נוגדנים כנגד Programmed cell death-1 (PD-1)

העשור השני של המאה ה-21 נחשב לעידן הזהב של האימונו-אונקולוגיה, גישה לטיפול בסרטן שנחקרת כבר למעלה מ-120 שנים. תגובה אנטי-גידולית ע"י מערכת החיסון הוצעה כבר בסוף המאה ה-19¹, אולם העדר תובנות עמוקות ברמה מולקולרית ותאית, כמו גם פערים טכנולוגיים, לא אפשרו פיתוח גישות אימונולוגיות יעילות לטיפול בסרטן. תיאורית ה-Tumor immune-editing שפורסמה ב-2001² סיפקה את התובנות ביחסי הגומלין בין מערכת החיסון לתאי הסרטן ואף הוכיחה שמערכת החיסון הנרכשת מסוגלת לשמר סרטן במצב תת-קליני יציב³. ההנחה המקובלת כיום היא שעל הסרטן לפתח מנגנוני התחמקות ממערכת החיסון על מנת להגיע לכדי ביטוי קליני⁴. 

 

יצירת תגובה חיסונית ספציפית של תאי T מצריכה הצגה של אנטיגנים ע"י תאים מציגי אנטיגן בבלוטות הלימפה באמצעות מולקולות  סיווג הרקמות (MHC). היכרות ספציפית זו מתניעה את תא ה-T, אולם להבשלתו לקראת פעילות אנטי-גידולית נדרש אות משפעל שני. האות השני מתקבל על פי רוב ע"י אינטראקציה בין חלבון משפעל כגון CD28 על פני תא ה-T ובין הליגנדים שלו על פני התאים מציגי האנטיגן. בעקבות השפעול, תאי ה-T מתחילים לבטא חלבונים מעכבים כגון CTLA-4, PD-1 ואחרים נוספים. בסופו של דבר ההיזון החוזר ע"י החלבונים המעכבים משתלט, מביא לריסון התגובה החיסונית וחזרתה להומאוסטזיס^5-6. מנגנונים אלו מכונים נקודות בקרה חיסוניות (Immune checkpoints). גידולים מסוגים רבים מנצלים את נקודות הבקרה החיסוניות על מנת לחמוק ממערכת החיסון באמצעות ביטוי ביתר של הליגנדים לאותם חלבוני בקרה. לפיכך, חסימת נקודות הבקרה באמצעים תרופתיים מאפשרת רתימה של מערכת החיסון, לעיתים תוך השגת תגובות קליניות ממושכות בשל יצירת תגובת זיכרון חיסוני מתמשך^7-8. אימונו-אונקולוגיה הוכרזה ע"י המגזין Science כפריצת הדרך של שנת 2013⁹.

 

 

איפילימומאב (Ipilimumab) הוא נוגדן החוסם את החלבון המעכב CTLA-4. תרופה זו פרצה את הדרך, כאשר יעילותה הוכחה בהקניית יתרון הישרדותי בחולי מלנומה גרורתית ב-2 מחקרים קליניים אקראיים מבוקרים פאזה שלישית^10-11. כפועל יוצא מכך, התרופה אושרה בהתוויה זו ע"י ה-¹²FDA ומשווקת תחת המותג Yervoy ע"י חברת BMS. בארץ, התרופה מאושרת ונמצאת בסל כקו ראשון או מתקדם יותר, גם לחולים שקיבלו לפני כן תרופות מתקדמות אחרות (מעכבי BRAF). התרופה גם מדגימה תוצאות מעודדות במגוון ממאירויות, כגון ריאה וערמונית^13-14. הוכחת ההיתכנות של אימונו-אונקולוגיה ע"י Ipilimumab סללה את הדרך לתרופות "דור שני" מתקדמות יותר, כמו תרופות כנגד החלבון PD-1.

 

 

החלבון PD-1 זוהה ב-¹⁵1992 ומחקרים פרה-קליניים בתרביות תאים ובעכברים בשנות ה-90' וה-2000 ביססו את תפקידו של החלבון PD-1 כנקודת בקרה חיסונית מרכזית של פעילות תאי ¹⁶T. בדומה ל-CTLA-4, נמצא שביטוי PD-1 עולה 24 שעות אחרי שפעול תאי ה-¹⁷T. ל-PD-1 יש שני ליגנדים ידועים: PD-L1, המתבטא בעיקר ברקמות פריפריות שונות בגוף וברמה גבוהה על פני תאים סרטניים; PD-L2, המתבטא על פני תאים מציגי אנטיגן באיברים לימפואידיים. קישור הליגנדים גורם להעברה פעילה של אותות מעכבים אל תוך תא ה-T המשופעל ע"י PD-1, ומעכב את יכולתם להתחלק, להפריש ציטוקינים ולהרוג תאי מטרה^16,18. הגברה משמעותית של פעילות מערכת החיסון כנגד סרטן בעקבות חסימה של PD-1 או PD-L1 הודגמה במגוון רחב של מודלים, כולל מלנומה, ממאירויות אפיתליאליות והמטולוגיות^8,19. 

