תחלואה קרדיווסקולרית (CVD) הינה סיבת המוות המובילה בעולם, כאשר טרשת עורקים (אתרוסקלרוזיס) היא התורמת העיקרית לתחלואה זו. הערכות שפורסמו לאחרונה צופות כי עד שנת 2030 ימותו מעל 23 מיליון איש בשנה על רקע תחלואה זו, בעיקר ממחלות לב ושבץ מוחי1.
היפרליפידמיה (עודף שומני הדם), ובעיקר רמות מוגברות של LDL-כולסטרול (LDL-C), מהווה את גורם הסיכון העיקרי לתחלואה קרדיווסקולרית טרשתית1. מחקרים רבים הדגימו כי ככל שהפחתת רמות LDL-C משמעותית יותר, הירידה בשיעורי התחלואה והתמותה על רקע אירועים קרדיווסקולריים משמעותית יותר, בהתאמה2.
השקת התרופות ממשפחת הסטטינים לפני כ-25 שנה חוללה מהפכה בטיפול בהיפרכולסטרולמיה והשפיעה באופן דרמטי על התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם. תרופות אלו, המפחיתות את רמות ה-CLDL ומסייעות במניעת הצטברות רובד טרשתי בדפנות כלי הדם, מצמצמות משמעותית את הסיכון לפתח מחלת לב וכלי דם. האפשרויות הקיימות כיום לטיפול בהיפרכולסטרולמיה, על פי הנחיות החברה הישראלית לטרשת עורקים, מדגישות את הסטטינים כקו טיפול ראשון בחולים הזקוקים לטיפול תרופתי, על פי הסיכון שלהם לתחלואה קרדיווסקולארית3 (ראה תמונה 1).
מגבלות הטיפול בסטטינים
חרף יעילותם הגבוהה של הסטטינים בהורדת רמות הליפידים בדם, מטופלים רבים אינם מצליחים להשיג את יעדי ה-LDL המומלצים עבורם. נוכח המהלך הפרוגרסיבי של טרשת העורקים אותם מטופלים נמצאים בסיכון לפתח מחלה קרדיווסקולרית. כמו כן, למרות שטיפול אינטנסיבי בסטטינים יכול להפחית רמות LDL ביותר מ-50%, לא כל המטופלים מגיבים באופן מיטבי לטיפול זה. בנוסף, ישנה אוכלוסיה משמעותית של חולים שאינם מסוגלים לסבול סטטינים אף במינון נמוך מהמומלץ, עד כדי אי סבילות מוחלטת לסטטינים4,5.
בחולים המצויים ברמות סיכון גבוהה או גבוהה מאד לתחלואה קרדיווסקולרית, כאשר טיפול בסטטינים במינון המרבי הנסבל אינו משיג את רמות ה-LDL הרצויות, מומלץ להוסיף תרופות נוספות במטרה להוריד את רמות ה-LDL-C3 לערכים המומלצים. בהיעדר מענה טיפולי יעיל לחולים אלו, גובר הסיכון שלהם להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות.
בדומה לעולם המערבי, גם בישראל כ-25% מהאוכלוסייה מעל גיל 45 (כ-1.5 מיליון איש) סובלת מהיפרליפידמיה. על פי דו“ח מדדי איכות רפואת הקהילה שפורסם בשנת 2014, 4% מהאוכלוסייה סווגו כבעלי סיכון גבוה לתחלואה קרדיווסקולארית. מתוכם רק ל-28% רמות LDL על פי המומלץ.
צורך בטיפול יעיל עבור חולים בסיכון גבוה
נתונים אלו ממחישים את הצורך לטפל באופן יעיל יותר ברמות ה-LDL-C בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לפתח אירועים קרדיווסקולריים ואינם מגיעים לערכי המטרה המומלצים להם.
בקבוצת החולים הנמצאים בסיכון גבוה נכללים אלו הסובלים ממחלת לב (בפרט אלו שחוו אירוע לבבי בעבר) וחולים במחלות כגון סוכרת, יל“ד ואי ספיקת כליות. קבוצת חולים משמעותית נוספת בסיכון גבוה הינה אנשים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית (FH .(FH הינה מחלה גנטית, ששכיחותה מוערכת בכ-1:200. לחולים אלו רמות LDL גבוהות מאד (200-400 מ“ג/ד“ל) והם נוטים לסבול כבר מגיל צעיר מאירועים איסכמיים.
ממצאים אלו מדגישים את חשיבותה של אפשרות טיפול נוספת להפחתת רמות LDL-C, אשר בהוספתה לטיפול מיטבי בסטטינים, תסייע להפחתה נוספת ברמות ה-LDL-C ואולי אף תוביל להפחתה בסיכון הקרדיווסקולרי בקרב אותם החולים.
