"ד"ר, למה אני?"
כל רופא המטולוג צריך להתמודד יום יום עם השאלה הכואבת מצדם של החולים ובני משפחותיהם, המבקשים להבין את סיבת התפתחותה של מחלה ממארת של המערכת ההמטופוייטית "דווקא" אצלם.
מאחר וליקמיות ולימפומות מהוות כ-8% מכלל מקרי הסרטן בישראל וקיימת מגמה של עליה בשכיחות התחלואה ההמטואוקולוגית, שאלה זו הינה רלוונטית עכשיו יותר מתמיד.
בסקירה זו, נציין את הסיבות וגורמי הסיכון העיקריים בהתפתחות לימפומות (נון-הודג‘קין והודג‘קין) וליקמיות.
לימפומות מסוג נון-הודג‘קין
בשנת 2007, צפויים להתגלות 300,000 מקרים חדשים של לימפומות מסוג נון-הודג‘קין בעולם, עם כ-170,000 מקרי מוות.
גורמים גנטיים
מחקרים ציטוגנטיים הוכיחו שקיימות הפרעות כרומוזומליות ברוב מקרי הלימפומות. חלק מהטרנסלוקציות הכרומוזומליות הרציפרוקליות מיוחסות לסוגים היסטולוגיים ואימונולוגיים ספציפיים של לימפופות:
t (14;18, המערב את הפרוטואונקוגן BCL2 בכ-90% מהלימפומות הפויקולריות ובכ-25% מהלימפומות מסוג diffuse large cell.
t (3;14, המערב את הפרוטואונקוגן BCL6, בכ-10% מהלימפומות הפויקולריות ו-30%-40% מהלימפומות מסוג diffuse large cell.
t (8;14, המערב c-MYC ב-100% מהלימפומות ע"ש בורקיט.
תוארו מספר מנגנונים, היכולים לגרום לפולימורפיזם הגנטי על רקע Single Nucleotide Polymorphism (SNP):
- SNPs בגנים המעורבים בשברים ובתיקונים של DNA double-strand, משניים לטיפולים כימותרפיים מסוג alkylating, מווירוסים, קרינה מייננת ומסטרס אוקסידטיבי.
- פולימורפיזם גנטי במנגנוני המטילציה: היפו או היפרמטילציה של פרוטואונקוגנים או של גנים מדכאי גידולים, חוסר בחומצה פולית, או הפרעות גנטיות במטבוליזם הפולט אמורות להשפיע על מטילציה של ה-DNA, על סינתזה של ה-DNA ועל מנגנוני התיקון.
- SNPs בגנים של ציטוקינים פאו-דלקתיים: TNF , IL10.
הגנוטייפ TNF-308AA אכן מעלה סיכון התפתחות לימפומות ב-25% עד
65%.
מספר רב של פולימורפיזם נוספים תוארו כגורמי סיכון להתפתחות לימפומות1.
כשל חיסוני
מצבים תורשתיים ונרכשים של כשל חיסוני מהווים את הסיבה העיקרית של לימפומות, מבין הסיבות הידועות. מספר הלימפומות שניתן לייחס באופן ישיר למצבים של כשל חיסוני, נמוך מאוד עדיין.
חולים, המטופלים בתרופות המדכאות את המערכת החיסונית לאחר השתלת מח עצם או עבר אחר, נמצאים בסיכון גבוה מאוד (X 30-50) לפתח לימפומה. הגירוי האנטיגני הכרוני של השתל מהווה גם הוא גורם סיכון.
הסיכון להתפתחות לימפומות בקרב נשאי ה-HIV הינו פי 100 יותר מאשר באוכלוסיה הכללית. אולם, ההשפעה של AIDS על המספר הכללי של חולי לימפומה הינה זניחה, מחוץ לאזורים מיוחדים (סן פרנסיסקו של שנות ה-80). מדובר בלימפומות מסוג לימפוציטים B, בעלי דרגת ממאירות גבוהה
(Diffuse Large Cell, Burkitt) ונטייה למעורבות חוץ לימפטית, כולל מערכת העצבים.
סיכון מעט גבוה להתפתחות לימפומה נמצא במספר מחלות של המערכת החיסונית:
Celiac disease, Rheumatoid arthritis ,Sjogren‘s syndrome, Lupus,
מחלות זיהומיות
Human T-cell lymphotropic virus (HTLV) type I and II
מחלה אנדמית הקיימת בעיקר בדרום יפן ובאיי הקריביים. ההידבקות ב-HTLV בילדות מהווה סיכון של כ-5% לפתח Adult T-cell leukemia/lymphoma.
