דלקת לבלב תורשתית HP (Hereditary pancreatitis) הינה גורם נדיר לדלקת לבלב כרונית ותוארה לראשונה על ידי קומפורט וסטיינברג בשנת 11952. ההיפותזה הראשונית שלהם שאושרה, קבעה כי ההורשה הייתה אוטוזומלית דומיננטית בעלת חדירות חלקית2.
מאפיינים קליניים
גברים ונשים מושפעים באופן שווה על ידי ה-HP. התסמינים מתחילים בדרך כלל אחרי גיל 10, ועד לגיל 20 מאובחנים 75% מהמקרים, תוך הופעת התקפים חוזרים של דלקת הלבלב, כשבין ההתקפות לא מופיעים תסמינים. ככל שהמחלה מתפתחת, התסמינים דומים לאלה של דלקת לבלב כרונית. הדמייה (אולטרה סאונד או CT) עשויה להראות לבלב מכווץ ופיברוטי, לעיתים קרובות מופיעות אבנים, וצינור הלבלב הראשי עשוי להיות מורחב. לא ניתן להבחין בין HP לבין צורות אחרות של דלקת לבלב כרונית בבדיקת ERCP [Endoscopic retrograde cholangiopancreatography - בדיקת צנתור של דרכי הלבלב].
טיפול
הטיפול בהתקפים חריפים דומה לטיפול בהתקפי דלקת לבלב חמורה. ספינקטרוטומיה אנדוסקופית עשויה להקל על חסימה דיסטלית ולהביא לשחרור אבנים. חולים רבים עוברים כריתת לבלב לטיפול בכאב וב-25% מהמקרים מתפתחת סוכרת. ב-50% מהמקרים מופיעה אי ספיקה בעקבות כשל לבלב אקסו קריני וכן קיים קשר מובהק להתפתחות אדנוקרצינומה של הלבלב.
גנטיקה
בשנת 1996, מצאו Le Bodie וחבריו קשר בין HP לבין הזרוע הארוכה בכרומוזום 7 (7q35), באבחון באמצעות תאחיזה על ידי סמנים מיקרו לוויינים [microsatellites הם רצפים קצרים של DNA החוזרים על עצמם בתוך מולקולת ה-DNA] במשפחה צרפתית3. Whitcomb וחבריו זיהו את הפגם הגנטי הראשון בגן לטריפסינוגן קטיוני [PRSS1] שהיה מוטציית R122H המביאה להחלפה בחומצות אמינו תוך שפעול עצמי מוגבר בטריפסינוגן. לפיכך, בולמת מוטציה זו אוטוליזה [עיכול עצמי של רקמה על ידי אנזימים המצויים בה] ומביאה בסופו של דבר לפעילות בלתי פוסקת של טריפסין4. מוטציות אחרות בגן זה זוהו זה מכבר, והבולטות שבהן היו N29I, A16V, D22G, ו-K23R. מחקר שנערך בקרב 43 מטופלים בצפון אמריקה הראה כי המוטציה R122H הייתה אגרסיבית יותר5.
מחקר עכשווי שנערך בקרב 418 מטופלים מ-112 משפחות ב-14 מדינות באירופה, הגיע לתוצאות הבאות: 75% היו נשאים ל-R122H/ N29I כשהגיל הממוצע להתקף הראשון היה 10 שנים. הסיכון המצטבר לכשל אקסוקריני בגיל 50 היה 37%, לכשל אנדוקריני 50% וסיכון של 17.5% לכריתת כבד לצורך טיפול בכאב. הסיכון המצטבר לסרטן הלבלב היה זניח בגיל 50, אך גבר בצורה ניכרת לאחר גיל זה6.
השפעת המוטציות על גן מפריש בלבלב ומעכב טריפסין
PSTI ) pancreatic secretory trypsin inhibitor )הידוע כמעכב לסרין פרוטאז קאזאלי מסוג 1 [serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1)], גן הגורם לדלקת בלבלב, פורסמו בשנת 20007 (וויט ה', Nature Gen). PSTI/SPINK1 הוא מעכב טריפסין עיקרי בלבלב, ומסונתז בתאים האצינריים. הוא מעכב פעילות טריפסין על ידי קישור לאתר הקטליטי. הגן ממוקם על כרומוזום5. מוטציות של PSTI/SPINK1 תורמות להתפתחות HP. המוטציה העיקרית הגורמת למחלה היא N34S, ולרוב היא גורמת למחלה כאשר היא מופיעה בצורה הומוזיגוטית וכך, בניגוד למוטציות אחרות של הגן לטריפסינוגן קטוני, מדובר בהורשה רצסיבית. עם זאת, מוטציות ב-SPINK1 עשויות להוות גורמי מודיפיקציה למחלה, שכן המוטציה N34S שכיחה יותר לעומת שכיחות דלקת לבלב כרונית. מוטציות ב-SPINK1 חשובות כסוג נדיר של דלקת לבלב המכונה tropical calcific pancreatitis מחלה הקשורה בתת תזונה במדינות אפרו-אסיאניות ומאופיינת בהתפרצות בגיל צעיר, ובצברים משפחתיים של דלקת לבלב כרונית.
