במהלך הריון, נפח הדם עולה במידה משמעותית, עד כדי 50 אחוז סביב השבוע ה-30 ונותר כך עד הלידה. עלייה זו מיוחסת להשפעת הורמונים מקבוצת הסטרואידים, כמו גם לעליית רמות אלדוסטרון ורנין בפלזמה. לאור עליית נפח הדם, ניתן להבחין בירידת סך חלבון כתוצאה מירידת רמת האלבומין בסרום. רמות חלבונים אלה חוזרים לרמתם התקינה רק מספר חודשים לאחר ההריון.
למרות אפקט ההמודילוציה המתואר לעיל, רמת חלבונים מסוימים נותרת קבועה או אפילו עולה במהלך ההריון. לדוגמה, חלבונים הקשורים למערכת הציטוכרום P450 כמו גם פקטורי קרישה, גלובולינים וצרולופלסמין, נוטים לעלות ברמתם במהלך ההריון.
חשוב לזכור כי רמות פוספאטאזה בסיסית עולות במהלך ההריון ומגיעות לשיא בלידה, אך מקורן ברובן מהשליה ולכן אין הן מעידות על מחלת כבד. רמת ה-GGT (גאמא גלוטאמיל טרנספפטידאז) אינן משתנות ולעתים אף יורדות.
יש לחלק את הסיבות למחלת כבד במהלך הריון לשלוש קבוצות: הראשונה, ביטוי של מחלת כבד כרונית שהיתה ידועה עוד טרם ההריון, כגון הפטיטיס אוטואימונית. השנייה, הופעת מחלת כבד חריפה, שאינה קשורה להריון, כגון זיהום חריף בווירוס הEBV-, והשלישית, הופעה של מחלת כבד הקשורה באופן ישיר להריון, בדרך כלל בטרימסטר השלישי. בסקירה זו נתרכז במחלות הקשורות ישירות להריון.
כולסטזיס בהריון
מדובר בכולסטזיס תוך-כבדי, המתבטא בגרד עז, בעליית רמות חומצות המרה בסרום ובהיסטולוגיה המתאימה לכולסטאזיס בביופסיית הכבד.
קליניקה - הכולסטאזיס מופיע בדרך כלל בטרימסטר השלישי להריון. הביטוי הראשון והעיקרי הוא פרוריטוס. הגרד חמור ביותר בכפות הידיים והרגליים ומחמיר בצורה אופיינית בלילה. רק במיעוט המקרים תופיע צהבת. עלית רמות חומצות המרה בסרום מוכיחה את האבחנה. קיימת עלייה קלה ברמות הפוספאטאזה הבסיסית (AP), בנוכחות רמות GGT תקינות ובאופן מפתיע, רמות טרנסאמינאזות עלולות להיות מוגברות מאוד. התסמינים וערכי המעבדה פלוקטואטיביים במהלך ההריון. הכולסטאזיס הקשה עלול לגרום סטאטוריאה עם ירידה בספיגת ויטמיני ADEK.
פתוגנזה - אינה ידועה. המחלה פוגעת בקבוצות נשים ממוצא אתני ספציפי, כגון יוצאות סקנדינביה ויוצאות צ'ילה. לא נמצא קשר לקבוצות ה-HLA. ייתכן כי מדובר ברגישות יתר לאסטרוגן במהלך ההריון.
אבחנה מבדלת - יש לשלול שחמת ביליארית ראשונית, כולנגיטיס סקלרוטית ראשונית, כולסטאזיס תוך כבדית חוזרת שפירה, הפטיטיס ויראלית, פגיעה טוקסית וחסימת דרכי מרה. לביופסיית כבד אין תרומה משמעותית במחלה זו.
טיפול - הטיפול הראשוני הוא תמיכתי. אורסוליט משפרת את הגרד ונסבלת על ידי האם והעובר. מומלץ המינון המקובל, 15 מ"ג/ק"ג/יום, ומנגנון הפעולה אינו ברור דיו.
כולסטיראמין וגוארגם עוזרים גם כן, אך הם מחמירים סטאטוריאה וגורמים למחסור בוויטמינים מסיסי שומן.
לאור סכנה לעובר, ברגע שריאות העובר מפותחות מומלץ על לידה אלקטיבית.
שיפור עד תום מופיע לאחר הלידה. 60 אחוז מהנשים יפתחו בעיה דומה בהריון הבא. נשים אלו נמצאות בסיכון מוגבר להתפתחות אבני מרה. שימוש בגלולות מחמיר כולסטאזיס בקבוצה זו.
