סוכרת הינה מחלה כרונית אשר שכיחותה גוברת בשנים האחרונות בעולם המערבי בכלל ובישראל בפרט. נכון לשנת 2014 הוערכו בעולם כ-387 מיליון חולי סוכרת מאובחנים ולא מאובחנים, המהווים 8.3% מכלל האוכלוסייה1. בישראל, נכון לשנת 2012, היו למעלה מחצי מיליון חולי סוכרת מאובחנים ולא מאובחנים ושכיחות הסוכרת נאמדה בכ-7.6%2.
סוכרת הינה מחלה הגורמת לתחלואה ותמותה, ירידה באיכות החיים וסיבוכים מרובים. גבר בן 50 המאובחן עם סוכרת יחיה בממוצע 9 שנים פחות מאשר גבר אשר לא אובחן עם סוכרת, ואשה תחיה 12 שנים פחות. בתחשיבי איכות חיים יש להעריך כל שנה עם סוכרת כ-75% בהשוואה לשנה ללא סוכרת ועל כן גבר בן 50 אשר אובחן עתה עם סוכרת יאבד כ-14.5 שנות איכות חיים ואישה תאבד כ-18 שנות איכות חיים3.
מזה עשרות שנים ידוע כי איזון מיטבי של סוכרת מוביל לירידה משמעותית בשכיחות סיבוכי הסוכרת המופיעים בכלי הדם הקטנים, ואיזון סוכרת בשלבים המוקדמים של המחלה יוביל להורדה גם בסיבוכים הקרדיווסקולריים של סוכרת, אשר מהווים את גורם התחלואה והתמותה המרכזי בקרב חולי סוכרת4,5.
עם זאת, נתוני האיזון במדינת ישראל וברחבי העולם אינם מעודדים. בישראל הוגדר יעד איזון סוכרת מתחת ל-7% עבור חולים עד גיל 75 ומתחת ל-8% עבור מטופלים מעל גיל 75 ו/או עם משך סוכרת של למעלה מ-10 שנים. נכון לשנת 2013 נמצא כי 64.3% מכלל חולי הסוכרת בגילאי 18-84 עומדים ביעד זה. בנוסף נמצא כי ל-12.2% מחולי הסוכרת היה HbA1c מעל 9%6.
מדוע איננו מצליחים להגיע לאיזון מיטבי של סוכרת בקרב מרבית ממטופלינו, למרות ההבנה של החשיבות הרבה הטמונה באיזון?
הסיבות לכך הן מרובות ואמנה כמה מהן:
1. סוכרת הינה מחלה כרונית וקיים קושי בהתמדה של מטופלים רבים בדרישות היומיומיות של המחלה הכוללות היצמדות לתוכנית תזונתית, ביצוע פעילות גופנית, נטילת תרופות באופן מסודר ולעיתים גם ניטור סוכר והזרקת אינסולין במינונים מתאימים.
2. ישנה נטייה של רופאים ומטופלים ל-Clinical inertia, “היתקעות“ ברמת איזון בלתי מספקת ללא העצמה נדרשת של הטיפול התרופתי בשל גורמים שונים ובכללם-תקווה כי ההקפדה על אורח חיים בריא תשתפר עד הבדיקה הבאה (“אחרי החגים“), חשש מהעמסת תרופות על המטופל וחשש מתופעות לוואי של הטיפול התרופתי. חוסר תיאום ציפיות והגדרת יעדים משותפת ע“י הרופא והחולה נמנים גם הם כחלק מהסיבות המובילות לקיבעון הטיפולי.
3. תרופות לסוכרת מקבוצת הסולפונילאוריה או טיפול באינסולין כרוכים שניהם בסיכון מוגבר לעלייה במשקל ולהיפוגליקמיה-אשר אלו נוטים לגרום לרופא ולמטופל להימנע מהעצמת טיפול תרופתי גם כאשר זה נדרש.