Epstein-Barr virus
הקשר בין זיהום ב-EBV לבין התפתחות לימפומה מבוסס היטב בלימפומה ע"ש בורקיט. בכל מקרי לימפומות בורקיט אנדמיות (אפריקה, גינאה החדשה) נמצא EBV viral genomic DNA, הנמצא רק בכ-20% מהמקרים בארה"ב ובמדינות מפותחות.
Helicobacter pylori
בעבודה אפידמיולוגית על כ-230,000 משתתפים2, נמצא כי זיהום ב-Helicobacter pylori מהווה סיכון להתפתחות לימפומה של הקיבה מסוג
mucosa - associated lymphoid tissue (MALT) לא נמצא כל קשר בין זיהום ב-HP לבין לימפומות אחרות.
Clamydia psittaci
עדות לזיהום על ידי קלמידיה נמצאה בכרבע מכלל חולים עם לימפומה מסוג MALT של אזור ארובות העיניים, לימפומה שכיחה יותר באסיה. מתן טיפול אנטיביוטי כנגד הקלמידיה גורם לתגובה עם נסיגה חלקית או מלאה של הלימפומה במחצית המקרים בלבד.
Campylobacter jejuni
קמפילובקטר הינו גורם זיהומי מוכר במחלות אימוניות:Guillain-Barre, ארטריטיס, ונמצא נוכח בביופסיות מעי של מספר חולים, הסובלים ממחלת שרשרת אלפא (immunoproliferative small intestinal disease), סוג של לימפומה MALT, המאופיינת בביטוי שרשרת מונוטיפית כבדה מסוג אימונוגלובולין אלפא, ללא ביטוי של שרשרת קלה. התגובה לטיפול אנטיביוטי בשלבים המוקדמים של הלימפומה, גם מחזקת את הקשר האפשרי בין קמפילובקטר לבין מחלת השרשרת אלפא.
Hepatitis C virus
הקשר הנסיבתי בין התפתחות לימפומות לבין זיהום ב-HCV תואר במספר מקרים, כאשר השפעת הטיפול ב-HCV על לימפומה ספלנית מסוג villous lymphocyte מחזק את העובדה שהדבקות בנגיף ה-HCV יכולה לגרום ללימפומה מסוג זה.
הצטברות משפחתית
לאור הרקע הגנטי של המחלות הלימפופרוליפרטיביות, בדקו מספר עבודות אפידמיולוגיות את הסיכון לפתח לימפומה בקרב קרובי משפחה של חולי לימפומה.
בסקירת ה-Swedish Family-Cancer data base נבדקו כ-4,500 קרובי משפחה של חולי לימפומה ונמצא סיכון גבוה להתפתחות לימפומה, ליקמיה לימפוידית כרונית ומיאלומה, בהשוואה עם קבוצת הביקורת3. חוקרים אמריקאים ואירופאים הגיעו לאותן המסקנות בבדיקה של 20,000 מקרים של חולי לימפומה וקונטרולים מה-International Lymphoma Epidemiology4.
חומרי הדברה חקלאים
קשר נסיבתי בין חומרי הדברה חקלאים לבין התפתחות לימפומות נמצא רק בחלק מן המחקרים האפידמיולוגים הרבים אשר התנהלו בנושא זה בשנים האחרונות5-7. לא נמצאה עדיפות של סוג היסטולוגי אחד על האחרים, לפי החשיפה לחומרים השונים.
בעזרת בדיקת FISH, נמצא כי לחקלאים אשר השתמשו בחומרי הדברה סיכון גבוה יותר לפתח t(14;18) positive NHL מאשר לחקלאים אשר נמנעו משימוש זה7.
גורמי סיכון אחרים
במחקר אפידמיולוגי אשר בוצע לאחרונה בדרום הארץ, נמצאה שכיחות גבוהה של לימפומות בקרב האוכלוסיה המתגוררת בקרבת שפכים תעשייתיים טוקסיים8.
לא נמצא קשר יציב וקבוע בין שתית אלכוהול, עישון סיגריות או מזון מיוחד לבין סיכון לפתח לימפומה.
