התרופות האימונוביולוגיות לטיפול בפסוריאזיס - למה, מתי וכמה

הכנסת התרופות האימונוביולוגיות לטיפול בחולי פסוריאזיס הובילה לעידן חדש. חולי הפסוריאזיס הקשים אשר לא הגיבו, הגיבו חלקית או פיתחו תופעות לוואי לתרופות הקיימות קיבלו תקווה חדשה. בשנת 2005 הוכנסה לסל הבריאות הישראלי התרופה הראשונה אשר פרצה את הדרך להכנסת התרופות האימונוביולוגיות האחרות - Alefacept
(Amevive). מאז הוכנסו ארבע תרופות נוספות לסל הבריאות:

Infliximab (Remicade), Etanercept (Enbrel), Efalizumab (Raptiva), Adalimumab (Humira). כל התרופות מאושרות לטיפול בפסוריאזיס רובדית בדרגת חומרה בינונית-קשה.

מאמר זה סוקר את התרופות האימונוביולוגיות השונות, כולל בחירת החולה המתאים, בחירת הטיפול המתאים, הכנת החולה לטיפול, שיעורי התגובה ותופעות הלוואי.

התרופות האימונוביולוגיות הינן חלבון. הן מיוצרות בטכנולוגיה של הנדסה גנטית ומהחי ופועלות ישירות ובאופן ממוקד ומדויק על התהליכים המשרים את מחלת הפסוריאזיס.

הטיפולים השונים מכוונים לשלבים שונים בשרשרת התהליך הדלקתי. התרופות חוסמות לימפוציטים המעורבים בפתוגנזה של המחלה או חוסמות ציטוקינים ייחודיים המשרים את התהליך הדלקתי כמו למשל TNF-α. 

תרופות המכוונות כנגד תאי T

(Alefacept (Amevive - התרופה הביולוגית הראשונה שאושרה ע"י ה-FDA לטיפול בפסוריאזיס (2002) והטיפול הביולוגי הראשון שהוכנס לסל הבריאות בארץ (2005). זהו חלבון ממקור הומני, רקומביננטי. התכשיר קושר ספציפית תאי מערכת חיסון המעורבים בהתפרצות המחלה (תאי T מסוג זיכרון) וע"י כך מעכב את פעילותם ומוריד את מספרם. התכשיר אינו פוגע בתפקוד הכללי של מערכת החיסון התאית וההומורלית. השפעת הפעולה של תכשיר זה איטית יחסית והתגובה המקסימאלית מתקבלת כ-8-6 שבועות לאחר מתן הזריקה האחרונה. לתכשיר פרופיל בטיחות גבוה יחסית. התרופה משתייכת לקבוצה B בהריון.

התווית נגד לטיפול: ספירת CD4 נמוכה תחת הנורמה, חולי HIV, היסטוריה של ממאירות סיסטמית, חולים מטופלים בתרופה אימונוסופרסיבית, זיהום פעיל.

חולים שמגיבים לטיפול באמביב נהנים מהפוגה למשך זמן ארוך יחסית של מספר חודשים (6-10 חודשים). על פי הספרות, טיפול נוסף באמביב משפר את אחוזי התגובה לטיפול.

(Efalizumab (Raptiva - אושרה ב-2003 ע"י ה-FDA לטיפול בפסוריאזיס. זהו נוגדן מונוקלונלי הומני אשר מעכב נדידה ושפעול תאי T הפעילים בתהליך הדלקתי הפסוריאטי. שיפור קליני עם רפטיבה נצפה כבר בשבוע הרביעי לטיפול- תגובה יחסית מהירה. טיפול המשכי עם רפטיבה משפר ושומר על אחוזי תגובה (75 PASI 45% לאחר 3 שנים), ולכן ההמלצה כיום היא לתת טיפול זה בצורה רציפה. לתרופה זו פרופיל בטיחות יחסית גבוה. רפטיבה משתייכת לקבוצה C בהריון.

התוויות נגד לטיפול: חולי HIV, זיהומים קשים פעילים, שחפת פעילה, צורות אחרות של פסוריאזיס.

תרופה זו מהווה אלטרנטיבה טובה לחולים אשר אינם יכולים לקבל טיפול בנוגדי TNF כמו באי ספיקת לב (בינונית עד קשה) וסוכרתיים. התרופה ניתנת בהתאמה למשקל הגוף ולפיכך, מאפשרת באנשים הסובלים מהשמנת יתר מתן מינון יותר גבוה ושמירה על אחוזי תגובה טיפולית טובים. לא מתאימה לאנשים הסובלים מארתריטיס פסוריאטית.

