הפטוצלולר קרצינומה, (HCC (Hepatocellular Carcinoma, או בשמה הפחות מפחיד אך הזהה לחלוטין, הפטומה, הוא סרטן ראשוני של הכבד. בישראל, מדובר בגידול נדיר יחסית, רק כ-200 חולים חדשים מאובחנים מדי שנה, אך הגידול נפוץ ביותר בעולם ונמצא במקום החמישי בשכיחות הממאירויות ובמיוחד במדינות אסיה עקב אחוז גבוה של הלוקים בוירוס הפטיטיס (HBV ,B (Hepatitis B Virus. עם זאת, שכיחות המחלה עולה במדינות מערביות עקב העלייה בזיהום עם הפטיטיס C, Hepatitis C Virus HCV.
במהלך שלושת העשורים האחרונים יש עלייה בשכיחות המחלה בשל שיפור הפרוגנוזה בחולים עם HCV, בהם הפטומה מהווה אחד הסיבוכים השכיחים לאורך מעקב של שנים. בארצות הברית לוקים במחלה כ-19 אלף איש מדי שנה וזהו הגידול הנמצא במקום השלישי בעולם כגורם למוות מסרטן.
סרטן כבד ראשוני נפוץ בגברים יותר מאשר בנשים והוא נמצא במקום 14 בשכיחותו בקרב גברים יהודים ובמקום 19 בקרב נשים יהודיות. לאחר אבחנה, פחות משליש מהחולים נותרים בחיים למשך שישה חדשים ורק כחמישה אחוזים זוכים להישרדות של חמש שנים.
לרובם של החולים יש צירוזיס כבדית ברקע והפרעה בתפקודי כבד, ולמרות שקיימת אפשרות של גילוי מוקדם על ידי fetoprotein α ובדיקת אולטרסאונד, רוב החולים מופיעים עם מחלה סימפטומטית מתקדמת.
חשוב לציין כי אפילו אם החולה יכול לעבור טיפול כירורגי עם הסרה של הגידול, הרי שנצפו אירועים רבים של חזרת המחלה (עד 100-60 אחוז בכבד צירוטי). השתלת כבד, שהיא האפשרות הטובה ביותר להעניק הישרדות רבת שנים, מוגבלת בשל החוסר בתורמים.
כימותרפיה קונבנציונלית אינה טיפול המאריך את חיי חולי הפטומה ואין לנו מידע על כל תרופה אפקטיבית אחרת למחלה מתקדמת.
טיפולים לפגיעה סלקטיבית
בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בחקר המנגנונים הגורמים לסרטן הכבד והחוקרים מנסים ליצור תרופות חדשות המכוונות לפגיעה סלקטיבית בחלבוני מטרה על פני התא הסרטני ובתוכו כדי להשרות אפופטוזיס יזום.
כפי שניתן לראות בטבלה מס' 1, קיימות מספר אופציות טיפוליות ב-HCC, רובן נמצאות בשלבי מחקר ראשוניים בלבד, אך חלקן כבר הגיע לפאזה קלינית שנייה ושלישית ועל תרופות אלו נפרט כאן:
Erlotinib - תכשיר פומי המעכב EGFR, נבדק בפאזה שנייה בחולים עם HCC או כולנגיוקרצינומה. מתוך 38 חולים, אצל 12 (32 אחוז) נרשמה התייצבות המחלה לשישה חודשים עם רעילות סבירה.
Cetuximab - תרופה שהשיגה התייצבות מחלה רק ב-15 אחוז מהחולים (חמישה מתוך 30), ללא הקטנת הגידול באף מטופל.
Bevacizumab - נוגדן מונוקלונלי המעכב רצפטור VEGF שנבחן במחקר בפאזה שנייה על חולים עם סרטן כבד מתקדם. גם כאן נמדדה ההצלחה בהשגת מחלה יציבה, ואכן, 72 אחוז מהחולים שניתן היה להעריכם השיגו התייצבות המחלה.
תלידומיד - נבדק כמעכב אנגיוגנזיס, גרם לתגובה בפחות מעשרה אחוזים של הגידולים עם השגה של 30 אחוז התייצבות המחלה.
Sorafenib - התרופה המבטיחה ביותר בשלב זה. תרופה זו מעכבת קינאזות עם השפעה על Raf kinase ועל VEGFR-2. התרופה ניתנת דרך הפה, עם תופעות לוואי מגבילות מינון של שלשול, עייפות ותופעות עוריות. לאחר מחקר מבטיח בפאזה ראשונה נבדקה התרופה בפאזה שנייה על 137 חולים עם HCC מתקדם. היו אחוזים בודדים של תגובה משמעותית בגידול, אך ב-33 אחוז נצפתה התייצבות מחלה למשך פרק זמן של לפחות 16 שבועות. זמן חציוני להתקדמות היה 4.2 חודשים. יתרה מזאת, בהתעמקות בתת קבוצה של החולים הודגם כי מי שבצביעת הגידול שלו לפני הטיפול הייתה צביעה חזקה של Erk שעבר פוספורילציה (שנמצא במורד שרשרת העבודה של המסלול), הזמן להתקדמות המחלה היה ארוך יותר בצורה משמעותית בהשוואה למי שהצביעה הייתה חלשה. בדיקה זו מחזקת את משמעותה של המטרה והפגיעה בה בטיפול ב-Sorafenib.