ציסטיק פיברוזיס
ודלקת לבלב חוזרת
ציסטיק פיברוזיס (CF) היא המחלה הנפוצה ביותר של הלבלב המועברת בתורשה. מאפיינים טיפוסיים של CF כוללים מחלת ריאות חסימתית מתקדמת, אי ספיקה אקסוקרינית של הלבלב, ואין אונות בגברים. CF הינה מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת כתוצאה ממוטציות בגן CFTR
(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator gene) שעל גבי כרומוזום7. חלבון ה-CFTR (וסת הולכה טרנסממברני של ציסטיק פיברוזיס) נמצא במשטח האפיתליאלי של תאי צינור הלבלב, ותפקידו הוא ויסות ביקרבונט ונוזל הפרשה. בשנת 1998, דיווחו שתי קבוצות על קשר חזק בין מוטציות ב-CFTR לבין דלקת לבלב אידיופתית כרונית (ICP, idiopathic chronic pancreatitis8,9 ). מחקרים נוספים שנערכו בארה"ב ובצרפת הראו כי הסיכון ל-ICP גדל לפחות פי 6 כאשר קיימת מוטציה ל-CFTR. סיכון זה גדל עוד יותר כאשר האדם הוא גם נשא למוטציה ל-10PSTI.
לאחרונה, השלמנו מחקר ישראלי רב מרכזים לגבי הקשרים בין אנורמליות בתפקוד CFTR לבין דלקת לבלב חוזרת. מטופלים שסבלו מדלקת לבלב אידיופתית הופנו מהמרכזים בישראל לבדיקות אלקטרו פיזיולוגיות שכללו בדיקות זיעה ובדיקת פוטנציאל הממבראנה ברירית האף NPD nasal (potential difference), המודדת את פעילות 11CFTR. מוטציות ל-PRSS1 ול-SPINK1 נמדדו בכל המטופלים על ידי ד"ר איאן אליס בליברפול. סה"כ נבדקו 33 מטופלים [18 מתוכם גברים] בגילאים 20±12, שסבלו מדלקות לבלב חוזרות. 3 מתוכם סבלו מאסטמה קלה ואחד מהם סבל מדלקת כיבית בכרכשת (ulcerative colitis). לא הייתה היסטוריה משפחתית של CF. לכל המטופלים הייתה בדיקת ספירומטריה [מדידת כושר-נשימה, מדידת קיבולת הריאות] תקינה, ותרביות כיח תקינות. לכל המטופלים הייתה הדמיה נורמאלית של צינור הלבלב על ידי ERCP או MRCP (Magnetic Resonance (Cholangio pancreatography, בדיקת MRI מיוחדת, המאפשרת לזהות את צינורות המרה ואבנים בתוכן]. אף אחד מבין המטופלים לא סבל מאי ספיקת לבלב. ערכי כלורידים ממוצעים של זיעה היו 41±14 meq/L [טווח 18-66]. NPD היה פתולוגי ב-7 מטופלים. פוטנציאל בזלי ממוצע [PD] ב-7 מטופלים היה -33±13 mV, ולא הייתה תגובה אנורמלית לתמיסות איזופרוטרנול ולתמיסות ללא כלוריד. לא היה הבדל בריכוז כלוריד בזיעה בין שתי הקבוצות. אנליזה לגילוי מוטציות הראתה W1282X/5T, D1152H/5T ו-W1282X/-- בשלושה מטופלים עם NPD אנורמלי, ואלל אחד W1282X נמצא במטופל אחד עם NPD נורמאלי. לא נמצאו מוטציות ב-PRSS1 וב-SPINK1. בסדרה זו, ל-21% מבין המטופלים הסובלים מדלקת לבלב חוזרת היו אנורמליות בתפקוד CFTR. למטופלים הסובלים מדלקת לבלב אידיופתית, נדרשת בדיקת תפקוד CFTR
מאז פרסום מאמר זה, התחלנו בשיתוף פעולה חדש עם ד"ר פיליפ רוזניווסקי בפריז, ועם 20 מטופלים הסובלים מדלקת לבלב כרונית או חוזרת שהופנו ממרכזים ישראליים, וילדה בת 5 לה יש מוטציית R122H, ודרוש לה סטנט לתעלת הלבלב. סבה של הילדה מצד אימה סובל מדלקת לבלב חוזרת.
לסיכום, מוטציות ב-PRSS1 וב-SPINK1 מובילות לחוסר איזון בין פרוטאזות לבין מעכביהן בפרנכימה של הלבלב, דבר המביא להמרה לא מתאימה של זימוגנים [חומר ההופך לאנזים] בלבלב לאנזימים פעילים המבצעים עיכול עצמוני וגורמים לדלקת. מוטציות ב-CFTR עשויות להפר את האיזון העדין המאפשר שפעול אנזימי לבלב.
ד"ר מיכאל וילשנסקי, מנהל היחידה לגסטרואנטרולוגיה ילדים, אגף ילדים, ביה"ח הדסה, ירושלים |