בהתמקדות בהיבט אחרון זה, ישנו יתרון ברור לשימוש בתרופות לסוכרת מהדור החדש הכוללות את מעכבי DPP-4 ומעכבי SGLT2 אשר אינם גורמים ככלל להיפוגליקמיה ואינם גורמים לעלייה במשקל, בעוד האחרונה אף גורמת לירידה במשקל.
בשנים האחרונות נצפתה בארה“ב עלייה ניכרת בשימוש במעכבי DPP-4, במקביל לירידה ניכרת בשימוש בסולפונילאוריה7.
מעכבי DPP-4
הורמון ה-GLP-1 האנדוגני מופרש מתאי רירית המעי בתגובה למזון וגורם לעלייה בהפרשת אינסולין, ירידה בהפרשת גלוקגון והאטה בקצב ריקון הקיבה. זמן מחצית החיים שלו הינו דקות ספורות בלבד. בכדי להאריך את משך פעילותו בחולי סוכרת פותחו תרופות אשר הינן מעכבים ספציפיים של אנזים ה-Dipeptidyl peptidase 4 אשר מפרק בין היתר את הורמון ה-GLP-1 האנדוגני. התרופות גורמות לעלייה ברמות ה-GLP-1 עד לפי 4 מהנורמה.
תרופות אלו אינן גורמות לעלייה במשקל ואינן מעלות שכיחות היפוגליקמיה, אלא אם הן ניתנות במשולב עם תרופות מקבוצת הסולפונילאוריה8.
מבחינת שיקולי בטיחות, הרי למעכבי ה-DPP-4 ניסיון של קרוב ל-10 שנים בשוק, ועד עתה פורסמו 3 מחקרי ענק של מעקב קרדיווסקולרי אחר המטופלים בתרופות אלו, אשר הדגימו את בטיחות השימוש בהן מבחינת העדר עלייה בתוצא המשולב של תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית9-11.
תרופות אלו יכולות להינתן גם לחולים עם תפקוד כלייתי ירוד ואף בחולי דיאליזה-עובדה חשובה ביותר, בהתחשב בכך שרבים מחולי הסוכרת סובלים מפגיעה כלייתית והאוכלוסייה הסובלת מסוכרת ואי ספיקת כליות חשופה יותר להתפתחות היפוגליקמיה ועל כן יש חשיבות למתן תרופות אשר אינן גורמות להיפוגליקמיה באוכלוסייה זו12.
מעכבי SGLT2
תרופות אלו הינן מעכבים של הטרנספורטר הכלייתי Sodium glucose cotransporter type 2
אשר אחראי על הספיגה מחדש של כ-90% מהגלוקוז אשר עובר בלולאה הפרוקסימלית בגלומרולוס. עיכוב נשא זה מוביל להורדת הסף הכלייתי והגברה של כמות הסוכר המופרשת בשתן. בשל האובדן של גלוקוז ולמעשה אובדן של קלוריות בשתן נצפית גם ירידה במשקל בשימוש בתרופות אלו13.
מעכבי ה-SGLT2 ניטלו עד כה על ידי מאות אלפי אנשים ברחבי העולם והינן בסה“כ בטוחות לשימוש מלבד עלייה קלה אשר נצפתה בזיהומים בדרכי המין והשתן-אשר משנית ככל הנראה לגלוקוזוריה המוגברת. אירועים אלו היו בדרך כלל קלים, חלפו עם טיפול סטנדרטי ולא חזרו על עצמם14. לאחרונה הוציא ה-FDA התרעה לגבי סיכון אפשרי של DKA בשימוש בתרופות אלו15. הנושא עדיין בבדיקה ונמצא כי רבים מהמקרים הופיעו בחולים הסובלים מסוכרת מסוג 1 או סוכרת הנובעת כתוצאה מחסר אינסולין בשל כשל לבלב, אך תוארו גם מקרים בחולי סוכרת מסוג 2. עם זאת, מסתמן כי תופעת לוואי זו הינה נדירה ביותר.
בשל מנגנון פעולתן התרופות אינן מומלצות לחולים עם אי ספיקת כליות בשל ירידה ביעילותן.