לימפומה מסוג הודג‘קין
בניגוד לעליה המתמדת במספר החולים הסובלים מלימפומות מסוג נון-הודג‘קין מאז שנות ה-40 של המאה הקודמת, מספר מקרי ההודג‘קין הינו יציב, עם שכיחות גבוהה במיוחד בקבוצות הגילאים 15-25 ומעל גיל 65. יש לציין, שהשכיחות הגבוהה של מקרי ההודג‘קין בקרב הצעירים, הקיימת בארה"ב ובאירופה, לא נצפתה באסיה ובארצות המתפתחות, שם מאובחנים רוב החולים בגיל מבוגר.
שכיחות גבוהה של מקרי הודג‘קין בקרב האוכלוסיה בעלת חינוך ואמצעים כלכליים מעל הממוצע דווחה כבר בשנות ה-1970 בארה"ב ובארץ9. בנוסף, נמצא קשר הפוך בין שכיחות מחלת ההודג‘קין לבין גודל המשפחה, הליכה מוקדמת לגן הילדים וצפיפות האוכלוסין10 - כל הפקטורים המחשידים על קשר בין מחלת הודג‘קין (בעיקר אצל צעירים) לבין חשיפה מוקדמת למחלה זיהומית.
ההשערה על הרקע הזיהומי של מחלת ההודג‘קין התחזקה לאחר שנתגלה קשר בין אבחון של מונונוקלאוזיס זיהומית בעבר לבין הסיכון להתפתחות המחלה. בכשליש מחולי הודג‘קין המאובחנים בארה"ב ובקרוב ל- 100% מחולי הודג‘קין המתגוררים באפריקה, אסיה ודרום אמריקה, נמצאו טיטרים גבוהים של EBV. באותם המקרים של מחלת הודג‘קין הקשורה לזיהום בנגיף ה-EBV, נמצא זיהום קלונלי של EBV בתוך הגידול ומוצרי גנים של EBV נמצאו בתאי ריד-סטרנברג.
הנתונים האפידמיולוגים והביולוגים מעידים על קשר נסיבתי בין נוכחות זיהום ב-EBV לבין הסיכון להתפתחות מחלת ההודג‘קין בגיל המבוגר, הקיים בכ-30% מכלל חולי ההודג‘קין. יתכן שבמקרי ההודג‘קין הקשורים ל-EBV, הנגיף עובר שיכפול במעברים לימפוידים שונים, עד מעברו ל-תאי memory B.
ליקמיה לימפוידית כרונית (CLL)
גורם הסיכון היחיד להתפתחות CLL הינו גנטי: לקרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולי CLL, סיכון גבוה לפתח בעצמם את המחלה11. לא ידוע על גורם סביבתי, זיהומי, כימי, או אחר היכול להסביר את ריבוי המקרים המשפחתיים. במספר מחקרים קליניים, נמצאו הפרעות במערכת המשלים אצל חולי CLL ובקרב בני משפחותיהם, אולם לא ברור מה תפקידן של ההפרעות במערכת המשלים באטיולוגיה של CLL21.
ליקמיות חריפות
מספר רב של גורמים גנטיים וסביבתיים מוכרים כגורמי סיכון להתפתחות ליקמיות חדות.
מחלות גנטיות של המערכת ההמטופוייטית
במחלות אלה, כגון תסמונת Down, אנמיה ע"ש Fanconi ואחרים, הסיכון להתפתחות ליקמיה מיאלוידית חריפה גבוה מאוד, כחלק ממהלך טבעי של המחלות עצמן, ללא קשר עם הטיפול בהן.
כמו כן, ברוב המחלות המיאלופרוליפרטיביות הקלונליות (ליקמיה מיאלוידית כרונית, מיאלופיברוזיס, PNH) ובתסמונות מיאלודיספלטיות, התפתחות ליקמיה חריפה מיאלוידית הינה שלב סופנית שכיח, עם או ללא טיפול כימותרפי.
ליקמיות מיאלוידיות משניות למחלות המטופוייטיות מהוות כ-15% מכלל הליקמיות המיאלוידיות ושכיחותן נמצאת בעליה. התגובה לטיפול בליקמיות המשניות גרועה מאשר לליקמיה de novo, עם אחוזי תגובה נמוכים והפוגות קצרות.