תרופות הנוגדות את הפעילות של TNF-α-:

Infliximab (Remicade), Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira)

TNF-α - בעל תפקיד מרכזי בתהליך הדלקת. זהו ציטוקין פרו-אינפלמטורי המיוצר ע"י תאים רבים בגוף כולל תאי T, קרטינוציטים ותאי לנגרהנס. רמות גבוהות של TNF נמצאו בעור נגוע ובסרום חולי פסוריאזיס. לרמות מוגברות אלו קורלציה עם חומרת פסוריאזיס, כפי שנמצא ע"י PASI. לאחר טיפול מוצלח בפסוריאזיס, רמות ה-TNF יורדות לרמות רגילות. קבוצת תרופות זו נותנת מענה לחולים עם מעורבות עורית ופרקית.
 
(Etanercept (Enbrel - התרופה אושרה ע"י ה-FDA ב-1998 לארתריטית ראומטואידית ומאז למגוון מחלות נוספות. ב-2004 אושרה לפסוריאזיס מסוג פלאק. זהו חלבון הומני רקומביננטי המבוסס על הרצפטור של TNF (מרכיב חוץ תאי של הקולטן ל- TNF-α) וחלק קבוע של נוגדן IgG. החלבון מתקשר למולקולות ה- TNF-α בסרום וכך מונע קישור לקולטנים על תאים. יעילות הטיפול בתכשיר זה גבוהה והתגובה יחסית מהירה. בהפסקת אנברל בד"כ אין רבאונד. כמו בכל התרופות השייכות לקבוצה זו, יש לקחת בחשבון איבוד יעילות לאורך זמן, יתכן על רקע הופעת נוגדנים.

אנברל בילדים: במחקר בו ניתן אנברל לילדים בגילאי 4-17 עם פסוריאזיס מסוג פלאק במינון 0.8 מ"ג לק"ג עד מקסימום של 50 מ"ג , הגיעו 57 אחוז מהילדים בסיום 12 שבועות טיפול ל-75 PASI, בהשוואה לקבוצת הפלצבו שהגיעה ל- 11 אחוז. זו למעשה התרופה היחידה שנבדקה ומאושרת בקבוצת גיל זו לטיפול בפסוריאזיס.

(Infliximab (Remicade - התרופה אושרה למחלת קרוהן פעילה ע"י ה-FDA ב-1998 ובהמשך למחלות נוספות. ב-2006 אושרה ע"י ה- FDA לפסוריאזיס קשה. זהו נוגדן מונוקלונלי כימרי (mouse-human) הפועל נגד הציטוקין TNF-α- ע"י קשירה למולקולות ה-TNF, גם למולקולה בפלסמה וגם בקשירה טרנסממברנלית על פני התא. תגובה מהירה נצפית כבר לאחר כארבעה שבועות טיפול.

לתכשיר יעילות טיפולית גבוהה. התגובה טובה במיוחד בטיפול המשכי ולא בהפסקות. בגלל אפשרות של איבוד יעילות קלינית לאורך זמן, ניתן להוסיף מתותרקסט במינון נמוך כדי להוריד את שיעור יצירת הנוגדנים כנגד התרופה, העלאת מינון או צמצום הטווח בין טיפולים.

(Adalimumab (Humira - התרופה אושרה ע"י ה-FDA ב-2005 לארתריטיס על רקע פסוריאזיס, למחלת קרוהן ב-2007 ובשנה האחרונה לפסוריאזיס. זהו נוגדן מונוקלונלי ממקור הומני כנגד TNF. הנוגדן נקשר ל-TNF באפיניות גבוהה וע"י כך מנטרל את הפעילות הביולוגית של הציטוקין. במחקרים שונים נמצאה יעילה לטיפול בפסוריאזיס בעור עם זמן תגובה מהיר ואחוזי תגובה גבוהים.

הטיפול ניתן בצורה רציפה. אם יש הפסקה בטיפול תתכן ירידה ביעילות התרופה עם חידוש הטיפול. רבאונד איננו אופייני לתרופה זו. טיפול זה הוא חדש יחסית בתוך קבוצה זו ולפיכך, נתוני הבטיחות יחסית מוגבלים בהשוואה לאחרות בקבוצה.

