לחולים עם שחמת כבד מפוצה (Child A) יש היפווולמיה תת קלינית וטיפול במשתנים עלול לגרום לליקוי בתפקוד הכלייתי1.
שלוש הבעיות העיקריות בתפקוד הכליה, כשהיא סובלת משחמת הכבד, הן: ירידה ביכולת הכליה להפריש נתרן, ירידה ביכולת הכליה להפריש מים חופשיים וירידה בפרפוזיה ו-GFR. הערכת תפקוד כלייתי באמצעות שיטות המתבססות על רמת קריאטנין היא אינה מדויקת אצל חולים עם שחמת כבד2. לחולים צירוטיים יש מספר תנאים בסיסיים שתורמים לריכוז קריאטנין נמוך, כולל ירידה בייצור הקריאטנין שהיא שניונית לירידה בסינתזה כבדית של קריאטנין, עלייה בהפרשה טובולרית של קריאטינין וירידה במסת שרירי השלד. רמות קריאטינין בסרום, רמת Creatinine clearance נמדדת ו-Creatinine clearance מחושבת יכולות להעריך באופן מובהק את רמת ה-GFR - דרגת אומדן ה-GFR היוותה את החציון ב-95 אחוז במאמרים שפורסמו לאחרונה3,2.
Tc-99m הוא חומר פארמקולוגי המתפרק על ידי אינטרקציה בין פילטרציה גלומלורית, ספיגה פריטובולרית והפרשה טובולרית4. כ-50 אחוז מהחומר המוזרק מצטברים בקורטקס בתוך שעה מההזרקה ונשארים בכליות למשך 24 שעות. חומר זה יעיל בהערכת המסה התפקודית הכלייתית (Functioal Renal Mass) ומשקף באופן מדויק את ה5GFR-. לאחרונה הראינו כי מיפוי כלייתי על ידי DMSA (Dimercaptosuccinic acid) הוא שיטה יעילה להערכת GFR בחולים עם שחמת כבד: 72 אחוז מהחולים עם שחמת כבד מפוצה הראו תפקוד כלייתי לקוי בהשוואה ל-86 אחוז מהחולים עם שחמת כבד בלתי מפוצה ואפס אחוזים בקבוצת הביקורת6 (Hepatology 2001 A 650).
הערכה מוקדמת של אי ספיקה כלייתית עם מיפוי DMSA היא, אם כן, יעילה מבחינה קלינית מפני שכבר הוכח כי כשל כלייתי הוא גורם סיכון משמעותי המעיד על תפקוד כלייתי גרוע לאחר השתלת כבד עם אשפוז ארוך יותר ומקרי מוות מרובים8,7.
Furosemide הוא משתן שמעכב את הספיגה של כלוריד וסודיום בחלק העליון והעבה של הלולאה ע"ש Henley, אבל מבלי שתהיה לו השפעה על הנפרון הדיסטלי. הוא נספג במהירות מהמעיים, נקשר מאוד לחלבוני פלזמה ומופרש באופן אקטיבי מהדם אל השתן על ידי התאים הטובולריים הפרוקסימאליים9. מאחר שבין 30 ל-50 אחוז מסודיום שעבר פילטרציה נספגים מחדש בלולאה ע"ש Henley תוך שימוש במשאבות (Na- Cl- P), ל-Furosemide יש ערך נטריוריטי גבוה. במינון גבוה הוא יכול להעלות את הפרשת הסודיום עד ל-30 אחוז מכמות הסודיום שעובר פילטרציה באנשים רגילים. Furosemide מעלה גם את הסינתזה של פרוסטגלנדין E2 בכליה על ידי התאים העולים של הלולאה ע"ש Henley, ופרוסטגלנדינים מעכבים ספיגה חוזרת של סודיום בלולאה ע"ש Henley. NSAID מחלישים את האפקט המשתן של K Furosemide. התחלת הפעולה של Furosemide היא מהירה מאוד והשיא מושג בתוך שעה עד שעתיים ומסתיים לאחר שלוש-ארבע שעות מרגע הנטילה.