מעכבי PCSK9 - דור חדש של תרופות
לאחרונה התווספה פריצת דרך חדשה לטיפול בהיפרכולסטרולמיה, גם בחולים המוגדרים בסיכון גבוה ולאנשים הסובלים מ-FH, בעקבות פרסום תוצאות מחקרים קליניים בתרופות ביולוגיות חדשות מסוג מעכבי PCSK9.
PCSK9 הוא חלבון, אשר לו תפקיד מפתח במנגנון הוויסות והבקרה של רמות ה-LDL בדם. חלבון זה מביא לפירוק הקולטנים ל-LDL המצויים על פני תאי הכבד, מפחית את כמותם, ובכך מפחית את פינוי חלקיקי ה-LDL מהדם.
לפני כעשור הסתבר כי לאנשים בעלי וריאציה גנטית המפחיתה את פעילות ה-PCSK9 יש רמות נמוכות של LDL-C וסיכון מופחת משמעותית (עד כדי ירידה של 88% בסיכון) לתחלואה קרדיווסקולרית6,7. ממצא זה הביא לניסיון לפתח תרופות שיעכבו את פעילות ה- PCSK9 ו“יחקו“ מצב גנטי זה.
בתוך זמן קצר פותחו נוגדנים חד-שבטיים הנקשרים לחלבון ה-PCSK9 וחוסמים את פעילותו, דהיינו, באמצעות עיכוב הקישור של PCSK9 לקולטן ל-LDL מעוכב פירוק הקולטן ועולה מספר הקולטנים הזמינים לפינוי חלקיקי ה-LDL מהדם, ובכך יורדות רמות ה-LDL-C. נוגדנים אלה ניתנים בזריקה תת-עורית בתדירות של פעם בשבועיים עד פעם בחודש.
ההוכחה ליעילות הגבוהה של מעכבי ה-PCSK9 בהורדת רמת ה-LDL-C הודגמה בתכניות רחבות של מחקרי פאזה 3.
אלירוקומאב (Alirocumab) – טיפול חדש ואפקטיבי לחולים בסיכון גבוה
בחודש מרץ האחרון פורסמו בכתב העת הרפואי The New England Journal of Medicine תוצאות מחקר ה-ODYSSEY LONG TERM, מחקר פאזה 3 שנמשך 18 חודשים באלירוקומאב (Alirocumab), נוגדן חד שבטי הנקשר לחלבון PCSK9. מחקר זה נועד לבחון את היעילות והבטיחות של אלירוקומאב בהשוואה לפלצבו בקרב למעלה מ-2,300 חולים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה, בעלי סיכון גבוה עד גבוה מאד לתחלואה קרדיווסקולרית (חולים שעברו אירוע לבבי בעבר, סוכרתיים, חולים לאחר שבץ מוחי ועוד) המטופלים בסטטינים במינון המקסימלי הנסבל עם או ללא טיפול נוסף להורדת ליפידים.
תוצאות המחקר הצביעו כבר בשבוע ה-24 למחקר כי שימוש באלירוקומאב הביא להפחתת רמות ה-LDL-C ב-62% מרמת הבסיס. כמו כן, הטיפול באלירוקומאב הביא כ-81% מהמטופלים לערך המטרה של LDL-C בשבוע 24 למחקר (70 mg/dl או mg/dl100 בתלות בדרגת הסיכון הקרדיווסקולארי הראשונית), זאת בהשוואה ל-8.5% מהמטופלים בלבד שהגיעו לערך המטרה של LDL-C עם פלצבו (p<0.0001).
תוצאת היעד הראשונית של המחקר, הפחתת רמות ה-LDL-C, נשמרה בעקביות מעל 78 שבועות והדגימה את היעילות המתמשכת של אלירוקומאב שניתן כתוספת לטיפול במינון מקסימלי נסבל בסטטינים.
תופעות הלוואי העיקריות שדווחו במסגרת המחקר היו תופעות דמויות שפעת קלה, נזלת, דלקת גרון ודרכי הנשימה העליונות וכן תופעות מקומיות באזור ההזרקה. שכיחות כאבי השרירים בחולים שטופלו באלירוקומאב הייתה נמוכה, ובמחקרים שבדקו את יעילות הנוגדן במטופלים בעלי אי-סבילות לסטטינים (בעיקר עקב כאבי שרירים) נמצא שרובם סבלו היטב את הטיפול ולא פיתחו כאבי שרירים.