המלצות כלליות לגבי מעכבי TNF

1. זיהום פעיל מהווה הורית נגד לטיפול בתכשירים אלה.

2. לפני תחילת הטיפול, יש לבצע מבחן PPD לכל החולים. יש דיווחים על התלקחות שחפת בחולים המטופלים בתרופות מקבוצה זו.

3. אין לתת תכשירים מקבוצה זו לחולים במחלות דמיאלינציה או טרשת נפוצה. אין להשתמש בתרופות אלו גם בקרובים מדרגה ראשונה של חולים עם טרשת נפוצה(!).

4. בשל דיווחים על החמרה באי ספיקת לב או הופעה של אי ספיקת לב חדשה בחולים מטופלים עם תרופות אלו, יש להימנע ממתן התרופות לחולים עם אי ספיקת לב קשה, ובמצב של EF קטן מ-50 אחוז.

במצבים של אי ספיקה בדרגה קלה (I- II) יש לעבור בדיקת אקו לב טרם מתן הטיפול.

5. לפני תחילת הטיפול יש לבדוק סרולוגיה להפטיטיס B ,C. ראקטיבציה של הפטיטיס B דווחה לאחר טיפול עם מעכבי TNF.

6. הריון: כל נוגדי ה- TNF שייכים לקבוצה B.

תופעות לוואי של התרופות האימונוביולוגיות

אמביב

רפטיבה

• זיהומים - זיהומים חמורים, אופורטוניסטים נצפו במקרים נדירים. מומלץ להיזהר בחולים עם היסטוריה של זיהומים ובמיוחד זיהומים קשים.
• תופעות הלוואי השכיחות הינן תופעות דמויות שפעת כגון כאב ראש, חום, כאבי שרירים, הקאות ובחילות (בד"כ לאחר שתי זריקות. תופעות אלה פוחתות בהמשך הטיפול).
• נוירולוגית - דווחו מקרים נדירים של דמיאלניזציה פריפרית. כאבי ראש-שכיחים אך פוחתים בד"כ לאחר שתי זריקות.

ארתריטיס יכולה להתפתח או להישנות באחוז קטן של החולים בזמן הטיפול ברפטיבה.

• ממאירויות - במעקב בן 36 חודשי טיפול לא נצפתה עלייה בשיעור ממאירויות ולמרות זאת, יש להיזהר בחולים עם סיכון או היסטוריה של ממאירויות. 
• תגובות עוריות - פריחה פפולרית המופיעה מוקדם במהלך הטיפול וחולפת בהמשך.