 

היתרונות הצפויים בטיפול בציר PD-1 בהשוואה ל-CTLA-4: 

1. פרופיל יעילות טוב יותר, משום שההתערבות מסירה באופן ישיר מנגנון סרטני להתחמקות ממערכת החיסון.

2. פרופיל בטיחות טוב יותר, משום שההתערבות משפיעה בעיקר על פעילות מערכת החיסון בתוך אתרי הגידול. חסימת CTLA-4 מגבירה את הפעלת מערכת החיסון בקשריות הלימפה לא רק כנגד הסרטן ולכן גורמת לתופעות לוואי אוטואימוניות. 

 

הפוטנציאל הרב הגלום בתרופות המכוונות כנגד PD-1 משתקף במגוון הטכנולוגיות הנמצאות בתהליכי פיתוח שונים. שתי התרופות המצויות בשלבים המתקדמים ביותר מפותחות ע"י חברת Merck (Pembrolizumab, נוגדן מואנש, כונה במהלך הפיתוח MK-3475) וחברת BMS (Nivolumab, נוגדן אנושי, כונה במהלך הפיתוח MDX-1106 או BMS-936558). שתי התרופות הוכחו כבטוחות בניסויי קופים^20-21. תרופה נוספת בשלבים מתקדמים מפותחת ע"י Teva (Pidilizumab, נוגדן מואנש, כונה במהלך הפיתוח CT-011).

 

 

בשונה מ-Ipilimumab, שמרבית הפיתוח הקליני שלו בוצע במלנומה, שתי התרופות כנגד PD-1 מפותחות מלכתחילה באופן מואץ במגוון רחב של ממאירויות, ובראיה של משלבים טיפוליים עם טיפולים אונקולוגיים אחרים (אימונולוגיים, כימיים או ביולוגיים אחרים). בשונה מפרוטוקול הטיפול העיקרי ב-Ipilimumab, שכולל 4 טיפולים, מרבית הפרוטוקולים במעכבי PD-1 נבדקים על פני פרקי זמן ממושכים הרבה יותר (שנה ומעלה). 

המחקרים השונים בשתי התרופות הדגימו מספר נקודות עקרוניות משותפות: 

1. פרופיל תופעות הלוואי המרכזיות מתווך ע"י מערכת החיסון ודומה מאוד ל-Ipilimumab.

2. פרופיל הבטיחות טוב בהרבה בהשוואה ל-Ipilimumab.

3. תופעות הלוואי הפיכות ונשלטות בקלות יחסית במרבית המקרים.

4. יעילות טיפולית במגוון רחב של התוויות.

5. קינטיקת התגובה דומה בסה"כ לקינטיקה מוכרת של כימותרפיה (שבועות).

6. לעיתים מתקבלת תבנית תגובה "אימונולוגית", המופיעה בטווח מאוחר, או אפילו מדגימה החמרה ראשונית בהדמיה, אשר מייצגות את משך הזמן שלוקח לגוף לפתח תגובה אנטי-גידולית.

7. ייצוב מחלה לפרקי זמן ממושכים אשר עשוי להביא ליתרון בהישרדות.

8. אפשרויות של משלבי טיפול יעילים.

 

לנוכח התוצאות הקליניות המשמעותיות שהודגמו בניסויים הקליניים המוקדמים, זכו שתי התרופות בסטטוס Breakthrough therapy ע"י ה-FDA, המאפשר הליכי פיתוח מואצים²². ניסויים פאזה שלישית במלנומה עם שתי התרופות כבר השלימו גיוס (מול כימותרפיה או מול Ipilimumab), אולם תוצאות רשמיות טרם פורסמו. בסוף יוני 2014 פורסם ע"י חברת BMS כי ניתוח ביניים הדגים יעילות חד משמעית של Nivolumab על פני כימותרפיה ולכן הניסוי הופסק וכל החולים הועברו לטיפול ב-²³Nivolumab. ניסויים פאזה שלישית פעילים בסרטן ריאה מסוג Non-small cell, וניסויים פאזה שניה בשלל ממאירויות אחרות. 

שתי התרופות כבר הוגשו ל-FDA וממתינות לאישור. ב-4 ליולי 2014 התרופה Nivolumab אושרה לשימוש ביפן בהתוויה של מלנומה לא-נתיחה ומשווקת תחת המותג Opdivo. 

