תצפיות במעבדה הראו, שניתן באמצעות חימום יתר לגרום נזק לתאים, בריאים וסרטניים כאחד ואף להביא להכחדתם. בתאים הבריאים, מנגנוני תיקון הנזק התרמי יעילים יותר בהשוואה לתאים הממאירים ומשום כך חלק גדול יותר מביניהם מסוגל לשרוד את הנזקים התרמיים.
טיפול על ידי היפרתרמיה ניתן כיום רק במקרים נבחרים וספציפיים, כטיפול מסייע לטיפולים המקובלים בסרטן, דהיינו, קרינה ו/או כימותרפיה. אין שום יתרון או הצדקה למתן טיפול היפרתרמי כטיפול בודד בפני עצמו, ללא שילוב עם הטיפולים האונקולוגיים המקובלים הללו.
במחלות ממאירות מסוימות - סרטן צוואר רחם מתקדם וסרקומה -קיים יתרון לשילוב כימותרפיה - היפרתרמיה, שהוכח במסגרת מחקרי Phase III, כאשר היתרון מתבטא בשיעור גבוה יותר של תסוגות1,2. עם זאת, במרבית המחלות הממאירות האחרות, מדובר בטיפול ניסיוני שיתרונו מוטל עדיין בספק.
טיפול היפרתרמי ניתן באחת משלוש השיטות הבאות:
היפרתרמיה מקומית
היפרתרמיה מקומית ניתנת כטיפול מוכר בשילוב עם קרינה ו/או כימותרפיה, במקרים של הישנויות שטחיות וקרובות לפני העור, כגון הישנות סרטן שד, מלנומה ממארת וכיו"ב. מכשור לטיפול בחום בגידולים שטחיים קיים כבר שנים רבות ומוצב בבתי חולים מסוימים ברחבי העולם. בארץ קיים ציוד תקני להיפרתרמיה שטחית במסגרת המרכז הרפואי תל אביב. הטיפול ניתן באמצעות שימוש במוליך (אפליקטור), המוחזק קרוב לגידול או בתוכו. קיימות מספר דרכים להעברת היפרתרמיה מקומית: באמצעות מוליך חיצוני, בתוך חלל או באמצעות מוליך תוך רקמתי (Interstitial), בכפוף למיקום הגידול. ניתן להעביר את החום על ידי מספר ספקי אנרגיה: קרינת מיקרוגל, קרינה בתדר רדיו (radiofrequency) וקרינת על-שמע (אולטרסאונד). סביב אזור הגידול מונחים חיישני טמפרטורה וצנתר פלסטיק מוחדר לתוכו, כשבתוכו מכשור לניטור הטמפרטורה. משך טיפול בודד יכול להגיע עד שעה ומחצה.
היפרתרמיה (עמוקה) אזורית
יעילותה של שיטה זו (בשילוב עם כימותרפיה או קרינה) הוכחה, כאמור, במקרים של הישנות סרטן צוואר הרחם וכן בסרקומה בשלב מקומי מתקדם. טיפולים באמצעות היפרתרמיה עמוקה-אזורית ניתנים כיום על פי רוב במסגרת מחקרים קליניים. שיטה אחרת היא מתן כימותרפיה בהזלפה תוך עורקית או תוך צפקית בתוך תמיסה מחוממת. במחלקות כירורגיות מסוימות בארץ משתמשים בשיטה זו.
היפרתרמיה (עמוקה) כל גופנית
טיפול נסיוני, בממאירויות גרורתיות מערכתיות. טיפולי היפרתרמיה כל גופנית ניתנים כיום רק במסגרת ניסויים קליניים. כלומר, אלה הם טיפולים הנמצאים עדיין בשלב מחקרי ולא עברו עדיין את אישור הרשויות המוסמכות. תוצאותיהם הראשוניות עדיין לא הראו יעילות חד משמעית.
כיצד פועל הטיפול ההיפרתרמי?
עקרונית, אין הבדל ברגישותם של תאים בריאים להיפרתרמיה בהשוואה לרגישותם של תאים ממאירים. למרות זאת, רוב הרקמות הבריאות אינן ניזוקות בחימום של עד c°40-44 למשך כשעה ומושגת הריגה סלקטיבית יותר של תאים ממאירים. הכחדתם הסלקטיבית של התאים הממאירים נובעת משינויים החלים בחלבוני התא בטמפרטורה הגבוהה מ-c°40, הגורמת נזקים בלתי הפיכים למנגנוני התיקון של התא. לעומת זאת, מצליחים התאים הבריאים לתקן את נזקי החום ולהתאושש עם הזמן.