מכאן הדרך הייתה קצרה לביצוע מחקר בפאזה שלישית. 602 חולים עם HCC חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות, האחת קיבלה Sorafenib והשנייה תרופת פלצבו. התגובות היו מרשימות וההישרדות הייתה 10.7 חודשים בקבוצה המטופלת לעומת 7.9 חודשים בקבוצת הפלצבו. הזמן להתקדמות מחלה אף הוא הוארך בקבוצה המטופלת, מ-2.8 חודשים ל-5.5 חודשים. לאור התוצאות המרשימות, המחקר הופסק מוקדם מהמתוכנן. זהו המחקר הראשון שהדגים יתרון הישרדותי לתרופה מכוונת מטרה ב-HCC וסביר כי ה-FDA ייתן בקרוב אישור להשתמש בה להתוויה זו. עם זאת חשוב להזכיר כי כ-96 אחוז מהחולים במחקר היו ב-Child-Pugh class A, ולא ברור אם אותו יתרון הישרדותי יהיה גם ב-Class B.
מטרות חדשות בפיתוח
בינואר 2008 קיבלה החברה הישראלית CAN-FITE את אישור ה-FDA לערוך מחקר בפאזה ראשונה, על מתנדבים בריאים, להערכת רעילות של תרופה חדשה הניתנת דרך הפה, CF102. תרופה זו היא מונחית מטרה הנקשרת בזיקה גבוהה לקולטן לאדנוזין מסוג A3, A3AR) A3 Adenosine Receptor). מסתבר כי קיימת רמה גבוהה של mRNA A3AR הניתנת למדידה בתאי הגידול ובתאי דם פריפריים לבנים מונוקלונאליים. בחולדות עם HCC שטופלו ב-CF102 הייתה נסיגה של 92 אחוז בגידול, תגובה יוצאת דופן ללא ספק. כעת הגיע הזמן לנסות את התרופה בבני אדם ולבדוק את השפעתה על המערכות הבריאות ולאחר מכן יתחיל שלב המחקר בחולים עם סרטן הכבד.
האופק כולו פתוח בפני החוקרים המנסים למצוא תרופה במלחמה נגד סרטן, ואנו כולנו מחכים לראות כיצד טיפולים מונחי מטרה יקרבו את העתיד, שעיקרו טיפול יעיל מכוון לתאי הסרטן, עם מעט תופעות לוואי.
טיפולים ישירים לכבד
הטיפול בקרינה חיצונית לכבד כטיפול ל-HCC מוגבל בשל הפגיעה בחלק הבריא של הכבד, שנפחו קטן בלאו הכי בחולים אלה עם צירוזיס ברקע. נסיונות להזרקה ממוקדת של קרינה שתיתן מנה "פנימית", "inside-out", של קרינה, תוך שימור הרקמה הבריאה, נמצאים בשיא מהלכם כיום. רדיו-אמבוליזציה מנצלת את היות הגידול בעל אופי היפרווסקולרי, ודרך העורק ההפטי מוזרמות מיקרוספרות המצופות איטריום (Y-90 (yttrium-90 שהוא מקור לקרינת בטא. כיוון שלקרינת בטא טווח קצר, מספר מילימטרים, וזרימת הדם בגידול גבוהה פי שלושה עד שבעה מאשר האזור הסובב אותה, הקרינה מתרכזת בגידול ללא מנה גדולה של קרינה לשאר הרקמה התקינה של הכבד. טיפול זה מאושר על ידי ה-FDA לטיפול בגידול לא נתיח של הכבד. מדובר בטיפול בטוח, עם פרופיל נמוך של תופעות לוואי, עם נטייה (בלבד) לשיפור בהישרדות כאשר ניתנת מנה גבוהה של יותר מ-Gy104.
הזרמה סלקטיבית של כימותרפיה לאזור הגידול בשיטה דומה, כימו-אמבוליזציה, או בשמה המוכר יותר - TACE (Transcatheter hepatic arterial chemoembolization), היא הזרקת אתנול ישירות לגוש הגידולי דרך העור ורדיופרקוונסי הן שיטות נוספות להגיע ולהרוס את האזור הנגוע בכבד.
כיוון שלכל שיטה יש מגבלות, ייתכן כי שילוב של טכניקות יגרום ליתרון על שיטה בודדת ולהגברת האינדקס הטרפואטי ללא עלייה בתופעות הלוואי. היום יש מחקרים הבודקים שילוב של TACE עם רדיופרקוונסי, TACE עם קרינה חיצונית וכיו"ב. |
ד"ר מירב בן דוד, מומחית באונקולוגיה קלינית ורדיותפיה
|