 

 

Nivolumab מאושר לשימוש ביפן במינון של 2 מ"ג לק"ג כל 3 שבועות. בשלב זה אין עדיין פרוטוקול טיפול רשמי ב-Nivolumab או Pembrolizumab, אולם על סמך תוצאות הניסויים הקליניים, קרוב לוודאי שהפרוטוקולים יהיו דומים או קרובים לזה שמאושר ביפן.

 

 

בדומה ל-Ipilimumab, מנגנון הפעולה של תרופות כנגד PD-1 משרה תגובה חיסונית אנטי-גידולית. בכך, תרופות אלו שונות מטיפולים כימיים או Targeted therapy המכוונים ישירות כנגד הגידול עצמו. לפיכך, השראת התגובה עשויה לעיתים לארוך זמן רב יותר, במהלכו המחלה עלולה אף להתקדם. ארבע תבניות תגובה שהוגדרו עבור Ipilimumab מתקיימות גם בתרופות נגד PD-1 וניתן להעריכן באמצעות קריטריונים רדיולוגיים חדשים המכונים irRC (immune-related response criteria): 

1. נסיגת מחלה ללא נגעים חדשים. 

2. מחלה יציבה ונסיגה איטית.

3. תגובה מושהית לאחר עלייה ראשונית בנפח הנגעים הקיימים.

4. תגובה ונסיגת עומס מחלה למרות הופעת נגעים חדשים. 

ראוי לציין כי במרבית המקרים התגובות הנצפות עם תרופות נגד PD-1 הן מהסוג הראשון, אשר ניתן לזיהוי בקריטריונים הרדיולוגיים הקלאסיים (RECIST).

 

 

מחקר פאזה ראשונה על 107 חולי מלנומה שנכשלו במספר קווי טיפול, הדגים שיעור תגובה של 31% וזמן הישרדות חציוני של 16.8 חודשים²⁴. שיעור ההישרדות בשנה, שנתיים ו-3 שנים היה 62%, 48% ו-41%, בהתאמה^24-25. נסיגה משמעותית של הגידולים זוהתה כעבור בין 8-16 שבועות25. במחקר אחר היה רושם ליעילות מעט נמוכה יותר בקרב חולים שהתקדמו על Ipilimumab, למרות שלא מדובר בהשוואה מבוקרת26. כפי שהוזכר קודם לכן, Nivolumab הוכח כיעיל יותר מכימותרפיה²³.

 

מחקר על 129 חולי Non-small cell lung cancer (מתוכם 42% מסוג קשקשי) שנכשלו לפחות בקו טיפול כימי אחד (מרביתם גם קווי טיפול נוספים) הדגים 3%, 24% ו-20% שיעורי תגובה במינונים 1, 3 ו-10 מ"ג לק"ג, בהתאמה. ההישרדות החציונית בכל הקבוצות היתה 9.6 חודשים, אך בקרב מינון 3 מ"ג לק"ג ההישרדות חציונית היתה 14.9 חודשים27. לציין, מינון 3 מ"ג לק"ג הוא המינון שנבחן במחקרי הפאזה השלישית. יעילות מעט גבוהה יותר הודגמה בחולים בסרטן ריאות מסוג לא-קשקשי. 

 

במחקר פאזה שניה על 168 חולי סרטן כליה גרורתי (RCC) שכלל 3 מינונים (0.3, 2, 10 מ"ג/ק"ג) הודגמו 20%-22% תגובה, 18.2-25.5 חודשים חציון הישרדות ו-63%-72% הישרדות בשנה28. חלק ניכר מהתגובות היו ממושכות לפרקי זמן חודשים (זמן מעקב בלתי מספק). 

 

במחקר פאזה ראשונה שכלל 411 חולי מלנומה הודגם שיעור תגובה של 34% וזמן ההישרדות החציונית טרם זוהה בזמן מעקב של 28 חודשים. שיעור ההישרדות בשנה ובשנה וחצי היה 69% ו-62% בהתאמה²⁹. הגם שלא מדובר בהשוואה מבוקרת, שיעור התגובה בחולים שהתקדמו על Ipilimumab היה 28% מול 40% בקרב חולים שלא טופלו ב-Ipilimumab קודם לכן²⁹. לא היה הבדל משמעותי בין משטרי הטיפול שנבדקו, כולל מינון 2 ו-10 מ"ג לק"ג, ותדירות של פעם בשבועיים או פעמיים ב-3 שבועות^30-31. נסיגה משמעותית זוהתה כמעט בכל המגיבים ב-12 שבועות²⁹. 88% מהמגיבים לא התקדמו בעת פרסום הנתונים, לאחר מעקב של 6-20 חודשים²⁹. 

 

מחקר פאזה ראשונה בחולי Non-small cell lung cancer במשטרים דומים לנ"ל הדגימו שיעור תגובה ממוצע של 20%, אשר נמדדו כעבור 9 שבועות מתחילת הטיפול³².