מחלת כבד כחלק מרעלת הריון
פרה-אקלמפסיה (Preeclampsia) מוגדרת כתופעה העלולה לגרום לסיבוכים חמורים במהלך ההריון, בשל שילוב הופעת יתר לחץ דם עם נזק למספר איברים באם, ביניהם הכבד. התופעה מופיעה במחצית השנייה של ההריון. שכיחות התופעה עומדת על שלושה עד עשרה אחוזים והיא מאפיינת הריון ראשון או אישה עם הריונות מרובים. ממצאים נלווים הם בצקת פריפרית ופרוטאינוריה, הפרעה בתפקוד הכלייתי, כאב ראש וכאב אפיגסטרי ולעתים טרומבוציטופניה ומיקרואנגופתיק המוליטיק אנמיה.
הביטוי בכבד המלווה פרה-אקלמפסיה מכונה סינדרום HELLP והוא משלב המוליזה, עליית אנזימי כבד וטרומבוציטופניה. מדובר בתופעה מסוכנת, שסיבוכיה מתבטאים בהופעת המטומה, בקרע או בנמק איסכמי בכבד. קיימת גם שכיחות הופעת פרה-אקלמפסיה עם הופעה חריפה של כבד שומני בהריון, אך אין הוכחה לפתוגנזה משותפת.
סינדרום HELLP
קליניקה - שכיחות הסינדרום בכ-20 אחוז מתוך הנשים שמפתחות פרה-אקלמפסיה. הסינדרום מופיע בדרך כלל סביב השבוע ה-27. קשת התסמינים כוללת כאב בטן (65 אחוז), בחילה והקאה (30 אחוז), כאב ראש (31 אחוז) דימום (תשעה אחוזים) וצהבת (חמישה אחוזים).
מעבדה - עליית AST בממוצע פי שישה-שמונה מהנורמה, עלייה קלה בבילירובין, ירידת טסיות בממוצע לאזור ה-50,000. ההמוליזה בדרך כלל קלה.
סיבוכים באם - הופעת DIC
(20 אחוז), אברופטיו פלצנטה (16 אחוז), אי ספיקת כליה חריפה (שמונה אחוזים), המטומה סובקפסולרית בכבד (אחוז אחד) ותמותה (אחוז אחד).
אבחנה - האבחנה איננה פשוטה. אין תסמין או בדיקת מעבדה שהם אבחנתיים. ההמוליזה איננה חמורה. שברי כדוריות אדומות במשטח דם ועליית רמת האנזים לקטאט דהידרוגנאז (LDH) בסרום הם אופייניים. לעתים בדיקות הדמיה כ-CT בטן ו-MRI תורמים לאבחנה בזיהוי המטומה או אינפרקט תוך-כבדי. ביופסיית כבד מראה שטפי דם פרי-פורטאליים, משקעי פיברין תוך-סינוסאואידליים ואזורים בלתי סדירים עם הפטיטיס תגובתית. במרבית המקרים אין אינדיקציה לביופסיית כבד.
אבחנה מבדלת - יש לשלול סיבות נוספות לטרומבוציטופניה כגון ITP, סיבות אחרות להפטיטיס כגון הפטיטיס ויראלית וכמובן הופעה חריפה של כבד שומני בהריון שבדרך כלל תופיע כמחלה יותר קשה.
פתוגנזה -מנגנון הופעת פרה-אקלמפסיה על סיבוכיה,כגון סינדרום HELLP, אינו מובן. יש טענה כי מדובר בפגם שלייתי שאינו מאפשר לכלי הדם השלייתיים לעמוד בעומס הלחץ הנדרש בטרימסטר שלישי. בנוסף, יש גם תצפית גנטית שמדובר בסינדרום אוטוזומלי רצסיבי. בנוסף, יש עדויות למנגנון אימוני (המערכת האימונית של האם אל מול תאי הרע של האב) בחלק מהמקרים.
שים עם שחלות פוליציסטיות (POS) ונשים הסובלות מקרישיות יתר נמצאות בסיכון מוגבר לפתח את הסינדרום.
פרה-אקלמפסיה שכיחה גם בקרב נשים המפתחות הופעה חריפה של כבד שומני בהריון (AFLP). המכנה המשותף בין פרה-אקלמפסיה, כולל תסמונת HELLP ו-AFLP, הוא פגם מיטוכונדריאלי בחמצון בטא בשל מחסור בשרשרת ארוכה מסוג Hydroxyacyl-coa-dehydrogenase.
מנגנון נוסף שהוצע הוא עקה חמצונית ופראוקסידצית שומנים בתגובה לתת פעילות אנדותליאלית.
