טיפול הורמונלי חליפי

אגודה הישראלית לגיל המעבר מפרסמת לעיתים מזומנות ניירות עמדה, המשקפים את הידע המצטבר בנושא גיל המעבר. נייר העמדה הנוכחי התפרסם השנה כתיקון לנייר עמדה קודם. הסיבה לכתיבת נייר עמדה חדש: בשנת 2002 התפרסם המאמר הראשון בסדרת המאמרים מהמחקר הנקרא WHI. פרסום המאמר שינה באופן משמעותי את הגישה לטיפול הורמונלי בנשים בגיל המעבר. המחקר העלה את האפשרות שהנזק מהטיפול ההורמונלי גדול מהתועלת. בשל היותו מחקר רנדומלי בבקרת פלצבו (RCT) רב משתתפות, זכה המחקר להתייחסות בין לאומית יוצאת דופן. כל החומר המחקרי שפורסם עד ל-2002, הפך ללא רלוונטי. ההמלצות וההתייחסות לטיפול הורמונלי חליפי התהפכו לחלוטין. המחקר גרם לבלבול, לפחד ולירידה משמעותית (עד כ-70 אחוז) במספר הנשים המטופלות. מאז פרסומו, התבררו המגבלות והיתרונות של אותו מחקר, נלמדו המגבלות הסטטיסטיות שלו והבעיות המתודולוגיות בתכנונו ונלמדה לעומק הרלוונטיות של תוצאותיו לגבי הנשים המטופלות. נייר העמדה מסכם את הידוע היום לאחר כל ההתלבטויות שיצר מחקר ה-WHI ומנסה לסכם ולהציע הנחיות לטיפול.

אדגיש מספר נקודות הראויות לציון מיוחד, לגבי גיל המעבר והטיפול האפשרי:

- נושא גיל המעבר הוא אחד הנושאים הנחקרים ביותר ברפואה. הוא קשור לקבוצת נשים גדולה ולתהליכי ההזדקנות שלה. מתפרסמים מספר מאמרים רלוונטיים כל יום. אין, לכן, לקבוע עמדה על סמך מחקר אחד אלא לכלול בהחלטה את כל החומר המדעי הקיים.

- קיים שוני רב בהתבטאות גיל המעבר בין כלל הנשים: שוני בסימפטומים ושוני בהשפעה הקלינית של גיל המעבר. לכן, יש להתייחס באופן אישי לכל אישה בגיל המעבר הפונה לטיפול.

- המטרה העיקרית של רפואת גיל המעבר היא שמירה ושיפור איכות החיים של הנשים המנופאוזליות, בין אם קיימים סימפטומים או לא.

- בהבנת תהליכי ההזדקנות של האישה, למרות שאין גיל המעבר מוגדר כמחלה אנדוקרינית, מסתבר שיש להזדקנות השחלה והפסקת הפרשת הורמוני המין משמעות קלינית משמעותית. על תהליך ההזדקנות הרגיל נוספת התרומה המשמעותית של הירידה ברמת האסטרוגן. בנוסף למגוון הסימפטומים היכולים לפגוע קשות באיכות החיים, יש האצה בסיכון להופעת מחלות לב, שחלקה הוא הופעת שינויים מטבולים כמו החמרה ברוב מרכיבי הסינדרום המטבולי, ירידה מואצת באיכות העצם והאצה במצבים בריאותיים אחרים כגון הופעת דמנסיה, ירידה בתפקוד המיני, ירידה באיכות ותפקוד העור, ירידה בכושר ריפוי פצע, תקינות המפרקים ועוד.

מכאן ברור, שבביולוגיה של הזדקנות האישה אין כל כך משמעות לגיל הכרונולוגי אלא לגיל המנופאוזלי.

- קיים הבדל עקרוני במצב הבריאותי בין נשים קרובות לגיל המעבר ובין אלה הנמצאות מספר שנים רב במנופאוזה.

- מנופאוזה כירורגית או מטיפול כימותרפי/קרינתי, כמו מנופאוזה מוקדמת, שונה ממנופאוזה פיזיולוגית בגיל שמעל 40-42. הירידה החדה ברמת ההורמונים גורמת ל:

- תסמונת קלימקטרית קשה במיוחד, המגיבה פחות טוב לטיפול הורמונלי סטנדרטי.

- מתווספת ירידה ברמת הטסטוסטרון עם המשמעות הקלינית שלה.

- חלה עלייה גדולה יחסית למנופאוזה פיזיולוגית במחלות כרוניות הקשורות לזקנה כמו מחלות לב, אוסטיאופורוזיס והפרעות בתיפקוד המיני.