ניתוח תוצאות משני (Post-hoc) של האירועים הקרדיווסקולריים המשמעותיים במחקר ה-ODYSSEY LONG TERM מצביע על פוטנציאל של אלירוקומאב להפחית אירועים קרדיווסקולריים. סוגיה זו תוכרע בעוד כשנתיים עם פרסום תוצאות מחקר ה-ODYSSEY OUTCOMES הנערך כעת במטרה לבחון את היעילות הקרדיווסקולרית של הטיפול בכ-18,000 מטופלים במשך מס‘ שנים.
אלירוקומאב ניתנת אחת לשבועיים בזריקה תת עורית וב-2 מינונים אפשריים (75 מ“ג, 150 מ“ג). בתכנית המחקר הקליני, שני המינונים של אלירוקומאב הוכיחו ירידה משמעותית ברמות ה-LDL כולסטרול במגוון מטופלים שלא הצליחו להוריד את רמות הכולסטרול LDL שלהם כראוי באמצעות טיפול סטנדרטי בלבד. מרבית המטופלים השיגו את יעדי הכולסטרול LDL עם המינון של ה-75 מ“ג, כתוספת למינון המקסימלי הנסבל של סטטינים.
תוצאות דומות מבחינת הורדת רמת הכולסטרול ובטיחות בשימוש הושגו במחקרים עם נוגדן נוסף כנגד PCSK9, אבולוקומאב (Evolocumab). גם עם נוגדן זה, עדויות ראשוניות מצביעות על פוטנציאל מבטיח להפחתת הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים, שאלה שתקבל מענה בעוד כשנתיים עם פרסום תוצאות מחקר ה-FOURIER הנערך כעת במטרה לבחון את היעילות הקרדיווסקולרית של הטיפול בכ-22,000 מטופלים במשך מס‘ שנים.
הרגולציה תומכת
ביולי השנה אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את השימוש באלירוקומאב (Alirocumab) בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית (FH) או מחלה טרשתית קרדיווסקולרית קלינית שלא השיגו ירידה מספקת של ערכי ה-LDL-C עם אורח חיים בריא ומינון מקסימלי נסבל של סטטינים. גם רשות התרופות האירופאית (EMA) המליצה לאשר את השימוש באלירוקומאב והחלטה סופית צפויה להתקבל בספטמבר. הוועדה המייעצת בנושאי תרופות אנדוקרינולוגיות ומטבוליות (EMDAC) של ה-FDA המליצה לאשר את הטיפול באבולוקומאב, והחלטה בנושא צפויה בחודש אוגוסט.
מענה לצורך קיים
מעכבי ה-PCSK9 מורידים באופן משמעותי את רמות הכולסטרול אף בחולים בסיכון גבוה אשר אינם מגיעים ליעדי ה-LDL-C שהינו גורם משמעותי לתחלואה קרדיווסקולרית. לפיכך, התרופות החדשות מקבוצת ה-PCSK9 מהוות תוספת חשובה לספקטרום הטיפולי בהיפרכולסטרולמיה ובשורה למטופלים הנמצאים בסיכון גבוה למחלות קרדיווסקולריות שאינם מגיעים לערכי המטרה המומלצים עבורם בעזרת הטיפולים הקיימים כיום.
ד“ר רפי ביצור, מרכז שטרסבורגר לליפידים, המרכז הרפואי ע“ש שיבא, תל השומר
רשימה ביבליוגרפית:
1. World Health Organization. World Healths Statistics 2014. online. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ (12 October 2014)
2. O’Keefe JH et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:2142-6
3. Israeli Atherosclerosis Society 2014 update to the guidelines for treatment of hyperlipidemia, online. http://www.ias.org.il/hyperlipidemia2014.pdf
4. Stone N et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(suppl 2):S1–S45
5. Kotseva K et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16(2):121-137
6. Cohen JC et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. NEJM 2006;354:1264-72
7. Benn M et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. JACC 2010;55:2833-42
1. World Health Organization. World Healths Statistics 2014. online. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ (12 October 2014)
2. O’Keefe JH et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:2142-6
3. Israeli Atherosclerosis Society 2014 update to the guidelines for treatment of hyperlipidemia, online. http://www.ias.org.il/hyperlipidemia2014.pdf
4. Stone N et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(suppl 2):S1–S45
5. Kotseva K et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16(2):121-137
6. Cohen JC et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. NEJM 2006;354:1264-72
7. Benn M et al. PCSK9 R46L, low-density lipoprotein cholesterol levels, and risk of ischemic heart disease: 3 independent studies and meta-analyses. JACC 2010;55:2833-42