השינוי בפארמקודינמיקה, המתרחש כתגובה ל-Furosemide בחולים צירוטיים, טרם אובחן. יש הפרשה מועטה של סודיום למתן של Furosemide לחולים צירוטיים10 בהשוואה לקבוצת הביקורת. התגובה אף יותר עמומה בחולים עמידים11. קרגרו וחב' הראה שלחולים עם שחמת כבד מפוצה (Child A)
יש היפוולמיה תת קלינית וליקוי ב-natriuresis לאחר מתן עירוי נוזלים12. השאלה האם מיפוי DMSA לאחר מתן משתנים מזהה אותם חולים שיכולים לפתח אי ספיקה כלייתית או לא נשארת עדיין ללא תשובה.
מטרת המחקר הנוכחי הייתה להעריך את מסת התפקוד הכלייתי על ידי קליטת DMSA לפני ואחרי נטילת מנות נמוכות (40 מ"ג) ומנות גבוהות (120 מ"ג) של Furosemide תוך ורידי בחולים עם שחמת כבד מפוצה ללא מיימת ולקבוע האם קליטת DMSA יכולה לזהות חולים שעלולים לפתח אי ספיקה כלייתית תחת משתנים.
שיטת המחקר
לפני תחילת ביצוע המחקר, הוא אושר לביצוע על ידי ועדת האתיקה המוסדית של בית החולים וכל חולה חתם על טופס הסכמה מדעת. אוכלוסיית המחקר כללה 18 חולים צירוטיים, הסיבות והדיאגנוסטיקה לשחמת נקבעו על ידי ממצאים היסטולוגיים וביוכימיים. בדיקה גופנית, הערכת מצב תזונתי כולל אלבומין בסרום, ספירת לימפוציטים, BMI, מיימת ודירוג CTP Child Pugh's Score)) נמדדו בהתאם13.
אבחנה של שחמת כבד נעשתה באמצעות ביופסיית כבד בכל המקרים. קבוצת המחקר כללה עשרה גברים ושמונה נשים (ממוצע גיל 8±54 שנים, טווח גילאים נע מ-40 ל-71. החולים חולקו לשתי קבוצות, רנדומלית. הקבוצה הראשונה (N=8) כללה חולים עם שחמת כבד מפוצה ולהם ניתנה רמה נמוכה של Furosemide (40 מ"ג). הקבוצה השנייה (N=10) כללה חולים עם שחמת כבד מפוצה ולהם ניתנה רמה גבוהה של Furosemide (120 מ"ג). מינון ה-Furosemide נבחר לפי תוצאות במחקרים קודמים11, איסוף השתן הושג במשך שמונה שעות בגלל שהאפקט הנטריוריטי מתרחש בשעות הראשונות וזה נמצא בקורלציה טובה עם הפרשת השתן ב-24 שעות19.
חולים עם יתר לחץ דם, מחלת לב או כליות, חולים עם אנצפלופטיה, זיהום בקטריאלי ודימום גאסרטואינטנסינלי בשבועיים שלפני תחילת המחקר, או חולים שקיבלו תרופות נפרוטוקסיות או תרופות ממשפחת ה-NASID ותרופות אנטי דלקתיות חודש לפני המחקר, לא הוכללו בו. חולים צירוטיים עם מיימת או כשל כלייתי חמור (קריאטנין > mg/ dl3) לא הוכנסו למחקר.
משקע השתן היה נורמלי, פרוטאינוריה הייתה נמוכה מ-500 mg /d וגודל הכליה היה נורמלי לפי מדידה באולטרסאונד.
החולים התקבלו לבית החולים והיו נתונים תחת דיאטה דלת סודיום (80 Meq/ d) וכל המשתנים הופסקו לשלושה ימים. דגימות שתן ל-24 שעות נלקחו על מנת למדוד נפח, קריאטנין, פרוטאין, סודיום ואוסמולריות. הפרשה חלקית של סודיום (%FENA) נמדדה גם כן. לחץ דם נמדד מיד לאחר ההזרקה, 12 ו-24 שעות לאחר מכן. בדיקות דם נלקחו על מנת להעריך את התפקודים הביוכימיים הסטנדרטיים של הכבד והכליה.