הנושאים הקשורים לרפואת המנופאוזה:

- טיפול במצבי החסר.

- מניעת מחלות כרוניות הקשורות למנופאוזה.

האגודה ממליצה על אימוץ אורח חיים בריא, כולל התייחסות לתזונה, עישון ופעילות גופנית ושם את הדגש על טיפול הורמונלי חליפי.

עקרונות הטיפול ההורמונלי

בשנים שלאחר ה-WHI התגבשו מספר עקרונות, המבטיחים טיפול תפור לכל אישה, כך שתהנה מיתרונות חשובים תוך סיכון או תופעות לוואי מינימליים. נעשה ניסיון לצמצם את ההמלצות לכאלה שכמעט ואין עליהן חילוקי דעות:

התכשירים: הידע הקשור לפרמקולוגיה של התכשירים ההורמונליים התפתח מאד בשנים האחרונות. נמצא, שקיימים הבדלים משמעותיים בין התכשירים השונים בפעילות, בסיכונים ובתופעות הלוואי. צורת המתן, סוג התכשיר, המינון והצרופים השונים נותנים מגוון אפשרויות טיפוליות שונות. יש לציין, שברוב התכשירים האסטרוגן הינו אותו אסטרדיול, שהוא האסטרוגן השכיח לגיל הפוריות.

התזמון ("החלון הטיפולי"): הן ממחקר ה-WHI והן ממחקרים חדשים אחרים, מתברר שעיתוי התחלת הטיפול קובע את יעילותו. התחלה מוקדמת, קרוב לזמן הפסקת המחזור, יעילה לא רק לטיפול התסמינים השונים אלא כמניעה למחלות כרוניות כגון מחלות לב וכלי דם ודמנסיה. התחלה מאוחרת יעילה לטיפול באטרופיה נרתיקית, אוסטיאופורוזיס והזדקנות העור, אבל יכולה לגרום לעלייה מסוימת במחלות לב וכלי דם ודמנסיה.

יש לזכור, כי רוב הנשים הפונות לקבלת טיפול הורמונלי הינן סימפטומטיות וקרובות לגיל המעבר, לעומת רוב הנשים שהשתתפו במחקר ה-WHI שגילן הממוצע היה 18 שנה מאז הפסקת המחזור.

הפרוגסטרון: תוספת פרוגסטרון נחוצה כדי להגן על רירית הרחם בלבד. לכן, מלבד במקרים של אנדומטריוזיס שחוזרת קלינית, אין צורך במתן פרוגסטרון לאחר כריתת רחם.

כנראה שתוספת הפרוגסטרון סותרת לעיתים את האפקט המיטיב של האסטרוגן, מוסיפה תופעות לוואי ומגדילה את הסיכוי לסיבוכים. כדאי, לכן, להמעיט ככל האפשר בשימוש בתכשירים פרוגסטטיביים, או להימנע מטיפול סיסטמי ע"י שימוש בתכשיר תוך רחמי.

טיפול מקומי לנרתיק למניעת אטרופיה: הטיפול המקומי במשחות או בטבליות וגינליות יעיל ביותר לטיפול בתסמינים וגינליים כגון יובש, עקצוץ, צריבה וכאבים בזמן יחסי מין.

אין כמעט ספיגה סיסטמית ואין צורך בתוספת פרוגסטרון להגנה על רירית הרחם.

לנשים שחלו בסרטן שאינו תלוי הורמונים, יש להתייחס כמו לנשים רגילות. אין מניעה לטיפול אסטרוגני מקומי לנשים שחלו בסרטן תלוי הורמונים. מומלץ על ייעוץ, בשיתוף עם האונקולוג המטפל.

תכשירים אנדרוגנים: בנשים הסובלות מתסמונת חסר האנדרוגנים, המתבטאת בירידה בהרגשת "האנרגיה", ירידה בליבידו, עייפות בלתי מוסברת וירידה בהרגשה הכללית, שאינם מגיבים או מגיבים חלקית לטיפול אסטרוגני, ניתן לשקול תוספת תכשירים אנדרוגנים כגון טסטוסטרון.

קבוצת הסיכון לפתח תסמינים אלה היא נשים שעברו כריתת שחלות (BSO), נשים עם מנופאוזה מוקדמת ואלה שנכנסו למנופאוזה בעקבות טיפול כימותרפי או הקרנות לאגן.

לטיפול בטסטוסטרון אפקט חיובי על העצם והשריר.

הטיפול האנדרוגני שהוכח כיעיל עם תופעות לוואי קלות במחקרים רבים, כולל סקירת קוקרן, עדיין לא מאושר בארץ וניתן לרשמו בטופס 29 ג'.

