולים עם מחלות של ההיפופיזה סובלים מגידולים שפירים של הבלוטה. גידולים אלה יכולים להפריש או לא להפריש הורמונים. בפרק זה נתעסק תחילה עם אותם גידולים שלא מפרישים ושהשפעתם באה לביטוי על ידי הרס אותם מרכזים שכן מפרישים הורמונים וכתוצאה מכך נגרמת ירידה ברמתם בדם ובאיברי המטרה. בנוסף יש לציין שכמה מהתופעות קשורות להרס רקמות המוח הנובע מהתפשטות הגידולים5-7. בהמשך נתעסק באופן ספציפי עם מצבי חסר ועודף של כל הורמון והורמון.
התופעות הפסיכיאטריות של חולים הסובלים מגידולים לא מפרישים של ההיפופיזה הם: דיכאון, אפטיה, חרדה, הפרעות בהתנהגות והפרעות קוגניטיביות3,4. ניתן לצפות בתופעות הנ"ל גם לאחר הסרת הגידולים על ידי כריתה כירורגית או הקרנות.
אחת התופעות הבולטות בחולים פיטויטרים היא אפטיה ועייפות3,4. אפטיה תוארה כחוסר עניין, חוסר אכפתיות, אפקט שטוח וחוסר התגובה הרגשית האופיינית לדיכאון8,9. הסבר התופעה קשור בתפקוד לקוי של הקורטקס הפרה-פרונטלי10 ושל המערכת הלימבית11, משניים לפגיע בציר היפותלמוס-היפופיזה12. לכך יש להוסיף ירידה ברמת הקטכולאמינים במוח. לאור זאת, ויצנר וחבריו ממליצים על טיפול במתילפנידט לשיפור התופעה3.
יתר התופעות שהוזכרו לעיל נובעות בעיקר ממצבי חסר הורמונלי ויפורטו בהמשך.
ההורמון האנטידיורטי (ADH)
ההורמון האנטידיורטי מופרש מההיפופיזה האחורית. הפרעות בהפרשתו יכולות לנבוע כתוצאה מהשפעת תרופות, פגמים גנטיים, שינויים בכלי דם, תהליכים זיהומיים ספציפיים או בלתי ספציפיים, או גידולים שפירים או ממאירים. בספרות המודרנית אין הרבה תיאורים של הפרעות פסיכיאטריות במצבים של חוסר ב-ADH. קיימים תיאורים בודדים של הפרעות פסיכיאטריות בתסמונת וולפרם, שהיא שילוב של דיאבטס אינסיפידוס, סוכרת, אטרופיה אופטית וחירשות13. לעומת זאת, קיימים תיאורים של הפרעות פסיכיאטריות בתסמונת של הפרשה בלתי מותאמת של ADH, הקרויה SIADH. בתסמונת זו תוארו אי שקט, תוקפנות, דלוזיות, חזאיות, חוסר התמצאות ופגיעה בזיכרון14,15. ההסבר יכול להיות קשור בADH- עצמו או בהפרעה הקשה במשק המים והאלקטרוליטים.
הורמון הגדילה
הורמון הגדילה מושפע16 ומשפיע17 על רמת הקטכולאמינים במוח. לאור זאת, ניתן להבין שלשינויים ברמת הורמון הגדילה יהיו השפעות מרחיקות לכת על מצב הרוח ותופעות פסיכיאטריות.
בגיל המבוגר, חוסר בהורמון גדילה נצפה לרוב לאחר פגיעה בהיפופיזה עקב טראומה, ניתוחים או הקרנות. בנוסף, לקטגוריה הזו נכנסים גם מבוגרים שטופלו בגלל חוסר הורמון גדילה בילדות. מבחינה פסיכולוגית נצפו אצל החולים הנ"ל חוסר מרץ, בדידות, מצב רוח ירוד וירידה בליבידו19-18. מחקרים אחרים הראו שבחולים הסובלים מחוסר בהורמון נמצא שיעור גבוה של דיכאון, פאניקה, פוביה חברתית, בדידות, עייפות וחוסר יציבות רגשית20-22.