mCi (100 MBq) 2-3 של Tc99 DMSA הוזרק לווריד בהתחלה (זמן 0) ו-90 דקות לאחר מתן של Furosemide. הדמיה על ידי מיפוי DMSA נעשתה שלוש שעות לאחר מכן (ערך נורמלי של DMSA = 15-20% בכל כליה). שתן נאסף למשך שמונה שעות לאחר מתן ה-Furosemide עם הערכה של סודיום בשתן ונפח השתן. ערך ה-Creatinine clearance (cc/ minute)
חושב על ידי נוסחת Cockroft-Gailt ונמדד על ידי שיטת ה-UxV/P ל-24 שעות14.
תוצאות
התוצאות הוצגו כממוצע + סטיית תקן, פרטים דמוגרפיים וממצאים קליניים וביוכימיים חולקו למשתנים מתמשכים ומשתנים קטגוריאליים. השוואה בין משתנים לפני ואחרי מתן Furosemide נעשתה על ידי מבחן Chi-square למשתנים קטגוריאליים ועל ידי מבחן Wilcoxon rank test עבור משתנים מתמשכים. קורלציה נעשתה על ידי Regression analyzes. השוואה בין המשתנים נעשתה באמצעות אנליזה של Wallis .Kruskal
P-Value<0.05 נחשב למובהק מבחינה סטטיסטית.
שחמת על רקע אלכוהוליזם כרוני נצפתה אצל שבעה חולים, שחמת שקשורה לזיהום מסוג הפטיטיס C/B נצפתה אצל ארבעה חולים. אצל ארבעה חולים נצפתה שחמת ראשונית של דרכי מרה ואצל שלושה חולים נצפתה שחמת קריפטוגנית. לכל החולים בשתי הקבוצות הייתה שחמת כבד מפוצה עם תפקוד סינתטי תקין אך ללא מיימת. הזרקה של 120 מ"ג Furosemide לא הייתה קשורה לאף תופעת לוואי כמו לחץ דם נמוך והפרעה בתפקוד הכלייתי.
כפי שמוצג בטבלה 1, לא היה הבדל משמעותי עבור משתנים כמו גיל, מין, מקור מחלת הכבד ודירוג MELD, CTP. קריאטנין בסרום, Creatinine clearance, אלבומין בסרום ו-INR היו דומים גם כן.
אנו מוכיחים במחקר זה את הקורלציה שקיימת בין מיפוי DMSA ו-GFR שנצפתה קודם בחולים עם שחמת כבד ותפקוד כלייתי תקין (HEPATOLOGY, 2001): ממוצע קליטת DMSA היה 4.4%±27.3. בקבוצת הביקורת בהשוואה ל-22.5±7.5% בחולים עם שחמת כבד מפוצה (P<0.01).
מתן תוך ורידי של Furosemide מגביר את קליטת ה-DMSA הכלייתי ב-55 אחוז מהחולים עם שחמת כבד מפוצה והשינוי הזה נמשך לאורך שלוש שעות אחרי ההזרקה. עלייה בקליטת DMSA הייתה באותה מידה בשתי הקבוצות (מ-12.8% ל-15.2%±2.2 אחרי 40 מ"ג Furosemide, 19% + שינויי בקבוצה 1, 0.001>P ושינוי מ-10.6%±4.6 ל-13.5%±3.6 אחרי 120 מ"ג, Furosemide 27% + שינויי בקבוצה 2 (0.001>P),
חמישה חולים (60 אחוז) בקבוצה הראשונה שיפרו את רמת ה-GER (בממוצע 3.6 אחוזים) ואצל שלושה חולים לא נרשמו כל שינויים. בקבוצה השנייה, חמישה חולים שיפרו את רמת ה-GER בשיעור של 5.6 אחוזים, חמישה חולים היו ללא שינויים. דבר זה מצביע על נטייה לעלייה ב-DMSA בקבוצה שקיבלה Furosemide 120 מ"ג בהשוואה לקבוצה שקיבלה 40 מ"ג. סביר להניח שקיימת טעות מסוג error Type 2 עקב המספר הקטן של הנבדקים. אף חולה לא הראה ירידה בפרפיוזה הכלייתית אחרי מתן Furosemide.
הפרשת נתרן בשתן לאורך שמונה שעות לאחר מתן Furosemide עלתה באופן מובהק אצל 64 אחוז מהחולים והייתה גבוה יותר בחולים שקיבלו 120 מ"ג Furosemide (136±37 meq/l) לעומת 100±36.6 meq/l בחולים שקיבלו 40 מ"ג Furosemide. כל החולים הפרישו יותר מ-meq/l80 של סודיום. אצל 80 אחוז מהחולים הייתה עלייה ב-GER לפי DMSA (ממוצע 2.5%±7.5 לעומת %27.3±4.4 בקבוצת הביקורת, למרות ערכים נורמליים ב-GER בחישוב הפורמולה (101±26 min/cc) וערך נורמלי במדידת ה-creatinine clearance (87±30 min/cc ,0.001 >P, ציור 2). הייתה קורלציה טובה בחישוב ה-CCT אך השיטה פחות מדויקת באופן משמעותי ממיפוי ה-DMSA. בסוף נצפתה קורלציה חלשה בין כמות הסודיום בשתן לאורך שמונה שעות ובין מיפוי DMSA בשתי הכליות (r=3.5+,P<0.5). בחולים שלא נצפתה עלייה במיפוי DMSA היו ערכי הנתרן בשתן גבוהים יותר מחולים עם עלייה במיפוי DMSA (ממוצע 49±53, אמצע 38, טווח 5-148, לעומת ממוצע 25±30, אמצע 26, טווח 30-70, P<0.1). המעקב לאחר שבוע ימים הראה ערכים של קריאטנין שווים בשתי קבוצות.
דיון
המחקר הקליני הנוכחי הראה כי מתן ורידי של Furosemide מעלה את המסה התפקודית הכלייתית על ידי מיפוי DMSA ב-55 אחוז מהחולים עם שחמת כבד מפוצה, והשינויים ממשיכים לאורך שלוש שעות אחרי מתן Furosemide. ב-45 אחוז מהמקרים, ערכי מיפוי ה-DMSA נשארו ללא שינוי, דבר המסביר את המשמעות הקלינית לשימוש ב-DMSA תחת משתנים לצורך הגדרת החולים העלולים לפתח אי ספיקה כלייתית. בנוסף, המחקר הראה שמתן Furosemide במינון גבוה מעלה הפרשת נתרן בשתן לערכים יותר מ-meq/l 80
ב-64 אחוז מהחולים ומחזק את הנתונים הקודמים שניתן להעריך בדייקנות גבוהה את התפקוד הכלייתי על ידי מיפוי DMSA6.
במחקר ע"ש Daskalopoulos הוכח שמתן ורידי של Furosemide מעלה פרפיוזה כלייתית ב-64 אחוז מהחולים עם שחמת כבד ומיימת ומוריד פרפיוזה כלייתית ו-GFR ב-54 אחוז מהחולים17. במחקר זה נבדקה הפרפוזיה הכלייתית על ידיP-Aminohippurate clearance שבוצע בשחמת כבד בלתי מפוצה עם מיימת ולא בשחמת כבד מפוצה בלי מיימת.
המנגנון של שיפור בתפקוד הכלייתי על ידי מיפוי DMSA עדיין לא ברור. עבודות קודמות הראו שהשפעה רינווסקולרית של Furosemide תלויה בגירוי של מרחיבי כלי דם הפרוסטאגלנדין (GE2=Prostacyclin) ועל ידי נטרול החומרים הוזופרסורים15. הסבר אחר הוא שה-Furosemide לא מפחית את ההיזון החוזר הטוביולוגלומיולרי, ששומר על פרפיוזה כלייתית16. כעת ידועה לנו פרמקוקנטיקה של Furosemide בחולה שחמת עם רמת אלבומין נורמלית. לחולים הללו, ערכי הרינין והאלדוסטירון הם נורמליים או נמוכים18.