הנחיות האיגודים המקצועיים הבינלאומיים לטיפול בסוכרת
המלצות ה-ADA/EASD הינן להתחיל בטיפול במטפורמין ובהמשך כקו שני מוצגות כל האפשרויות הטיפוליות הקיימות ללא הדגשת העדפה כלשהי אך עם ציון היתרונות והחסרונות שבכל קבוצה16. המלצות ה-AACE הינן קונקרטיות יותר ומעמידות את תרופות הקו השני המומלצות לפי סדר חשיבותן. באלגוריתם העדכני, המליץ ה-AACE על מיקום מעכבי ה-SGLT2 במקום שלישי במדרג הטיפולי-לאחר מטפורמין ואגוניסטים של GLP-1 בשל יתרונן הן בהורדת ה-HbA1c והן בהורדה במשקל7.
תחשיבי עלות תועלת
לאור הדיון עד כה, אין ספק כי רצוי ונכון להנגיש תרופות מקבוצת מעכבי DPP-4 או מעכבי SGLT2 כקו שני או שלישי לטיפול בסוכרת לפני טיפול ב-SUR או באינסולין במרבית המטופלים. המגבלה המרכזית הינה כלכלית ויש להעריך האם התועלת בהורדת שכיחות אירועי היפוגליקמיה ובמניעת העלייה במשקל מצדיקה את הנטל הכלכלי העודף של תרופות אלו על המשק בישראל.
נכתבו כמה וכמה עבודות לגבי תחשיבי עלות מול תועלת של הטיפול במעכבי DPP-4. עבודות אלו מתבססות ברובן על מודל כלכלי של סוכרת המבוסס על ה-18UKPDS אשר עבר התאמה לתרופות החדשות, תוך דגש על יתרונן הבולט של העדר עלייה במשקל (או אף ירידה במשקל) וחוסר עלייה בשכיחות אירועי היפוגליקמיה. חלק מהעבודות הדגימו יעילות כלכלית בשימוש במעכבי DPP-4 לעומת השימוש בתרופות הקיימות (סולפונילאוריה, TZD) וחלק העלו ספק בהצדקה הכלכלית של השימוש בתרופות אלו19-21.
המודלים הכלכליים הקיימים מוגבלים ביכולת הניבוי שלהם, דבר, היכול להסביר את המסקנות השונות בעבודות השונות22.
המודלים הקיימים לוקים בחסר במספר היבטים:
הערכת ה“עלות“ של היפוגליקמיה הינה קשה לאומדן. ניתן כמובן לאמוד את עלות האשפוזים בשל היפוגליקמיה, אך קיים קושי באומדן המשמעות של היפוגליקמיה, אפילו קלה, על נכונותו של המטופל להתמיד בהמשך בנטילת הטיפול התרופתי ועל איכות החיים של המטופל23.
הערכת ה“עלות“ של אי עלייה במשקל או אף ירידה במשקל והשפעתה על סיבוכים מטבוליים ארוכי טווח הינה לוקה בחסר. בנוסף, אין מספיק מידע לגבי משך הזמן בו הירידה במשקל עם התרופות החדשות נשמרת24.
עבודות ראשוניות מצביעות על עלייה ב-Glycemic durability של התרופות החדשות המבוססות על המערכת האינקרטינית, בהשוואה לטיפול בסולפונילאוריה לדוג›. עובדה זו יכולה להוות יתרון נוסף לתרופות החדשות בכך שהן גורמות להאטה במהלך הטבעי של הסוכרת. נתון זה לא נכנס לשקלול הכלכלי במודלים החדשים עד כה.
כפי שהוזכר, מרכיב חשוב התורם ל-Clinical inertia הינו חששם של הרופאים והחולים מתופעות הלוואי של הטיפול התרופתי. הכנסת תרופות חדשות לסל התרופות אשר לא תהיינה כרוכות בעלות משמעותית, ועם פרופיל בטיחות גבוה, יכולה לסייע בשיפור האיזון הכללי של סוכרת באוכלוסייה, ע“י מתן תמריץ לרופאים להעצים טיפול כבר בשלבים מוקדמים. עקרון זה גם הוא טרם הוכח במודל כלכלי אמין ועל כן לא נלקח בחשבון.