שילוב בין טיפול הורמונלי ותרופות מקבוצות אחרות: ניתן לתפור שילוב של טיפול הורמונלי יחד עם תרופות אחרות כגון ביספוספונטים, SSRI, SNRI, סטאטינים, תכשירי טירואיד ואחרים לפי הצורך.

משך הטיפול: אין המלצה גורפת לגבי משך הטיפול ויש להתחשב בשיקולי תועלת/סיכון לגבי כל מטופלת. בביקורת השנתית שבה יש לבצע בדיקות שגרה ודיון על אורח החיים, ידון גם המשך הטיפול לפי הצרכים והידע המצטבר.

התוויות נגד: מחלת כבד פעילה, דמם נרתיקי לפני בירור, טרומבוזיס ורידי, תסחיפים, קרישיות יתר, סמיכות לאירוע כלילי איסכמי, סרטן השד ורירית הרחם לפני סיום הטיפול הראשוני. גם במקרים אלה ניתן להתאים טיפול הורמונלי במקרה הצורך.

המצבים הבאים אינם הוראת נגד אבל מצריכים התייחסות קלינית מיוחדת: רחם שרירני, שד פיברוציסטי, מיגרנה, היפר-טריגליצרידמיה, אבני כיס מרה, כריתת שחלות פרופילקטית לנשאיות BRCA1-2 , עישון והפרעה בתפקודי כבד.

האפקט הטיפולי של התכשירים ההורמונליים

התסמינים: אין מחלוקת על כך שהטיפול ההורמונלי הוא היעיל ביותר לתסמיני גיל המעבר.

באנמנזה מעמיקה ניתן להניח שרוב הנשים בגיל המעבר סובלות מתסמין כל שהוא. לשם התאמת הטיפול ניתן לחלק את התסמינים ל 4 קבוצות:

- תלונות וזו-מוטוריות כגון גלי חום ומיגרנה.

- תלונות גופניות כגון נדודי שינה, כאבי שרירים ומפרקים, יובש בנרתיק וכו'.

- תלונות נפשיות כגון דיכאון, מתח, שינויים במצב הרוח, עייפות קיצונית וכו'.

- תלונות סקסואליות כגון ירידה בליבידו,דיספראוניה וירידה כללית בתפקוד המיני.

דוגמא להתאמת הטיפול: לקבוצות הראשונה והשנייה מתאים טיפול אסטרוגני. לקבוצה השלישית יש לעיתים צורך להוסיף תרופות נוגדות דיכאון כמו SSRI. לקבוצה הרביעית יש לשקול ניסיון בטיפול בטסטוסטרון, באם טיפול אסטרוגני לא משיג את התוצאות המצופות.

עור: חלק ניכר מהסיבות להזדקנות העור אצל הנשים קשור בחסר האסטרוגני. ניתן, ע"י טיפול הורמונלי מקומי או סיסטמי, לקבל הטבה בפרמטרים שונים של בריאות העור כגון עובי, תכולת הקולגן, לחות. מדד קמטים וריפוי פצע.

האזור המדגים יותר מכל תכונה זו הוא רירית הנרתיק, הסובלת מאד מהחסר האסטרוגני עד להופעת תלונות של יובש, צריבה, קושי וכאבים בעת קיום יחסי מין. טיפול הורמונלי יכול להעלים תלונות אלה.

איכות חיים (Quality of Life): עיקר ההתייחסות של רפואת גיל המעבר הוא לנושא איכות החיים. תפקידו, לכן, של הטיפול ההורמונלי הוא לשפר הן את ה-“Non-Health Related QOL” ע"י טיפול בתסמינים, והן את ה-“Health Related QOL” ע"י מניעת מחלות כרוניות בעתיד הקרוב והרחוק. ההמלצה היא, לכן, להתייחס לנושא איכות החיים כפרמטר המרכזי בבריאות האישה המנופאוזלית ולהתייחס לטיפול ההורמונלי כחלק חשוב בשיפור איכות החיים של האישה המנופאוזלית.

מיניות: הבריאות המינית אצל האישה המנופאוזלית מורכבת מגורמים ביולוגים, פסיכולוגיים וחברתיים. קיים חלק הורמונלי בתפקוד המיני, הפועל בשני מישורים: האחד - בריאות הנרתיק, כאשר טיפול הורמונלי מקומי או סיסטמי מטפל ביובש, בצריבה ובקושי לקיים יחסי מין. השני - הליבידו, על כל המשתנים המרכיבים אותו. כאן, באותו חלק הקשור לשינויים ההורמונליים, יש לתכשירים ההורמונליים אפקט טיפולי. מתן תכשירים אסטרוגניים לבד או בתוספת טסטוסטרון, משפר במידה משמעותית את התפקוד המיני.