העלייה בנתרן בשתן מעל meq/l 80 ברוב החולים עם שחמת כבד מפוצה אחרי מתן Furosemide דומה לתוצאות של Sparhr וחבריו19 והדבר מוסבר על ידי שני פקטורים. הראשון, עלייה בשחרור Furosemide בטובולים, באופן פרופורציונלי לעלייה ב-GFR והשני, עלייה ברמת הנתרן בלולאה ע"ש 20Henley.
אבחנת אי ספיקת כליות קלינית בחולים עם שחמת כבד מובילה לפרוגנוזה גרועה עם תמותה עד 40 אחוז21. בנוסף לכך, שימוש במשתנים בחולים ללא מיימת גורם להפרעה בתפקוד הכלייתי. לכן, חשוב לאתר חולים אלה באופן מהיר לצורך השתלת כבד מוקדמת. החשיבות הקלינית של המחקר היא הבטיחות למתן Furosemide תוך ורידי לחולים עם שחמת כבד מפוצה בלי מיימת, ובאמצעות מבחן זה אפשר לזהות חולים שיכולים לפתח סיבוכים לאחר השימוש במשתנים. דבר חשוב נוסף הוא שמיפוי DMSA שיקף באופן מדויק יותר את רמת ה-GFR (גרף 1, נקודה 6). לבסוף, מדידת הסודיום בשתן לאחר מתן Furosemide יכולה לעזור באיתור חולים שמגיבים פחות לטיפול במשתנים.
8-hour urinary sodium excretion in compensated cirrhotic patients before And after low and high dose furosemide injection (low dose: before (mean 87 ± 26, median 80, range 60–122); after: (mean 100 ± 36.6, median 96, range 42–147). High dose: before (mean 97 ± 32, median 107, range 37–128);after: (136 ± 37, median 127, range 92–212)
הסיבה שאצל 45 אחוז מהחולים לא נצפתה עלייה במיפוי DMSA אחרי Furosemide היא לא ברורה. פנזני וחב' הראו שירידה זמנית בתפקוד הכלייתי יכולה להיות במשך ארבע שעות לאחר מתן התרופה אך ללא משמעות קלינית20. דעה אחרת היא שמשתנים גורמים לעלייה בפעילות רינין ולעלייה באנגיוטנסין 2, שעלולה לגרום לווזוקונסטריקציה כלייתית22,21. הסבר אחר הוא כניסת משתנים לקויה לתוך הטובולים עקב תחרות עם אניונים אורגניים או בגלל רמה נמוכה של אלבומין20, אבל רמת האלבומין בדם בחולים הנ"ל הייתה תקינה. יש לציין גם שהתגובה הנטריוריטית יכולה להגיע ל-23PLATEAU. לבסוף, הסיבה שבגללה רק אצל 55 אחוז מהחולים רמת ה-GFR עלתה שייכת לירידה בריכוז ה-1Cyclooxygenase-24
(COX-1). אינפוזיה של אלבומין הראתה שיפור בתגובה למשתנים בחולים עם שחמת כבד ומיימת26,25.התשובה לשאלה האם מתן אלבומין לחולים עם DMSA ירוד מונעת הפרעה כלייתית או לא נותרה פתוחה.
לרוע המזל, לא נבדקה רמת רינין-אלדוסטירון ו-U-6KETO PGF1a. במחקרים עתידיים חשוב להכניס פרמטרים אלה וכמו כן להעריך רמת יל"ד פורטלי.
לסיכום, לחולים עם שחמת כבד ותפקוד כלייתי קליני נורמלי יכולה להיות הפרעה בינונית או קשה ב-GFR לפי מיפוי DMSA, למרות רמת קריאטינין נורמלית בדם. מתן Furosemide מעלה את מסת התפקוד הכלייתי אצל 55 אחוז מהחולים עם שחמת כבד מפוצה וללא שינוי ב-45 אחוז מהחולים. יש חשיבות רבה בשימוש במיפוי DMSA לצורך איתור חולים שיכולים לפתח אי ספיקה כלייתי תחת השפעת משתנים.
ד"ר מוהיב כיאל, מחלקה פנימית ב'; סמדר דבוש, יחידת כבד; ד"ר נימר עאסי, יחידת כבד - מרכז רפואי רבקה זיו, צפת, הפקולטה לרפואה, טכניון, חיפה, ישראל