כאשר מחממים רקמת גוף נורמאלית ובעלת מערכת כלי דם תקינה, כלי הדם הנמצאים באזור מתרחבים על מנת לאפשר זרימת דם מהירה וקלה יותר, העוזרת לקרר את האזור על ידי פיזור החום לאזורים נוספים בגוף. בצורה זו, נמנע נזק מהרקמות הבריאות.
בניגוד לכך, אספקת הדם לגידול ממאיר שונה: ברקמת גידול, כלי הדם מפותלים ובלתי גמישים. בהשפעת החום לא רק שאינם מתרחבים אלא הם אפילו מתכווצים. דבר זה מונע את ניקוז החום מאזור הגידול, כך שהחום נשאר שם זמן ממושך יותר וגורם נזק לתאי הגידול. בנוסף לכך, התכווצות כלי הדם ברקמת הגידול מונעת ממרכיבים תזונתיים ומחמצן, להם זקוקים התאים כדי לחיות ולהתפתח, מלהגיע אליהם.
בניגוד לתיאוריה המבוססת על התכווצות כלי הדם בגידול סבורים אחרים, שברוב הגידולים הממאירים קיימת בזמן הטיפול ההיפרתרמי ובמשך השעות שאחריו זרימת דם מוגברת. הטיפול ההיפרתרמי גורם לזרימת דם מהירה יותר, המתקנת את המחסור בחמצן ומאפשרת השפעה אופטימלית של הטיפולים הנלווים: קרינה וכימותרפיה.
בנוסף, בתגובה לחום, תאי הגידול מייצרים חלבונים מיוחדים המיועדים להגן על עצמם ממכת החום הבאה. חלבונים אלה נקראים Heat shock Proteins והם ממוקמים על מעטפת התא. חלבונים אלה "זרים" לגוף ומערכת החיסון מזהה אותם כזרים ושולחת את תאי המערכת החיסונית כדי לתקוף אותם ולהרוס אותם.
החום הגבוה בתוך התא גורם גם להרס של חלבונים, כגון אנזימים ומרכיבים אחרים של התא.
לרקמות הנורמאליות יש מערכת תיקון נזקים יעילה ומהירה ועד לטיפול ההיפרתרמי הבא, כל נזק שנגרם לתא מתוקן בשלמותו. לעומת זאת, בתאי הגידול מערכת תיקון נזקי החום איטית ובלתי יעילה ואיננה מסוגלת לתקן את כל הנזק שנגרם במרווח הזמן בין שני טיפולים. לכן, כל טיפול בחום גורם נזק נוסף לתאי הגידול, המצטבר לנזקי הקרינה ו/או הכימותרפיה וכתוצאה מכך הגידול עשוי לקטון.
יוזכר ויודגש, כי טיפול היפרתרמי ניתן במשולב עם טיפול קרינתי ו/או טיפול כימותרפי. על פי הידע העדכני, "היפרתרמיה מקומית או אזורית" ללא כימותרפיה או הקרנות הינה שיטת טיפול עליה לא ניתן להתבסס כשיטה בפני עצמה. כשהיפרתרמיה ניתנת יחד עם טיפול קרינתי, במשולב, הם ניתנים בדרך כלל בהפרש הזמן המינימלי האפשרי ביניהם (דקות). הסברה היא, שטיפול היפרתרמי הופך את תאי הגידול לרגישים יותר לקרינה, או פוגע בתאים שהקרינה איננה מצליחה להזיק להם. היפרתרמיה יכולה להגביר גם את האפקט של תרופות כימותרפיות מסוימות. קיימות עדויות קליניות לפיהן תרופות ממשפחת ציספלטין פעילות יותר, כנראה, בהשפעת ההיפרתרמיה. יתכן שהדברים נכונים גם לגבי תרופות כימותרפיות אחרות.
ניטור הטיפול
יעילותו של הטיפול ההיפרתרמי תלויה בראש ובראשונה בטמפרטורה המושגת בזמן הטיפול, במשך הטיפול ובמאפיינים הביולוגיים של התאים המחוממים. כדי לוודא שהושגה הטמפרטורה הנדרשת, יש צורך בניטור זהיר ומדויק של הטמפרטורה בגידול עצמו ובסביבתו. ניטור זה נעשה באמצעות החדרת מדי חום מיוחדים אל תוך הגידול ולחילופין הנחתם על פני הגידול. לעיתים, מיקום מדי החום בתוך הגידול מונחה באמצעות מערכות דימות, כגון CT. אפשרות חלופית נוספת היא השימוש ב-MRI המסוגל לנטר את הטמפרטורה בתוך הגידול ללא החדרת מדי החום (קיים כיום מכשיר רפואי משולב-היפרתרמיה ו-MRI).