טיפול - סינדרום HELLP לרוב חולף לאחר הלידה. אם האבחנה נעשית באיחור והלידה אינה מבוצעת בזמן, יתפתחו סיבוכים כאי ספיקת כליה וקרע, שטף דם או אינפרקט תוך-כבדי. הטיפול בעיקרון הוא שמרני. חשוב לזכור כי אם במהלך הטיפול השמרני ביחידה לטיפול נמרץ נצפית נטייה לירידת רמת הטרנסאמינאזות ועליית רמת הטסיות בדם, מומלץ להמתין ולעקוב ולא לבצע לידה אלקטיבית במקרים שבהם העובר עדיין לא בשל. להבשלת הריאות מומלץ טיפול בסטרואידים.
לא הוכחה תרומת פלסמהפרזיס לאחר הלידה. במרבית המקרים ההבראה מלאה ובמקרים נדירים וקשים יש לשקול השתלת כבד.
קרע, המטומה ואינפרקט תוך-כבדי - במקרים נדירים, לרוב לאחר לידות מרובות, תיתכן הופעה פתאומית של שוק כתוצאה מקרע כבדי המאובן בעזרת בדיקות הדמיה כ-CT בטן והופעת דם בניקור בטני. מדובר במקרים קשים המחייבים לידה דחופה וניתוח כבדי ועלולים להסתבך לאחר מכן בספסיס ו-DIC ולהגיע לאי ספיקת כבד. המצב אינו מהווה קונטראינדיקציה להריונות נוספים אך תיתכן הופעת סיבוכים מסוג זה גם בהריונות הבאים.
באבחנה של המטומה מוגבלת ניתן לבצע אנגיוגרפיה ולבצע אמבוליזציה של הכלי המזין את ההמטומה.
במקרה של חום, לויקוציטוזיס, אנמיה ועלייה משמעותית בטרנסאמינאזות, יש לחשוד בנמק איסכמי.
הופעה חריפה של כבד שומני במהלך ההריון (AFLP)
AFLP הוא צורה של כבד שומני מיקרו-וסיקולרי, המופיעה בשלב מאוחר בהריון באופן פתאומי ומתבטאת באי ספיקת כבד חריפה, עם קואגולופתיה ואנצפלופתיה, בנשים ללא מחלת כבד ידועה ברקע. מדובר בשכיחות של 1 ל-6,500 הריונות, אך קיימת גם צורה תת קלינית שכיחה יותר.
קליניקה - ההופעה הקלאסית של המחלה היא החל מהשבוע ה-34 להריון. בתחילה תתלונן החולה על כאבי בטן ובחילה, ובהמשך על גרד עז ובלבול. בהמשך יופיעו סיבוכי הריון כגון לידה מוקדמת, דמם וגינלי וירידת תנועות עובר. בדרך כלל מדובר בנשים בהריון ראשון. יחס עובר זכר לנקבה במקרים אלה הוא 3:1. ב-60-20 אחוז תופיע פרה-אקלמפסיה במקביל.
הקליניקה מצטיינת בהופעה הקלאסית של אי ספיקת כבד ולעתים אי ספיקת כליה, והמהלך הוא וריאבילי.
אבחנה - האבחנה היא קלינית, המעבדה איננה ספציפית ואין אינדיקציה לביופסיית כבד במרבית המקרים. במידה שמבוצעת ביופסיה, הרי ששינוי מיקרו-וסיקולרי באזור הווריד המרכזי הוא פתוגנומוני.
אבחנה מבדלת - יש לשלול את כל הסיבות לאי ספיקת כבד שאינה קשורה להריון. לרשימה זו יש להוסיף את וירוס ההפטיטיס מסוג E ואת וירוס ההרפס סימפלקס. בשלב הבא יש לשלול את יתר סיבוכי הכבד בהריון כגון פרה-אקלמפסיה וסינדרום HELLP.
פתוגנזה - גם במקרה זה הפתוגנזה איננה ידועה. הוצעו מספר מנגנונים, כגון פרה-אקלמפסיה או הרעלה, אך לא נמצאו להם תימוכין. כאמור, קיימת עדות לאסוציאציה עם פגם בחמצון בטא של חומצות השומן, אולם לא נמצא כל בסיס גנטי מוכח.
טיפול - אבחנה מוקדמת ולידה במהירות האפשרית עומדים בבסיס הטיפול. במקרים קיצוניים יש צורך בהשתלת כבד. בשלבי ההמתנה - טיפול תמיכתי כמקובל.