סיכום
התכשירים הפומיים לטיפול בסוכרת המומלצים ע“י ה-AACE כקו שני לאחר מטפורמין הינם מעכבי SGLT2 ומעכבי DPP-4 ויש לשקול בחיוב הכנסת תרופות אלו לסל התרופות והנגשתן לכלל האוכלוסייה.
ד“ר אביבית כהן, יחידת הסוכרת, הדסה עין כרם, ירושלים, מנהלת מכון סוכרת, מכבי שירותי בריאות, ירושלים
רשימה ביבליוגרפית:
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2014 update. http://www.idf.org/diabetesatlas
2. המדריך לטיפול בסוכרת, המועצה הלאומית לסוכרת, מהדורת 2015
3. Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ, Sorensen SW, Williamson DF. Lifetime risk for diabetes mellitus in the United States. JAMA. 2003 Oct 8;290(14):1884-90
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–865
5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589
6. התוכנית הלאומית למדדי איכות לרפואת הקהילה בישראל, דו"ח לשנים 2011-2013
7. Turner LW, Nartey D, Stafford RS, Singh S, Alexander GC. Ambulatory treatment of type 2 diabetes in the U.S., 1997-2012. Diabetes Care. 2014 Apr;37(4):985-92.
8. Raz I, Cahn A, Scirica BM, Ray KK, Goldberg Eliaschewitz F, Moses RG, Hirshberg B, Sjostrand M, Iqbal N, Mosenzon O, Lewis BS, Bhatt DL. Predisposing factors for hypoglycaemia: analysis from the SAVOR-TIMI 53 trial. Diabetologia. 2014;57:S263-S263.
9. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):232-42
10. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26
11. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35
12. Davis TM. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: pharmacokinetics, efficacy, tolerability and safety in renal impairment. Diabetes Obes Metab. 2014 Oct;16(10):891-9
13. Scheen AJ. Pharmacodynamics, efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015 Jan;75(1):33-59
14. Geerlings, Suzanne, et al. Genital and urinary tract infections in diabetes: impact of pharmacologically-induced glucosuria. Diabetes research and clinical practice 2014: 373-381.
15. Taylor, Simeon I., Jenny E. Blau, and Kristina I. Rother. Perspective: SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2015): jc-2015.
16. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2015 Mar;58(3):429-42
17. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, Grunberger G, et al. American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology-clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan-2015. Endocr Pract. 2015 Apr;21 Suppl 1:1-87
18. Clarke PM, Gray AM, Briggs A, Farmer AJ, Fenn P, Stevens RJ, Matthews DR, Stratton IM, Holman RR; UK Prospective Diabetes Study (UKDPS) Group. A model to estimate the lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Outcomes Model (UKPDS no. 68). Diabetologia. 2004 Oct;47(10):1747-59
19. Sinha A, Rajan M, Hoerger T, Pogach L. Costs and consequences associated with newer medications for glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010 Apr;33(4):695-700
20. McEwan P, Evans M, Bergenheim K. A population model evaluating the costs and benefits associated with different oral treatment strategies in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2010 Jul;12(7):623-30.
21. Klarenbach S, Cameron C, Singh S, Ur E. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. CMAJ. 2011 Nov 8;183(16):E1213-20
22. Khazrai YM, Buzzetti R, Del Prato S, Cahn A, Raz I, Pozzilli P. The addition of E (Empowerment and Economics) to the ABCD algorithm in diabetes care. J Diabetes Complications. 2015 May-Jun;29(4):599-606
23. Currie CJ, Morgan CL, Poole CD, Sharplin P, Lammert M, McEwan P. Multivariate models of health-related utility and the fear of hypoglycaemia in people with diabetes. Curr Med Res Opin. 2006 Aug;22(8):1523-34
24. McEwan P, Evans M, Kan H, Bergenheim K. Understanding the inter-relationship between improved glycaemic control, hypoglycaemia and weight change within a long-term economic model. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):431-6.