קבוצת תרופות נוגדות TNF 

• זיהומים - למרות שכל הקבוצה נושאת סיכון לעלייה בזיהומים, בעיקר במערכת הנשימה העליונה, זיהומים חמורים אינם שכיחים. זיהומים אופורטוניסטים כולל היסטופלזמוזיס ואחרים דווחו יותר ברמיקייד והומירה מאשר באנברל ואולם, רבים מחולים אלו טופלו בתרופות מדכאות חיסון נוספות (MTX קורטיקוסטרואידים). במקרה של זיהום המצריך טיפול אנטיביוטי יש לעצור את הטיפול ובמקרים קשים עוד יותר או זיהומים אופורטוניסטים יש להפסיק את הטיפול. יש להימנע ממתן תרופה מקבוצה זו בחולה עם זיהומים כרוניים, חמורים וחוזרים.
• הפטיטיס C - מומלץ להתייעץ במומחה כבד במידה ושוקלים טיפול באנטי TNF בחולים עם זיהום כרוני בהפטיטיס C. בנוסף, יש צורך במעקב אחר תפקודי כבד ועומס נגיפי.
• הפטיטיס B - קיימת אזהרה של ה-FDA. בחולים עם הפטיטיס B אסור הטיפול עם ANTI-TNF כל שהוא.
• שחפת - ראקטיבציה של שחפת הופיעה בחולים המטופלים עם נוגדי TNF. קיימת עלייה בהיארעות שחפת חוץ ריאתית או מפושטת. העלייה בסיכון להתפרצות של שחפת בטיפול עם אנברל פחות שכיחה בהשוואה לעלייה עם רמיקייד והומירה.
• מחלות נוירולוגיות - מחלות דמיאלנטיביות מרכזיות או פריפריות כולל MS דווחו כמתפתחות או מחמירות תחת טיפול בנוגדי TNF. הופעת סימנים נוירולוגים חדשים אצל מטופל בתרופות אלו מחייבת הערכה ובדיקת נוירולוג עם הפסקה במתן התרופה. 
• מחלת לב - מתן טיפול בתרופות אלו לחולי אי ספיקת לב, שנוי במחלוקת. מקובל להימנע ממתן תרופות אלו בחולים עם אי ספיקת לב קשה. 
• השראה של Lupus-like syndrome - תיתכן עלייה של רמות ANF בדם באנשים הנוטלים תרופות אלו. אף כי קיימים מספר דיווחים בספרות על התפתחות סימנים וסימפטומים של SLE בעת נטילת התרופות (כולל מעורבות כלייתית ומערכת העצבים המרכזית), הרי שמצבים אלה הינם הפיכים וחולפים עם הפסקת התרופות. יש להיות מודע למצבים אלה ואולם אין חובה לבדוק רמת ANF או פרמטרים אחרים לפני ותוך כדי נטילת טיפול אנטי TNF. 
• מחלת כבד - ה-FDA פרסם ב-2004 אזהרה שמחלת כבד, כולל אי ספיקת כבד קשה, עלולה להתפתח תוך כדי טיפול ברמיקייד. מקרים אלה מתייחסים לחולים הנוטלים בו זמנית מספר תרופות אשר חלקן ידועות כהפטוטוקסיות. אין דיווחים דומים של הפטוטוקסיות הנגרמים ע"י אנברל או הומירה.
• לימפומה - פוטנציאל הסיכון בהשראת לימפומה ע"י תרופות אנטי TNF נתון לוויכוח. לחולים עם פסוריאזיס יתכן סיכון מוגבר ללימפומה (בעיקר מסוג הודג'קין ולימפומה עורית מסוג תאי T). בעוד שמומחים שבדקו ניסויים קליניים הסיקו שסך הסיכון לממאירות כולל לימפומה אינו עולה בחולים עם ארתריטיס ראומטואידית המטופלים בתרופות אלו, מחקרים קליניים אינם מסוגלים להעריך את הסכנה של מאורעות נדירים כמו סרטן. עם זאת, קיימים מקרים אנקדוטליים רבים של לימפומה בחולים המטופלים באנטי TNF ורבים מהם חלפו לאחר הפסקת התרופה. תופעת לוואי נדירה (Postmarketing) - לימפומה הפטוספלנית מסוג תאי T במתבגרים ומבוגרים צעירים עם מחלת קרוהן, המטופלים ברמיקייד. סוג זה של לימפומה מאוד אגרסיבי. כל המקרים שתוארו טופלו בנוסף באזתיופרין או 6-מרקפטופורין. לפיכך, יש לשקול בזהירות את ההחלטה לטפל עם אנטי TNF בחולים עם היסטוריה של ממאירות, בעיקר לימפומה.

• הומירה - ב-15 אחוז מהמקרים יתכן כאב באזור ההזרקה אשר בד"כ חולף ספונטנית בתוך חודשיים מהטיפול. כיסוי המחט הינו מלטקס ולפיכך יש להיזהר מחולים רגישים ללטקס.
• אנברל - תגובה באזור ההזרקה מופיעה בכ-37 אחוז מהחולים והינה תגובה קלה-בינונית, שאיננה דורשת הפסקת התרופה. משך תגובה כ- 3-5 ימים. התגובה מופיעה לרוב בחודש הראשון ובהמשך פוחתת. כיסוי המחט הינו מלטקס ולפיכך יש להיזהר מחולים רגישים ללטקס.
• רמיקייד - תגובות להזרקה מתרחשות בכ-16 אחוז מהחולים בהשוואה ל-6 אחוז מהפלצבו. מרבית התגובות להזרקה קלות והינן גרד ואורטיקריה. מספר חולים מפתחים תגובה בינונית הכוללת כאב חזה, יל"ד וקוצר נשימה ופחות שכיחה תגובה קשה עם ירידת ל"ד ואנפילקסיס. תגובה במקום ההזרקה מתקיימת בהתאמה עם התפתחות נוגדנים וניתן לטפל בכך ע"י האטת קצב העירוי או הפסקת הטיפול. ניתן לראות פחות תגובות לעירוי התרופה בחולים המטופלים בו זמנית בתרופות אימונוסופרסיביות כדוגמת מתותרקסט, אזתיופרין או באינטרוולים קבועים.