פרוגנוזה - במקרים שבהם נעשית האבחנה בזמן, החולה מועברת לטיפול נמרץ ומבוצעת לידה מהירה, הרי שמדובר ב-100 אחוז חיות לאם ו-93 אחוז לעובר. יש לשלול בעובר, באם ובאב, חסר באנזים Hydroxyacyl-coa-dehydrogenase, לעקוב אחרי נונ-קטוטיק היפוגליקמיה ביילוד ולטפל בהתאם.
נדיר שהמחלה חוזרת ומופיעה בהריונות הבאים.
מחלות כבד שאינן קשורות להריון
הפטיטיס ויראלית
הפטיטיס A- אינה מהווה בעיה בהריון.
הפטיטיס B - אם האישה אינה נשאית אלא עם עדות לרפליקצית הווירוס, יש לחסן את היילוד בחיסון פעיל וסביל. כמו כן יש להימנע ממתן אינטרפרון בהריון אך ניתן לטפל בלמיבודין.
הפטיטיס C - נדיר שעוברת ליילוד. לא מקובל לטפל במהלך ההריון. מותר להיניק.
הפטיטיס D - לא מתוארת השפעה עצמאית על ההריון.
הפטיטיס E - נחשבה למחלה אנדמית במזרח אסיה אך מתוארים יותר ויותר מקרים גם בעולם המערבי ובארצנו. הפטיטיס E חריפה, במהלך הטרימסטר השלישי להריון, עלולה לגרום לאי ספיקת כבד עם 20 אחוזי תמותה. אין טיפול מונע.
וירוס ההרפס סימפלקס - הפטיטיס תת קלינית היא שכיחה. אולם בהריון עלולה להופיע מחלת כבד קשה עד כדי אי ספיקת כבד. האבחנה מבוצעת על ידי שילוב סרולוגיה וביופסיית כבד. הטיפול באציקלוויר יעיל ומונע העברה לעובר.
מחלות כבד כרוניות ויתר לחץ שערי
בנוכחות יתר לחץ שערי משני לשחמת, נדיר להרות, אך בנוכחות יתר לחץ שערי מסיבה שאיננה שחמתית, המצב שונה. הבעיה היא ביכולת הזרימה המוגברת בשנטים ובווריד האזיגוס לספוג עלייה של 50 אחוז בנפח הדם. עלייה זו בנפח הדם ועלייה בגודל הרחם גורמים בנוסף ללחץ על הווריד הנבוב (IVC), אך הדבר לא יתבטא בדמם במרבית המקרים. לא ברורה השפעת הלחץ בהריון על הנטייה לדמם מדליות.
הטיפול קונטרוברסיאלי - לא נעשתה בדיקה יסודית של משמעות השימוש בחוסמי בטא כגון דרלין. וזופרסין ואוקטרואטיד אנאלוג עלולים לגרום לאיסכמיה ברחם וללידה מוקדמת. קיימת המלצה של מספר מרכזים לקשירת דליות, ניתוח שנט וניתוח קיסרי.
הטיפול במיימת ובאנצפלופתיה באישה ההרה הוא המקובל במחלת כבד ללא הריון.
מחלת וילסון - הבעיה העיקרית היא להשאיר את החולה על טיפול בזמן ההריון. פניצילאמין וטריאטין הוכחו כטרטוגנים אך אין הוראת נגד לשימוש בהם במינון נמוך לסילוק הנחושת. יש המבקרים שימוש באבץ שאינו טרטוגני.
הפטיטיס אוטואימונית - יש להמשיך טיפול באימורן ובסטרואידים ללא שינוי. יש לעקוב אחרי טרנסאמינאזות בתדירות מוגברת לאור החמרת המחלה במהלך ההריון.
גידולי כבד בהריון - אפקט מסה אינצידנטאלי בכבד עלול להתגלות במהלך הריון. גידולים שפירים כאדנומה, המנגיומה והיפרפלזיה פוליקולרית שפירה עלולים לדמם ומחייבים מעקב US תכוף.
הופעת גידולים ממאירים בכבד, כהפטומה או גרורות, נדירה יחסית בהריון.
חסימת ורידי הכבד - Budd Chiari Syndrome - הריון מוגדר כמצב קרישיות יתר ולכן עלול לגרום לתסמונת בעיקר בנוכחות פרה-אקלמפסיה או HELLP.
הריון לאחר השתלת כבד - אין הוראת נגד, מחייב המשך טיפול אימונוסופרסיבי ומעקב צמוד.
פרופ' רן אורן, מנהל יחידת הכבד, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, מרכז רפואי תל אביב ע"ש סוראסקי