קיימת המלצה לברר באנמנזה באופן אקטיבי את התפקוד המיני, בשל הקושי להעלות את הנושא מצד המטופלת למרות חשיבותו המרכזית בחיי האישה המנופאוזלית.

שונות: נמצאה השפעה מיטיבה אינדיבידואלית על מצבים נוספים המואצים בתקופת גיל המעבר, כמו בריאות המפרקים והסחוס.

האפקט המניעתי של התכשירים ההורמונליים

אוסטיאופורוזיס: בנוסף לעובדה שהאטיולוגיה של אוסטיאופורוזיס של נשים בגיל המעבר הוא חסר אסטרוגן ולכן יש הצדקה להתייחס לכך כמצב חסר אסטרוגני, קיימות מספר סיבות להמלצה להשתמש בטיפול ההורמונלי כאופציה ראשונה למניעת המחלה:

הטיפול יעיל למניעת שברים בכל סוגי העצמות, לפחות כמו שאר הטיפולים.

הטיפול ההורמונלי הוא היחידי שהוכחה יעילותו גם במניעת שברים בנשים בסיכון נמוך לפתח את המחלה.

לטיפול ההורמונלי השפעות מיטיבות לא רק על בריאות העצם אלא גם על גורמים נוספים המעורבים בסיכון לגרימת שברים כגון שיפור שיווי המשקל, שיפור היציבה, שיפור תפקוד השריר ושיפור המסה הלא שומנית של הגוף
(Lean body mass).

הטיפול ההורמונלי הוא הזול מכל הטיפולים הקיימים.

מחלות לב וכלי דם: לאסטרוגן אפקט משמעותי על תפקוד שרירי הלב וכלי הדם. מצב חסר כרוך בהאצת התחלואה הלבבית. לטיפול ההורמונלי בשנים הראשונות לאחר המנופאוזה השפעה מגינה בפני מחלות לב וכלי דם.

בנשים שטופלו באסטרוגן בלבד נמצאה ירידה משמעותית בשקיעת סידן בכלי הדם הקורונריים. ממצאים אלה מתאימים לממצאים מעבודות תצפית שדגמו את קבוצת הגיל הצעירה. אחת הסיבות היא האפקט המיטיב שיש לאסטרוגן על כל הפרמטרים של הסינדרום המטבולי כמו שינויים חיוביים בפרופיל הליפידים, ירידה בעמידות לאינסולין וירידה בסיכוי לפתח סוכרת.

תוספת הפרוגסטרון מקטינה, כנראה, את האפקט החיובי של האסטרוגן. לכל תכשיר פרוגסטטיבי אפקט שונה. צריך, לכן, להתחשב בסוג הפרוגסטרון בתכנון הטיפול המשולב.

לא נמצאה תועלת ואפילו קיים כנראה נזק מסוים בהתחלה מאוחרת של הטיפול ההורמונלי.

נייר העמדה מדגיש, לסיכום, את יעילות הטיפול ההורמונלי במניעה ראשונית של מחלות לב ואת חוסר התועלת כמניעה שניונית.

דמנסיה ומחלת אלצהיימר: להורמוני המין תפקיד חשוב בתיפקוד המוח. רוב הנתונים הם עדיין במימד מחקרי. כנראה שיש לטיפול הורמונלי, שניתן מוקדם, אפקט הגנתי מפני מחלת אלצהיימר. אין לו השפעה על נשים חולות במחלה זו.

אין כנראה עלייה במאורע איסכמי במוח בהתחלת טיפול מוקדמת. התחלה מאוחרת - מעל גיל 65 - יכולה לגרום לעלייה במאורעות איסכמיים במוח. יש לזכור את השכיחות הנמוכה של מחלה זו בקבוצת הגיל הצעירה. לכן, תוספת הסיכון תהיה מינימלית.

סרטן המעי: קיימים מספר רב של דיווחים על ירידה משמעותי בסרטן המעי אצל נשים שנוטלות טיפול הורמונלי. המנגנון אינו ברור.

סוכרת: טיפול הורמונלי מקטין את גורמי הסיכון לתסמונת מטבולית, מקטין השמנה בטנית, תנגודת לאינסולין, לחץ דם וסיכון לסוכרת.

תמותה: טיפול הורמונלי לפני גיל 60 מקטין משמעותי את התמותה מכל הסיבות. לטיפול מעבר לגיל זה, אין השפעה על התמותה.