• ספירת דם 
• בדיקת דם כימית כולל: תפקודי כבד, כלייה ושומנים בדם
• סרולוגיה להפטיטיס HIV, B ,C
• מבחנים לשחפת (PPD , צילום חזה)

בדיקות אלו נעשות לפני תחילת הטיפול ובתדירות משתנה בהמשך, על פי סוג הטיפול הנבחר (ראו טבלה).





4. שלילת הוריות נגד לטיפול.

5. מומלץ לא לתת טיפול אימונוביולוגי אצל חולים עם היסטוריה של ממאירות, פרט ל-BCC שהוצא בשלמות. אולם, במקרים פרטניים בהם הוסר הגידול בשלמות לפני למעלה מ- 5 שנים ונשללו הישנות או גרורות, ניתן לשקול טיפול ביולוגי בהיעדר חלופה ראויה.

6.בחירת תרופה ספציפית בהתאם למחלות נלוות, מעורבות מפרקים וניסיון הרופא המטפל.

7.מומלץ לתת, על פי הצורך, חיסון חי טרם התחלת טיפול בתרופות אימונוביולוגיות. תוך כדי טיפול, יש לשקול על פי הצורך מתן חיסונים מומתים או רקומביננטים.

8. בדיקת זכאות לטיפול במסגרת סל שירותי הבריאות, כמפורט להלן.

הנחיות סל שרותי בריאות-2008 חוזר מנהל כללי

הטיפול בתרופות יינתן לטיפול בפסוריאזיס בהתקיים כל אלה:

1. החולה סובל מאחד מאלה:

א. מחלה מפושטת מעל 50 אחוז של שטח הגוף או PASI מעל 50.

ב. נגעים באזורי גוף רגישים - אזורים אלה יכללו פנים, צוואר,קיפולי עור, כפות ידיים, כפות רגליים, אזור הגניטליה והישבן.

2. החולה קיבל שני טיפולים סיסטמיים לפחות, ללא שיפור של 50 אחוז לכל הפחות ב-PASI לאחר סיום הטיפול בהשוואה לתחילת הטיפול (חולה המקבל את הטיפול בנגעים באזורי גוף רגישים: החולה קיבל שני טיפולים סיסטמיים לפחות ללא שיפור משמעותי לאחר סיום הטיפול בהשוואה לתחילת הטיפול).

התרופות יינתנו על פי מרשם של רופא מומחה בדרמטולוגיה.

לא ייעשה שימוש בשתי תרופות מהקבוצה בתוך 12 חודשים, אלא אם קיימת אי סבילות או תופעות לוואי לתרופה המחייבת זאת.

סיכום

התרופות הביולוגיות הביאו לפריצת דרך טיפולית בחולי פסוריאזיס. לטפולים הסיסטמיים המקובלים עד כה, עימם יש לנו ניסיון רב של מספר שנים, תפקיד חשוב בטיפול בחולי פסוריאזיס. לא בכדי קבעו ועדות סל הבריאות שיש לטפל בחולים ראשית בשני טיפולים סיסטמיים ורק לאחר כישלון יש לפנות לטיפול אימונוביולוגי. החשש המלווה את הרופא המטפל בהחלטתו לטפל בתרופות האימונוביולוגיות הינו היעדר נתונים לטווח ארוך אודות השפעת התרופות על החולה במקרים של ממאירויות, זיהומים ומחלות אוטואימוניות. בעבודתנו בקליניקה אנו פוגשים חולים אשר אינם מגיבים לתרופה ביולוגית אחת ומגיבים לאחרת וקיימים חולים שאינם מגיבים לכל חמש התרופות. עדיין אין בידינו תרופה שיעילה מבחינה קלינית לכל החולים אך לגבי העתיד, נזכיר את Stellara (Ustekinumab),Golimumab (2010). המטרה בעתיד היא למצוא תרופה ספציפית עם יעילות טיפול גבוהה לטווח ארוך, פרופיל בטיחות גבוה ומעט תופעות לוואי.

ד"ר חגית מץ, מחלקת עור, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי
ד"ר מיכאל זיו, מחלקת עור, בי"ח העמק, עפולה