עודף הורמון גדילה הוא מקור לרוב התופעות הקליניות הנצפות באקרומגליה23. מבחינה פסיכולוגית תוארו : סף גירוי נמוך, חוסר מנוחה, חוסר יציבות רגשית, בלבול, חרדה, הפרעות שינה, דיכאון ופגיעה בדימוי גוף24. התופעות לרוב נעלמות לאחר טיפול מוצלח של המחלה, אולם לעתים ניתן לצפות בתופעות של אפטיה, דיכאון וכעס שעלולות להישאר גם לאחר ההבראה3,4,24.
יש לציין גם את סומטוסטטין, הורמון המופרש בהיפותלמוס ובלבלב. להורמון זה השפעות רבות, בין היתר הוא מדכא הפרשות הורמונים מסוימים כגון הורמון גדילה, אינסולין ועוד. בקליניקה משתמשים באנלוגים שלו לטיפול באקרומגליה25. בחיות נמצא שסומטוססטטין משפיע על מספר תפקודים פיזיולוגיים כגון לימוד, בקרה על שינה ופעילות לוקומוטורית. השפעות אלו תוארו גם בבני אדם26. הפרעות דומות והופעת תופעות מניות תוארו גם לאחר הזרקת האנלוג של סומטוסטטין (אוקטראוטיד) לשם טיפול באקרומגליה25,27.
פרולקטין
פרולקטין הוא הורמון המסונתז ומופרש במוח ובהיפופיזה הקדמית. במוח, הפרולקטין מעלה את הטונוס הדופאמינרגי והאופיואטי28. מבחינה פסיכולוגית, חולים עם היפרפרולקטינמיה מראים שיעור גבוה של הפרעות דכאוניות, מצב רוח ירוד, חוסר עניין, ירידה בליבידו, סף גירוי נמוך, עוינות וחרדה. גברים ונשים כאחד מראים פגיעה בתפקוד המיני. פגיעה זו נצפית גם לאחר תיקון ההיפוגונדסים, שממנו סובלים החולים29. לרוב, התופעות חולפות לאחר טיפול באגוניסטים דופאמינרגים כגון ברומוקריפטין וקאברגולין29.
ACTH
חוסר ACTH גורם למחלת אדיסון משנית. במקרה כזה, ההפרעות הפסיכיאטריות קשורות בעיקר לחוסר גלוקוקורטיקאוידים. לאור זאת, אתייחס למחלת האדיסון בהמשך.
עודף ACTH גורם למחלת קושינג. במחלה זו, חלק מהתופעות קשור להפרשת יתר של ACTH עצמו, אולם חלק הארי של התופעות הנוירו-פסיכיאטריות קשור ליצירה ולהפרשה מוגברת של קורטיקוסטרואידים30. הפרעות נפשיות הן לעתים התופעות הראשונות והיחידות של מחלת קושינג, כמו בחולה שהזכרתי בתחילת המאמר1.
קושינג עצמו שם לב לקיום תופעות נפשיות במחלה שנושאת את שמו ועבודות רבות שבוצעו בהמשך חיזקו תצפית זו29. התופעה השכיחה ביותר היא דיכאון מז'ורי. תופעה זו נצפית בכ-50 אחוז מהחולים31. בנוסף תוארו: מניה, חרדה, הפרעות קוגניטיביות ונסיונות אובדניים32. במבחנים נוירו-פסיכולוגיים נמצאו דרגות שונות של הפרעה מוחית דו–צדדית דיפוזית עם פגיעה בזיכרון. בנוסף, נמצא קשר בין התופעות האפקטיביות והפרעות הקוגניטיביות33. דווחו גם הפרעות בריכוז, הפרעות בחשיבה, בהבנה ובעיבוד נתונים חדשים34. אולם יש לציין שבנוסף לסטרואידים, המבנה הגנטי והמבנה הביוכימי של מוח החולה משחקים תפקיד חשוב בסימפטומטולוגיה הפסיכיאטרית35-36. כעיקרון, התופעות חולפות או משתפרות בהרבה לאחר הורדת רמת הסטרואידים על ידי תרופות ו/או ניתוח37. עם זאת, יש לציין שלעתים כמה מהתופעות הפסיכיאטריות נשארות גם לאחר ריפוי מלא של המחלה30. הטיפול היעיל הוא זה שמוריד את רמת הסטרואידים בדם. מבחינה תרופתית, ניתן להשתמש בקטוקונזול, במטירפון, באמינוגלטטימיד או בשילוב שלהם.