 

בסה"כ, מדובר בשיעורי תגובה והישרדות מרשימים במגוון ממאירויות, ב-2 התרופות. תוצאות פורמאליות של מחקרים אקראיים ומבוקרים פאזה שלישית עדיין לא פורסמו. 

 

 

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן בלתי ספציפיות: חולשה, עייפות וארתרלגיה. התופעות המרכזיות הנובעות ממנגנון הפעולה, קרי: הפעלה אוטואימונית, כוללות את מערכת העיכול (שלשול/קוליטיס) והעור (פריחה וגרד). באופן נדיר יותר יכולה להיות פגיעה בכבד, שעיקרה הפרעה מעבדתית, או אנדוקרינופתיות. שיעור תופעות הלוואי נמוך בהרבה בהשוואה ל-Ipilimumab, כמו גם דרגת חומרתן^31,24. תופעות לוואי חמורות (Grade 3/4) מופיעות ב-5% מהמטופלים ב-²⁵Nivolumab-24 וב-12% מהמטופלים ב-Pembrolizumab, אולם מרביתן לא היו אימונולוגיות^31,29,24. יחד עם זאת, תופעת לוואי ייחודית לתרופות אלו היא פנוימוניטיס, שנגרמת ב-%2%-4 מהחולים, ולא תוארה ב-Ipilimumab. תופעת לוואי זו עלולה להיות מטרידה במיוחד בחולי סרטן ריאות, אשר להם לרב רזרבה ריאתית נמוכה יותר בשל עישון.

 

תופעות לוואי בדרגה נמוכה מטופלות סימפטומטית. בדרגה גבוהה יותר מבוצעת השהיית טיפול ו/או הפחתת תדירות הטיפול. במקרים של תופעות לוואי מסכנות חיים ניתן לטפל באמצעות סטרואידים במינון גבוה (פרדניזון 1 מ"ג לק"ג) וירידה הדרגתית במינונם.

 

תרופות נגד PD-1 נבחנות בשילוב עם תרופות ממנגנונים שונים:

שילוב עם Ipilimumab

מבחינה מנגנונית השילוב הגיוני משום שכל תרופה תוקפת נקודת בקרה חיסונית אחרת, המשחקות תפקיד בשלבים שונים של הפעלת מערכת החיסון. מחקר פאזה ראשונה ב-53 חולי מלנומה הדגים יעילות חסרת תקדים במתן Nivolumab בשילוב עם Ipilimumab, עם 53% תגובה ושיעור הישרדות של 82% בשנה³³. שיעורי תגובה דומים נשמרו ב-41 חולים נוספים שקיבלו מינון של 1 מ"ג לק"ג Nivolumab ו-3 מ"ג לק"ג 34Ipilimumab. יחד עם זאת, יש לציין כי משלב זה רעיל וגורם לתופעות לוואי חמורות מדרגה 3-4 ב-60%-50% מהחולים^33-34. משלב זה נבדק כעת במגוון ממאירויות ממקור דרכי עיכול ומוח.

 

שילוב עם כימותרפיה או תרופות ביולוגיות אחרות

מחקר פאזה ראשונה בחולי סרטן ריאה בחן שילוב Nivolumab עם כימותרפיה מסוג ציספלטין, פמטרקסט ומשלב קרבופלטין+פקליטקסל. לא הודגמה יעילות מעבר לשיעור התגובה לכימותרפיה המוכר מהספרות. הודגמה עליה בשכיחות פנוימוניטיס במשלב עם ציספלטין ל-7%. השילוב עם Erlotinib לא הביא ליעילות משופרת של Nivolumab בחולי סרטן ריאות, אולם גם לא גרם לרעילות מוגברת. אין עדיין דיווחים לגבי תוצאות משלבים נוספים שנבדקים.

 

 

בהמלצות האחרונות מאוגוסט 2013, ממליץ פאנל החברה לאימונותרפיה של סרטן להשתמש ב-Ipilimumab כקו ראשון או שני בכל מתארי מלנומה גרורתית, זולת חולים סימפטומטיים במצב תפקודי ירוד שנושאים את המוטציה ב-³⁵BRAF. הסיבה העיקרית לכך היא האפשרות להגיע לרווח קליני משמעותי מבחינת הישרדות בשל תגובה ממושכת. המלצות אלו עולות בקנה אחד עם ה-NCCN guidelines. לאור העליונות של תכשירי Anti PD-1 על פני Ipilimumab ותרופות נוספות מבחינת יעילות ובטיחות, ככל הנראה תרופות אלו יהוו קו ראשון או שני סטנדרטי. המלצה דומה עשויה להתקבל גם לטיפול בממאירויות ריאה, שם מושוות תרופות נגד PD-1 כנגד מגוון התרופות הקיימות.