למרות כל האמצעים הללו, לא תמיד ניתן להגיע לטמפרטורה הרצויה ולמשך זמן החימום הראוי לצורך קבלת האפקט האופטימלי. יתרה מכך, לא כל רקמות הגוף מגיבות בצורה זהה להעלאת הטמפרטורה. קושי נוסף הוא ביכולת ניטור הטמפרטורה באזורי גוף מסוימים.
שיעור יעילותה של היפרתרמיה אזורית בממאירויות שאינן סרטן צוואר הרחם או סרקומה
נכון להיום, טיפול היפרתרמי הוכח כיעיל כשהוא ניתן בשילוב עם קרינה/כימותרפיה בגידולים שטחיים, כגון הישנות מקומית של סרטן שד בדופן החזה, או בשיטת זילוף גפה ע"י תמיסה מחוממת המכילה תכשירים כימותרפיים במקרים של מלנומה או סרקומה של הגפים. במחקרי Phase III נמצא, כי למשלב של כימותרפיה/קרינה וחימום אזורי יעילות בסרטן צוואר רחם גרורתי באגן ובסרקומה1,2.
עבודות קליניות Phase II הראו, כי קיים ככל הנראה יתרון לטיפול בשיטת הפרפוזיה ההיפרתרמית של חלל הצפק באמצעות נוזל מחומם המכיל תרופות כימותרפיות, במקרים של סרטן מסוג מזותליומה של חלל הצפק, בגרורות סרטן קיבה, ועוד3-8.
בשאר המצבים, טיפולים על ידי היפרתרמיה עמוקה-אזורית וטיפולים על ידי היפרתרמיה כל גופנית נחשבים עדיין לניסיוניים.
ההתקדמות העיקרית בעדויות המדעיות לגבי יעילותה של היפרתרמיה היא בתחומים הבאים:
- עדכון התוצאות של מחקר Phase III הולנדי לגבי השימוש בהיפרתרמיה בסרטן צוואר רחם מפושט באגן1.
- עבודת Phase III במסגרת הקבוצה האירופאית אשר הראתה יתרון למשלב כימותרפיה - חמום אזורי בסרקומה2.
- עדויות בספרות לשיעור גבוה יותר של תגובות לכימותרפיה הניתנת בהזלפה לחלל הצפק בסרטן קיבה גרורתי בחלל הצפק, במזותליומה צפקית ועוד3-8.
בהתחשב בנתונים דלעיל, נראה, כי מן הראוי:
- לאשר ולממן בארץ טיפולי היפרתרמיה מקומית בשילוב עם קרינה ו/או כימותרפיה להישנויות של גידולים ממאירים (כגון סרטן שד, מלנומה וכו') בדופן החזה ובאיזורים חיצוניים אחרים.
- לאשר ולממן בארץ טיפולי כימותרפיה -אימונותרפיה בתמיסות מחוממות בהזלפה תוך עורקית, תוך צפקית או תוך פלוירלית.
- לשקול הקמת מרכז אחד בצמוד למחלקה אונקולוגית אקדמית בה קיים ציוד קרינה, לצורך טיפולי היפרתרמיה עמוקה -אזורית, בשילוב עם קרינה ו/או כימותרפיה, בהוריות שלגביהן קיימת עדות תומכת ממחקרי Phase III (כגון: הישנות סרטן צוואר רחם, סרקומה מתקדמת מקומית) או ממחקרי Phase II (כגון: הזלפת כימותרפיה תוך צפקית בסרטן קיבה גרורתי, בשילוב עם היפרתרמיה אזורית עמוקה או הזלפת הכימותרפיה בתוך תמיסה מחוממת), או לשם ביצוע מחקרים קליניים בשטח זה.
פרופ' אברהם קוטן, מנהל המערך האונקולוגי, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה
פרופ' רמי בן יוסף, היחידה לגידולי ראש צוואר ואורואונקולוגיה, המעבדה לרדיוביולוגיה ולחקר הסרטן, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי תל-אביב
*בהכנת המאמר נעזרו הכותבים בנייר העמדה של האגודה למלחמה בסרטן בנושא היפרתרמיה |