הסבר לתופעות הפסיכיאטריות הקשות בתסמונת קושינג קשור לתפקיד החשוב שמשחקים הסטרואידים במוח. קולטנים לגלוקוקורטיקאוידים מפוזרים בכל המוח, אך הם רבים ומשפיעים יותר באזור ההיפוקמפוס38. במוח, יש לסטרואידים קשרים הדוקים והשפעה הדדית עם נוירוטרנסמיטורים39. סבורים שההפרעות הפסיכיאטריות הקשות נובעות בעיקר מתפקוד לקוי של המערכת הסרוטונרגית41,40.
בכך תם פרק ההפרעות הפסיכיאטריות הקשורות להיפופיזה. הורמונים כגון TSH וגונדוטרופינים אינם גורמים להפרעות פסיכיאטריות4. השפעתם, אם היא קיימת, אינה באה לביטוי קליני. לעומת זאת, להורמוני המטרה שלהם (הורמוני התריס והורמוני המין) השפעה מרכזית ניכרת.
בלוטת התריס
להורמוני התריס השפעה ניכרת על מערכת העצבים המרכזית. הפרעות נפשיות מופיעות גם כשהם בחסר וגם כשהם בעודף. להורמוני התריס תפקיד מכריע בתפקוד התקין של המוח. פעולה זו מתבצעת על ידי השפעה על תפקודם של רוב הנוירוטרנסמיטורים42-47. ההשפעה הבולטת ביותר היא על המערכת האדרנרגית. כך למשל, יתר תריסיות מעלה את מספר והרגישות של קולטני β - אדרנרגים במוח45. לאור זאת, התופעות הקליניות הראשונות של יתר תריסיות הן אלו הקשורות לפעילות מוגברת של המערכת האדרנרגית48,49). בין הביטויים הראשונים של יתר תריסיות נמצא: עצבנות יתרה, הפרעות שינה, עייפות, חולשה, מצב רוח מרומם, כעס, הפרעות בריכוז, שינויים בתיאבון ובמשקל, גלובוס היסטריקוס והתקפים מאניים48. אולם, לעתים ניתן למצוא תופעות של דיכאון ביתר תריסיות. תופעה זו הוסברה על ידי דלדול המערכת האדרנרגית ונצפתה במה שמכונה תיראוטוקסיקוזיס אפטטית שמופיעה בגיל המבוגר50. קל להבין אפוא שהטיפול היעיל בתופעות הנפשיות ביתר תריסיות הוא מתן חוסמי β אדרנרגיים בנוסף להורדת הורמוני התריס51.
בתת תריסיות ניתן למצוא הפרעות קוגניטיביות ורגשיות רבות. בתחילת המחלה ניתן לראות הפרעות בזיכרון, בריכוז, איטיות, פגיעה בפתרון בעיות, אפטיה, ישנוניות, מצב רוח דכאוני, סף גירוי נמוך, חרדה, כעס, פחד ועייפות52.
מחלה פסיכיאטרית סוערת הקשורה לתת תריסיות היא 53Hashimoto Encephalopathy-56, מחלה אוטואימונית נדירה יחסית, הקשורה עם התיראוידיטיס ע"ש השימוטו. המחלה מופיעה עם תקופות חוזרות ונשנות של הפרעה מוחית המגיבה לטיפול בסטרואידים. הביטוי הקליני של המחלה מורכב מתופעות נוירו–פסיכיאטריות רבות, שינוים בא.א.ג ורמות גבוהות של נוגדנים נגד בלוטת התריס בדם ובנוזל חוט השדרה. התופעות הנוירו–פסיכיאטריות הן: בלבול, כאב ראש, הפרעות נוירולוגיות מפושטות או מוקדיות עד להתכווצויות, איבוד זיכרון, דלוזיות, דיכאון ותופעות פסיכוטיות אחרות. מנגנון הופעת המחלה טרם בורר. עם זאת, הסברה המקובלת היא שמדובר בתהליך אוטואימוני. לכך תורמת גם התגובה הטובה לטיפול בסטרואידים.
כידוע, פעילות יתר של בלוטת התריס מתלווה בדיכוי רמות הט.ס. ה (ההורמון הפיטויטרי שמפעיל אותה). לעומת זאת, תת תריסיות מלווה בעלייה הרמות הט.ס.ה בדם. שינוים ברמות הט.ס.ה ניתן לראות גם במחלות תת קליניות כשרמות הורמוני התריס בדם עדיין תקינות. לעתים, כבר במצב תת קליני זה ניתן למצוא חלק מההפרעות הנוירו-פסיכיאטריות שהוזכרו לעיל52. במסגרת זו, ניתן לציין את מחקר פרמינגהם שפורסם לאחרונה והראה שהפרעות בתפקוד בלוטת המגן קשורות למחלת אלצהיימר בנשים מבוגרות57. במחקר זה נמצא שהפרעות תת קליניות בבלוטת התריס, שמתבטאות באופן מעבדתי בשינויים ב-TSH בלבד, היו קשורות לשיעור מוגבר של מחלת אלצהיימר בנשים מבוגרות. המנגנון המשוער של התופעה קשור בפגיעה בנוירונים כולינרגיים42,43, בעלייה ב-9Amyloid Precursor Protein-58 ושינויים בכלי דם61,60.
יתרת התריס (פרתירואיד)
ההורמון המופרש מבלוטת הפרתירואיד כשלעצמו איננו גורם לתופעות נפשיות. אולם, מחלות של הפרתירואיד מלוות בתופעות נפשיות מרובות, משניות לשינויים ברמות הסידן בדם62. חולים שסובלים מפעילות יתר של הפרתיראויד מראים הפרעות פסיכיאטריות רבות ומגוונות, כגון: דיכאון, חרדה, הפרעות אובססיביות–קומפלסיביות, פרנויה ומניה65,64,63. לאחר הסרת הפרתירואיד וירידת רמת הסידן בדם לנורמה, רוב התופעות הפסיכיאטריות נעלמות ללא טיפול נוסף66.
בלוטת יותרת הכליה (האדרנלים)
בפרקים הקודמים דיברנו על התופעות הנפשיות של עודף גלוקוקורטיקאידים. כעת נדבר על התופעות הפסיכיאטריות הנובעות מחוסר קורטיקאוידים - מחלת אדיסון.
התופעות הנפשיות במחלת אדיסון תוארו כבר בשנות ה-40 וה-50 של המאה הקודמת68,67. ניתן למצוא תופעות פסיכיאטריות במחלת אדיסון בכ-70 אחוז מהחולים. לעתים ההפרעות הפסיכיאטריות מהוות ביטוי קליני ראשון של המחלה69. התופעות שתוארו הן: דלוזיות, חזאיות, דיכאון, סף גירוי נמוך, כעס, תוקפנות, חרדה, בלבול, ירידה בזיכרון, מניה וקטטוניה. פסיכוזה ושינויים קוגניטיביים קיצוניים עד לדליריום מופיעים לעתים רחוקות יותר במקרים קשים של משבר אדיסוני69. כמו במחלות אנדוקריניות אחרות, טיפול תחליפי בסטרואידים גורם לשיפור ניכר של רוב התופעות. מנגנון הופעת ההפרעות הפסיכיאטריות בתסמונת אדיסון קשור כנראה לפגיעה בהיפוקמפוס38 ולעלייה ברמת האנדורפינים במוח70.
לבלב
תופעות פסיכיאטריות כתוצאה ממחלות לבלב נצפו רק במקרים של אינסולינומה71. באינסולינומות ההפרשה המוגברת של אינסולין גורמת להיפוגליקמיה. התופעות הפסיכיאטריות משניות לירידת רמת הסוכר בדם. גם כאן ההפרעות הנוירו–פסיכיאטריות מהוות לעתים ביטוי קליני ראשון של המחלה. בין התופעות הקליניות תוארו: חרדה, בלבול, כעס, תוקפנות והתכווצויות אפילפטיות. התופעות נעלמות לאחר החזרת רמות הסוכר לנורמה.
הורמוני המין
אסטרוגן, פרוגסטרון וטסטוסטרון DHEA-S הם הורמוני מין עם השפעות ניכרות על מצב הרוח. המצבים הידועים ביותר הם תסמונת קדם וסתית73,72, מצב דכאוני בגיל המעבר אצל נשים74 ואצל נשים וגברים מבוגרים75.
מנגנון הפעולה של אסטרוגנים הוא דרך השפעה על רוב הנוירוטרנסמיטורים במוח76-79. קיימת סברה שההשפעה הנוגדת דיכאון של האסטרוגנים קשורה להשפעתם להעלאת הטונס האדרנרגי77, הסרוטונרגי78 והאופיאטים76 במוח. בו זמנית הם מפחיתים את הטונוס של מערכת ה-79GABA. לאור מנגנון זה, ניתן להבין שבזמן ירידת רמות האסטרוגנים נצפות תופעות של חולשה, אפטיה, עייפות, מצב רוח דכאוני ותנודות קיצוניות במצב רוח, כפי שנצפה בתסמונת קדם וסתית73 ובדיכאון של גיל המעבר75,74.
השפעה הפוכה יש לפרוגסטרון. הוא מעלה את טונוס ה-GABA במוח80 ומוריד את הטונוס הסרוטונרגי81 והאדרנרגי82. הדיכאון שנצפה בתסמונת קדם וסתית מוסבר בעיקר על ידי עליית רמת הפרוגסטרון בשלב הלוטאלי73.
לטסטוסטרון אף הוא יש השפעה נוגדת דיכאון. השפעה זו מתבצעת או דרך פעולה ישירה על ידי הגברת הקשרים בין הקליפה הפרפרונטלית השמאלית והקליפה הפריאטלית83, או דרך הפיכתו לאסטרוגן בתהליך של ארומטיזציה84.
DHEA-S הוא נאורוסטראויד המסונתז ביותרת הכליה ובמוח85. לDHEA-S- השפעה נוגדת דיכאון הנובעת מכך שהוא פועל במוח כנוגד של הקולטן 85GABA-A ומגביר הפרשת 86NMDA. בנשים וגברים מבוגרים נמצא יחס הפוך בין תופעות דכאוניות ורמת ה-DHEA-S בדם75.
תופעות נפשיות הנובעות מעודף הורמוני מין נצפו רק בנשים הסובלות מעודף אנדרוגנים. דוגמה הם אלה שנצפו בהפרעות אנזימטיות מולדות ביותרת הכליה87. נשים אלו הן תוקפניות יותר ובגיל המבוגר נוטות להתנהגות הומוסקסואלית87.
בכך מסתיים, בקווים כלליים, תיאור ההפרעות הפסיכיאטריות במחלות אנדוקריניות. חשוב לזכור שהפרעות פסיכיאטריות מהוות לעתים את הביטוי הראשון של מחלה אנדוקרינית, שהן הפיכות עם טיפול מוצלח של המחלה. לעתים קיים פער בין המצב האנדוקריני והתופעה הפסיכיאטרית ולאחר ההבראה קיים מרווח זמן בין הריפוי וההיעלמות המלאה של התופעות הפסיכיאטריות2. לאור זאת, באופן אידיאלי, הטיפול בתופעות פסיכיאטריות במסגרת מחלה אנדוקרינית צריך להתבצע על ידי צוות מיומן הכולל אנדוקרינולוג, פסיכיאטר, פסיכולוג ולעתים פיזיותרפיסט2.
פרופ. א. בלום, מרכז רפואי נ.א.ר.א, רמת גן |