הסיכונים בטיפול הורמונלי

כל טיפול רפואי נמדד ביעילותו לעומת טיפולים אחרים. הטיפול ההורמונלי, לעומת זאת, "זכה" שעיקר ההתייחסות אליו היא דרגת הסיכונים הקשורה אליו, והיעילות נדחקה הצידה. יתכן והסיבה היא העובדה שגיל המעבר אינו מוגדר כמחלה ולכן קשה לקבל סיכון כלשהו בטיפול בתכשיר טבעי.

נייר עמדה זה, יחד עם ניירות עמדה בינלאומיים אחרים, מדגישים במיוחד את החובה להציג את הסיכונים בצורה שתשקף את הסיכון האמיתי ותוריד ככל האפשר את ההתייחסות הרגשית לסיכון.

נושא סרטן השד רווי באמוציות ודעות קדומות. נעשה ניסיון להתייחס למחלה בצורה מדעית ככל האפשר.

סרטן השד: שכיחות המחלה שונה באופן מהותי בארצות שונות. קשה, לכן, ללמוד מאוכלוסיה אחת על האחרת. קיימים גורמי סיכון רבים למחלה שצריכים להילקח בחשבון.

קיימת כנראה עלייה מסוימת בשכיחות המחלה לאחר כ-5 שנות טיפול בתכשירים המכילים אסטרוגן ופרוגסטרון. הצגת הסיכון, כפי שפורסמה לאחר פרסום מחקר ה-WHI כסיכון יחסי של 30 אחוז (RR=1.3) יכולה להטעות. לא נצפו 3 מקרים נוספים ל-10 מטופלות , אלא 8 מקרים ל-10,000 מטופלות. סיכון בדרגה כזו נמוך במעט מהעלייה בסיכון במצבים כגון מנרך מוקדם או מנופאוזה מאוחרת, הריון ראשון לאחר גיל 30 וחוסר הנקה, ונמוך בהרבה מהסיכון לפתח סרטן שד במצבים כמו השמנת יתר, עישון וחוסר פעילות גופנית.

טיפול באסטרוגן בלבד לא מעלה ויתכן שאף מוריד את שכיחות המחלה (WHI Estrogen only).

לאור הידע בביולוגיה של סרטן השד, המעבר לתא סרטני לוקח כ-9-11 שנה. מחקרים שנמשכים פחות מתקופה זו ומדגימים עלייה בשכיחות, מעידים על האצה בצמיחת גידול קיים (Promotion) ולא גרימת השינוי הסרטני
 (Initiation).

רוב המחקרים, גם אלה שהדגימו עלייה בשכיחות המחלה, לא הראו עלייה בתמותה אלא פרוגנוזה טובה יותר בנשים שטופלו בטיפול הורמונלי לפני האבחנה.

תתכן עלייה בצפיפות רקמת השד שיכולה לפגום בפענוח ממוגרפיה. אין זה גורם סיכון. ניתן, במקרים קיצוניים, להפסיק טיפול כ-3 שבועות לפני הבדיקה.

סרטן הרחם: טיפול אסטרוגני בלבד יכול לגרום להיפרפלזיה של רירית הרחם, עד להופעת מצבים טרום סרטניים או סרטן. תוספת תפורה של פרוגסטרון מונעת זאת לחלוטין. לכל תכשיר יעילות אחרת ולכל רירית רחם תגובה שונה. יש להתאים, לכן, את הטיפול למטופלת.

ניתן להשתמש בהתקן תוך רחמי המכיל פרוגסטרון ולהימנע ע"י כך מתוספת סיסטמית שלו.

דמם לא סדיר תוך טיפול דורש בירור.

הפרוגנוזה של סרטן רירית הרחם המופיע לאחר טיפול באסטרוגן בלבד טובה לאין ערוך ממחלה, המופיעה ספונטנית (תמותה של 1:10,000 לעומת 1:400).

טרומבואמבוליזם: הסיכון לפתח תופעות טרומבואמבוליות בטיפול הורמונלי דרך הפה הוא בערך פי 2 במינון הסטנדרטי. כנראה שהסיכון לא קיים בטיפול דרך העור. בנשים צעירות הסיכון הממשי נמוך ביותר.

שתי סקירות נלוות לנייר העמדה: האחת, הערכה מעמיקה של מחקר ה-WHI והשנייה הצעות פרקטיות לתכנון הטיפול.

נייר העמדה המפורט נמצא באתר החברה הישראלית למיילדות וגניקולוגיה
(www.obgyn.org.il).

ד"ר גדעון קופרניק, מרפאת גיל המעבר, בית החולים קפלן, רחובות ומרפאת רמת מרפא, "אסותא השלום". סגן יו"ר האגודה לגיל המעבר