חשיפה לטיפולים כימותרפיים נוגדי topoisomeraseII (topoisomerase poison)
חשיפה לטיפולים כגון דונורוביצין, דוקסרוביצין, אפירוביצין, מיטוקסאנטרון, אטופוזיד, הופכת את ה-topoisomerase לאנזים המזיק ל-DNA, וגורמת לליקמיה מיאלודית זמן קצר לאחר הטיפול. ברוב הליקמיות המשניות לחשיפה ל-topoisomerase poison, נמצא MLL gene rearrangement על הכרומוזום11.
גם תרופות כימותרפיות מסוג alkylating (כלורמבוציל, פרוקרבזין), יכולות לגרום לליקמיות מיאלוידיות, לאחר תקופה סמויה ארוכה יותר, כ-6 שנים לאחר החשיפה. במקרים אלה, לא נמצאה הפרעה בגן ה-MLL.
הטיפול המשולב כימו-רדיותרפי, בשימוש רחב בלימפומות, בעיקר במחלת הודג‘קין, הינו גורם להתפתחות מאוחרת של ליקמיות, בקרב המטופלים.
קרינה
קרינה מייננת: בנוסף לריבוי מקרי ליקמיה באוכלוסית החולים אשר טופלו ברדיותרפיה, נמצא קשר סיבתי ברור בקרב הנחשפים לקרינה של הפצצות האטומיות בהירושימה ובנגסקי, אשר פיתחו ליקמיות מיאלוידיות חדות וכרוניות.
רדון: בגלל שגז הרדון נמצא בריכוזים בסביבה המאוכלסת, אחריותו כגורם לליקמיות, בעיקר אצל ילדים, נבדקה במחקרים אפידמיולוגים רבים. למרות מסקנות סותרות ממחקר למחקר, עקב הקשיים במדידת ריכוזי הגז, נראה שלגז הרדון אין השפעה לויקמוידית13.
קרינה לא מייננת: קרינה אלקטרומגנטית: הקשר הסיבתי של קרינה אלקטרומגנטית והתפתחות ליקמיה איננו חד משמעי וכנראה חלש מאוד, אם בכלל. לא נמצא קשר בין קרינה אולטרה-סגולה לבין סיכון להתפתחות ליקמיה.
עישון
בקבוצה של כ-64,000 מעשנים, אשר הושוו עם קבוצה של כ-57,000 לא מעשנים ועם 21,000 מעשנים לשעבר, נמצא שעישון סיגריות מלווה בסיכון להתפתחות ליקמיה חדה מיאלוידית אצל גברים בלבד (relative risk: 2,8). לא נמצא סיכון גבוה להתפתחות ליקמיה מיאלוידית כרונית, מיאלומה או ליקמיה לימפוידית כרונית אצל המעשנים14. תוצאות דומות פורסמו לאחרונה בשוודיה, בעבודה אפידמיולוגית פרוספקטיבית על 330,000 עובדי בניין15. עבודה מעניינת אחרת (case control study), אשר בוצעה בלוס-אנג‘לס, מצאה קשר בין עישון סיגריות לבין סיכון להתפתחות ליקמיה מיאלודית חדה מסוג FAB subtype M2 בלבד, בעיקר אצל המעשנים המבוגרים (מעל גיל 60). נמצא קשר משמעותי בין הסיכון הלויקמי מחד, לבין מספר שנות עישון, מספר הסיגריות בכל יום והשימוש בפילטר מאידך. לפי החוקרים, 42% מכלל מקרי ליקמיה מיאלודית חדה מתת הסוג M2, הינם משניים לעישון סיגריות16.
בנזן
חשיפה תעסוקתית לבנזן, בעיקר בקרב עובדי תעשיית הנפט, הינה גורם מוכר להתפתחות ליקמיה מיאלוידית חדה, גם ברמות הנמוכות, בחשיפה ממושכת. לכן, רמות הבנזן ה"מותרות" בתעשיית הנפט נקבעות עם טווח בטחון אך שונות לפי מדינות: הרמה המקסימלית המותרת הינה ppm 1,0 בארה"ב ו-1,8 ppm בסין 17,18.
פרופ‘ גיל לוגסי, ד"ר יוסף ברשאי, המחלקה ההמטולוגית ע"ש פרופ‘ יוסף מיכאלי, המרכז הרפואי ע"ש ברזילי, אשקלון
הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת