כאשר בוחנים את הספרות הרפואית מתרשמים שקיימות דיסציפלינות בתחום הרפואה, אשר הקשר הפיזיולוגי גוף-מוח (או במילים אחרות: גוף-נפש) בהן הוא דומיננטי והדיסציפלינה שלנו היא אחת המרכזיות שבהן. אך כיצד מתקיים הקשר הזה ברמה הפיזיולוגית?
במאמרים ובספרות המקצועית מציינים לעיתים את השפעת המתח על היווצרות או החרפה של דרמטוזות שונות. המחלות שאליהן מתייחסים בדרך כלל בהקשר זה הן פסוריאזיס, אטופיק דרמטיטיס, אורטיקריה, סבוריאה, אלופציה אריאטה, טלוגן אפלוביום, הרפס, פמפיגוס, אקנה, ליכן פלנוס, אקזמה דיסהיטרוטית, ויטיליגו, אפטות ואקנה רוזציאה.
כאשר בודקים בצורה מדוקדקת יותר את הספרות הרפואית מתברר, שרוב הדיווחים המתעדים קשר כזה הם דיווחים קלינים אנקדוטליים, סדרות קטנות של מקרים או מחקרים שרמתם מוטלת בספק, כלומר, קשה להתבסס על עדויות מחקריות טובות בקביעת קשר כזה. למרות האמור לעיל, נמצאה עדות מחקרית מספקת למדי לחשיבות הסטרס בהתפתחות או בהחרפה של מס' מצומצם של מחלות עור: פסוריאזיס, אטופיק דרמטיטיס, אורטיקריה ואלופציה אריאטה.
חקירת הקשר הביולוגי שבין הגוף והנפש נמצאת עדיין בחיתוליה. יש עבודות רבות בתחום, הן בחיות והן בבני אדם ולמרות זאת - חלקים רבים של הפאזל עדיין לא נמצאים במקומם.
אחת המערכות המרכזיות של התבטאות הסטרס בעור היא מערכת ה-NICE.
(Neuro-Immuno-Cutaneous-Endocrine system). יש לזכור, כי מערכת זו היא בחלקה עדיין מודל תיאורטי ונמצאת בשלבי הוכחה מחקריים.
המערכת, המורכבת ממספר תת-מערכות הקשורות זו בזו בקשר אינטימי, היא-היא הגשר שבין הגוף והנפש, לפחות מן האספקט הדרמטולוגי. תת- מערכות שלה קשורות ביניהן ומשוחחות זו עם זו בשפת הנוירופפטידים, הציטוקינים, הגלוקוקורטיקואידים ומולקולות אפקטוריות אחרות.
על מנת להבין כיצד פועלת המערכת, הבה נבדוק מה קורה לגוף במצבי סטרס.
ניתן לחלק את התהליך שמתרחש בגוף בעת חשיפה לסטרס לארבעה שלבים:
1. הכרה של ה-CNS (פרספציה/אקטיבציה)
2. תגובה נוירואנדוקרינית (אוטונומית/ציר HPA)
3. תגובה סיסטמית (רב-איברית/אימונולוגית)
4. אדפטציה
השלב הראשון
שלב זה, בו מתרחשת ההכרה ב-CNS של הגרוי הסטרסוגני, מחולק לשני תת-שלבים: בשלב הפרספציה, מערכת העצבים המרכזית מאתרת מצב של סטרס, תוך שימוש בחיישנים האפרנטים (afferent) הסנסוריים שלה: קצות עצבים חופשיים, מייסנר קורפוסקולז, פוטורצפטורים רטינאלים, גופיפי פאצ'יני וכו'. חיישנים אלה קולטים את הסביבה והסיגנאלים מועברים לקורטקס הסנסורי.
בתת השלב השני (שלב האקטיבציה), האינפורמציה הסנסורית עוברת עיבוד ע"י אינטגרציה של אינפורמציה זו עם אינפורמציה שמקורה במערכת הלימבית, כך שנוצרת הכרה של התחושה שנקלטה מן החוץ.
ההכרה יכולה להיות מודעת או בלתי-מודעת.
אופי הגורמים הסטרסורים הוא וריאבילי. הם יכולים להיות אקוטיים או כרוניים, חיצוניים (קור, חום, כאב) או פנימיים (זיהומים ודלקות), פיזיקליים או פסיכולוגיים (חרדות, וכו').
מעניין, שתגובת סטרס נוצרת לא על סמך אופי הגירוי עצמו, אלא על סמך התפיסה האינדיבידואלית של הגירוי כמשהו מאיים. דהיינו- עבור אדם אחד, גירוי X עשוי להתפרש כמשהו מסוכן ומאיים, בעוד שחברו יהיה אינרטי לחלוטין.
מערכת הסטרס של גופנו אינה מבדילה בין הגורמים הסטרסורים השונים והתגובה שלה כלפיהם היא זהה. כלומר- תגובתו של הגוף שלנו למפגש עם חיית טרף רעבה הזוממת להתנפל עלינו לארוחת הצהריים שלה, זהה לתגובה שתהיה לנו לפני בחינה.
ללא קשר לאופי המגוון של הגורמים הסטרסורים, ברגע שהגוף זיהה אותם ככאלה, הם מפעילים אותם מנגנונים פיזיולוגיים של סטרס, ע"י שימוש בשני מסלולים עיקריים בלבד (ראו "שלב שני").
השלב השני
שלב זה בתגובה הסיסטמית לסטרס מורכב למעשה משני המסלולים הללו. המסלולים, או המנגנונים העיקריים הנכנסים לפעולה בשלב זה מרכיבים את התגובה הנוירואנדוקרינית.
המסלול הראשון והעיקרי הוא הHypothalamic-Pituitary-Axis, המכונה גם "ציר הסטרס".
כאשר נקלט גירוי סטרסוגני, נשלחים שדרים מהמערכת הלימבית להיפותלמוס. ההיפותלמוס משחרר CRH אל ההיפופיזה, המשחררת בתגובה ACTH אל האדרנל. בהמשך- קורטיקוסטירואידים משתחררים מהזונה פסיקולטה של האדרנל אל הדם, ובמקביל הם יוצרים משוב שלילי להיפוטלמוס וההיפופיזה (תמונה 1).
תמונה 1
נוירונים פארוויסלולארים בגרעינים ההיפוטלמיים הפאראוונטריקולאריים מפרישים CRH ו-AVP למערכת הפורטאלית של ההיפופיזה, היורדת דרך ה-Pituitary stalk ומביאה את ההורמונים הנ"ל לחלק הקדמי והאחורי של ההיפופיזה בהתאמה (תמונה 2).
תמונה 2
CRH מההיפוטלמוס משפעל את הרצפטור CRH-R1 וגורם לייצור ולשחרור של POMC-Derived peptide הלא הם ACTH, MSH, Beta-lipocortin ו-Beta-endorphin, מה-Arcuate nucleus של ההיפותלמוס (תמונה 2).
גם חומרים אלה משתתפים בתגובת הסטרס ויש להם השפעה על ערנות, לחץ הדם, מטבוליזם הגוף, ועוד.
שליטה על ה-HPA מושגת גם ע"י מערכת העצבים האוטונומית, המופעלת גם היא בתגובה לגירוי סטרסוגני סיסטמי ומהווה את הזרוע השנייה, המסלול השני, של התגובה הנוירואנדוקרינית לסטרס.
CRH ונוירונים נוראדרנרגיים במערכת העצבים המרכזית מעצבבים זה את זה ומגרים זה את זה (תמונה 2).
לנוירונים בלוקוס סרולאוס (Locus ceruleus) בגזע המוח תפקיד מפתח בשליטה על מערכות הסטרס. ללוקוס סרולאוס יש קשרים רסיפרוקאלים עם הנוירונים מפרישי ה-CRH ,AVP בגרעינים הפאראוונטריקולאריים, כפי שראינו, אך הוא גם שולט ב-output האוטונומי ע"י גרעינים נוראדרנרגים בגזע המוח.
כתגובה לסיגנאלים מגרעינים נוראדרנגים אלה, משופעלים הגנגליונים הסימפאטטים הפאראספינאלים ויוצרים נוראפינפרין ונוירופפטידים, בעוד המדולה האדרנלית משופעלת להפרשת קטכולאמינים לזרם הדם.
באופן כללי, מערכת הסטרס האוטונומית משופעלת ע"י input סרטונרגי וחולינרגי, ומדוכאת ע"י מערכות GABA/BDZ (גאמא-אמינובוטיריק אסיד/ בנזודיאזפין) ו-POMC peptides.
לנוירונים המייצרים POMC יש כאמור גם קשרים רסיפרוקאלים עם נוירונים מייצרים CRH בהיפוטלמוס וכן קשר עם אזורים של Pain control במוח וחוט השידרה.
השלב השלישי
העלייה הפיזיולוגית המשולבת של המערכת האנדוקרינית והאוטונומית מהווה את השלב השלישי של תגובת הסטרס: ה-Multisystem reactivity.
- עלייה סימפאטטית מובילה את תפקודן של מס' מערכות גוף לראקטיביות מוגברת, כך נוצרת תגובת הFight or flight- המוכרת.
- פרט להשפעה זו על תגובת ה-Fight or flight, למרכיב הנוירואנדוקריני של תגובת הסטרס הסיסטמית יש השפעה משמעותית גם על הרגולציה האימונית. הגלוקוקורטיקואידים, הקטכולאמינים והנוירופפטידים השונים, הנוצרים בתגובת הסטרס יכולים לגרום לשינוי אימונולוגי, שידון בהמשך.
השלב הרביעי
השלב האחרון בתגובת הסטרס הסיסטמית הוא שלב האדפטציה.
האדפטציה היא התוצר הפיזיולוגי הנכון והרצוי, הנובע מכך שהאורגניזם יכול לשאת בהצלחה את תגובת הסטרס. השלב האדפטטיבי מעלה את יכולתו של אותו אורגניזם להתגבר בהצלחה על גירויים סטרסוגנים נוספים מאותו הסוג.
מאידך גיסא, תגובות פיזיולוגיות פגומות או ראקטיביות פתולוגית לתגובת הסטרס מובילות לשחיקה ובסופו של דבר להתפתחות או להחרפה של מצב מחלה.
הורמוני סטרס משפיעים בדרכים רבות על תהליכים פיזיולוגיים. הדרך שבה הם משפיעים על מחלות אינפלמטוריות היא באמצעות השפעתם על שיווי המשקל שבין מערכת החיסון התאית לזו ההומוראלית, וכן באמצעות השפעתם על דלקות נוירוגניות באיברים מרוחקים כדוגמת העור.
הבה נבדוק כיצד משפיע הסטרס על הסביבה החיסונית:
Trimodal immunomodulation
השפעתה של תגובת הסטרס הסיסטמית על מערכת החיסון היא וריאבילית. שינויים במערכת החיסון בתקופות קשות של לחץ תלויות הן בכרוניות של המצב והן באיכות תגובת הסטרס הסיסטמית.
נהוג לחלק את ההשפעה האפשרית על מערכת החיסון לשלושה חלקים עפ"י אופי הסטרס: acute, chronic, blunted.
Acute reponse
בשלב זה, מערכות הגוף נערכות להגנה על האורגניזם וחלה הגברה של התהליך החיסוני.
למשל, כשבדקו את תגובת Contact sensitivity בעכברים ובחיות נוספות במצבי סטרס אקוטי (1-4 שעות), נמצא שרמת ה-Delayed type hypersensitivity- עלתה והתגובה היתה יותר חזקה, בהשוואה לקבוצת הביקורת.
ה-immunoenhancement כללה, בין השאר, עלייה בגיוס לויקוציטים, עלייה במיגרציה שלהם לאזור המודלק, ועלייה ב- IFN γ.
כלומר- הורמונים וקטכולאמינים המשתחררים בעת חשיפה לסטרס אקוטי יכולים כנראה לשפעל את האפקט של IFNγ על מונוציטים וכך להטות את הכף לכיוון Cell-mediated immunity כדוגמת הצגת האנטיגן, גיוס לויקוציטים ושיפעולם, ועוד. התוצאה הסופית היא הגברת התהליך החיסוני (immunoenhancement).
כלומר- במצבי מתח אקוטי אין דיכוי של התגובה החיסונית אלא יש דווקא הגברה שלה!
Chronic response
סטרס פסיכולוגי כרוני, להבדיל מסטרס אקוטי, יוצר דיכוי חיסוני, אימונוסופרסיה, כאשר במקרה זה המדיאטורים העיקריים הם הגלוקוקורטיקואידים האנדוגניים, שהם בעלי אפקט אנטי-אינפלמטורי הן במינונים פרמקולוגיים והן במינוני סטרס ומדכאים את התופעות האימוניות הבאות:
Leukocyte adhesion, margination and migration
B-cell maturation and plasma cell Ab production
Macrophage activation and Ag presentation
T-cell activation, receptor expression, proliferation, differentiation, cytotoxicity
נמצא, שגם ברמות פיזיולוגיות הגלוקוקורטיקואידים יכולים לגרום לאימונו-מודולציה ע"י shift בסביבת הציטוקינים, כך שהתגובה החיסונית תעבור מ-Cell-mediated immunity
(CMI; Th1) ל- humoral immunity
(Th2).
לסיכום: ציר ה-HPA ומערכת העצבים הסימפאטטית מייצגים את החלק הפריפרי של מערכת הסטרס. האקטיבציה מתרחשת ב-CNS בתגובה לסיגנאלים שונים (פסיכולוגים, סביבתיים וכו').
: ציר ה-HPA ומערכת העצבים הסימפאטטית מייצגים את החלק הפריפרי של מערכת הסטרס. האקטיבציה מתרחשת ב-CNS בתגובה לסיגנאלים שונים (פסיכולוגים, סביבתיים וכו').
המרכיבים המרכזיים של מערכת הסטרס הם ה-CRH והנוירונים הסימפטטים של ה-Locus ceruleus - בהיפוטלמוס וגזע המוח, המפקחים על הפעילות הפריפרית של ציר ה-HPA ומערכת העצבים הסימפאטטית, בהתאמה.
שחרור CRH מההיפוטלמוס בתגובה לסטרס מוביל לבסוף לשחרור גלוקוקורטיקואידים וקטכולאמינים, אשר משפיעים על התגובה האימונולוגית. במצבי סטרס כרוני יש shift מ-Th1 ל-Th2.
שיווי המשקל במערכת החיסון תלוי במידה רבה בציטוקינים, שהם שפת הדיבור, הקומוניקציה הכימית שבין התאים השייכים אליה. יש להם תפקיד מכריע ביצירת תהליכי דלקת ותהליכים חיסוניים שונים.
Blunted response
צורה נוספת של אימונומודולציה בתגובה לסטרס נצפית בבע"ח שונים, כולל בבני אדם, בהם יש פגם בתפקוד ציר ה-HPA. מצב זה קשור לעלייה בנטייה לזיהומים ומחלות אוטואימוניות. למשל- טירואידיטיס, סקלרודרמה, SLE, TB, זיהומים ויראלים, ארטריטיס ועוד.
באדם, פגיעה ודיכוי ציר ה-HPA כרוכים ביצירת המצבים/המחלות הבאים:
מחלות אלרגיות - אסתמה, אטופיק דרמטיטיס.
- אסתמה, אטופיק דרמטיטיס.
מחלות אוטואימוניות - ראומטואיד ארטריטיס, SLE, סיוגרן סינדרום.
- ראומטואיד ארטריטיס, SLE, סיוגרן סינדרום.
מצבי עייפות - פיברומיאלגיה, PTSD, Chronic fatigue syndrome/
- פיברומיאלגיה, PTSD, Chronic fatigue syndrome/
לא ברור עדיין כיצד פגיעה בציר זה מייצרת את כל ההפרעות הללו.
ראינו מה קורה בגוף בחשיפה לאורכי סטרס שונים, כיצד מתרחשת ההשפעה על מערכת החיסון, ועל ידי אילו גורמים.
מספר מילים נוספות על קטכולאמינים:
כאמור, סטרס אקוטי וכרוני משפעל את הקטכולאמינים. ידוע, שהאיברים הלימפטיים מעוצבבים ע"י סיבי עצב נוראדרנרגים ויש עדויות לכך שלמערכת החיסון יש מנגנון רגולציה הנשלט על ידי מערכת העצבים הסימפאטטית באמצעות הקטכולאמינים ברמה המקומית, האזורית והסיסטמית.
האיברים הלימפטיים מושפעים ממערכת העצבים הסימפאטטית המרכזית וממערכת העצבים הפריפרית. כמו כן,יש "Negative feedback" הן ע"י המערכת הסימפאטטית אך גם ע"י מערכת העצבים הפראסימאפטטית - הוואגוס.
סטרס, גלוקוקורטיקואידים ו-skin permeability barrier
פרט לאימונומודולציה שתוארה קודם, יש לגלוקוקורטיקואידים הסיסטמיים השפעה ישירה על החדירות העורית ועל יכולת השחזור של ה-barrier, כפי שהוכח בכמה וכמה מחקרים בחיות מעבדה.
מתן תרופות אנגזיוליטיות (מפיגות חרדה) לפני החשיפה לגורם הסטרסוגני בעכברים גרמה לירידה ברמות הקורטיזול הייטרוגני בפלסמה ולפגיעה קטנה יותר ב-barrier; כלומר - הפגיעה בbarrier- נבעה מסטרס פסיכולוגי.
השפעה דומה על תפקוד ה-barrier נצפתה לא רק בחיות מעבדה אלא גם בבני אדם הנתונים במתח פסיכולוגי. הנסיינים היו סטודנטים למדעי הבריאות, שנבדקו בתקופות שונות במהלך השנה האקדמית. גם אצלם, בדומה לממצאים בעכברים, נמצאה קורלציה בין רמות המתח הפסיכולוגי וירידה בתפקוד ה-barrier.
מערכת אקוויולנטית לציר ה-HPA
לעור יש מערכת נוירואנדוקרינית משל עצמו, הקשורה באופן הדוק עם הצירים הנוירואנדוקרינים הסיסטמיים ובנויה באופן מקביל, אקוויולנטי, לציר ה-HPA בו דנו קודם. להלן קווי הדמיון:
מערכת זו יכולה לייצר קורטיזול בעור וגם לה יש יכולת ל-Feedback control. כמו כן, בעור הומאני ובDorsal root ganglia- - מצאו CRH, ואכן- סטרס אקוטי מעלה נוכחות CRH בעור.
CRH-receptor type I מבוטא ע"י כל אוכלוסיות התאים העיקריות בעור (באפידרמיס, בדרמיס וברקמת השומן) וידוע כבעל תפקיד חשוב בהיווצרות Stress-exacerbated chronic contact dermatitis. העור יודע גם לבטא POMC ולייצר -POMC-derived peptides (ACTH, beta-endorphin, MSH ו-beta-lipocortin). כמו כן, לעור יש גם מערכת מולקולות המאפשרת לו לייצר גלוקוקורטיקואידים או חומרים דומים.
אם כך- ניתן להבין כיצד סטרס סביבתי יכול להתבטא בעור ולהשפיע עליו.
תאי mast ותפקידם בפיקוח על
תהליכי דלקת נוירוגנית במהלך תגובת הסטרס
תאי mast יכולים לעבור שפעול ע"י מדיאטורים רבים ומגוונים, כולל הורמוני הסטרס וביניהם CRH ו-ACTH. למעשה, פרט למוח עצמו, אחד מהמקומות העשירים ביותר ב-CRH הם תאי mast. כלומר - תאי mast עוריים יכולים להשתפעל ע"י הורמוני סטרס קלאסיים. בנוסף לכך, הם גם מסוגלים לייצר CRH בעצמם. יש לזכור שתאי mast עוריים נמצאים גם בסמיכות לתאי עצב היכולים לשחרר Substance P וכנראה יכולים להשתפעל ע"י מגע איתם.
תאי mast יודעים לייצר ולהפריש מעל חמישים מדיאטורים פוטנטיים, כולל רוב הציטוקינים. לפיכך ברור, שיש להם השפעה רבה על הרקמה שסביבם, במיוחד ביצירת תהליכים דלקתיים. כאשר משתחררים בפיצוץ עז וטוטאלי החומרים המיוצרים או האגורים בתאי ה-mast אל הרקמה שמסביב הם פועלים באופן פרו-אינפלמטורי: מעודדים ואזודילטציה, עלייה בביטוי מולקולות אנדוטליאליות, וכימואטרקציה.
למשל, תאי mast עשירים במיוחד ב-IL6 וב-TNFs, שהם ציטוקינים מעוררי דלקת היכולים להשתחרר בתגובה לסטרס פסיכולוגי, כימי, מכאני או אוקסידטיבי.
פרט להפרשה טוטאלית ומאסיבית של כל החומרים המיוצרים או אגורים בגרנולות שלהם, כפי שמתרחש בתגובה אנפילקטית, תאי mast יכולים להפריש באופן סלקטיבי מולקולות ייחודיות אל הסביבה, כמו למשל את אותו IL6 עליו דיברנו קודם, המשתחרר כתגובה למגע עם IL1, שהוא ציטוקין פרו-אינפלמטורי המעודד מעבר ל-Cell-mediated immunity. למעשה, המקור הבלעדי של IL6 בעור בתגובה לסטרס אקוטי הם תאי ה-mast. הוכח, ששחרור סלקטיבי של חומרים מתאי mast יכול לעודד תגובת סטרס, אנגיוגנזה, והתפתחות גידולים סרטנים.
סטרס פיזיולוגי יפעיל את ציר ה-HPA ליצירת CRH, ACTH, פרולקטין, אך גם Substance P ו-Calcitonin-gene-related protein.
גם העור יודע לייצר תגובת סטרס מקומית, ע"י יצור CRH, ACTH וגלוקוקורטיקואידים, כמו גם ציטוקינים אינפלמטורים ועידוד הנצת תאי עצב המכילים Substance P.
לתאי mast בעור יש יכולת להיות מעין switchboard לתגובה החיסונית (תמונה 3). תאי mast משופעלים יכולים לגרום לדיכוי Th1 ולעודד Th2 והגברת המערכת ההומורלית ע"י שחרור IL4.
תמונה 3
מצד שני, אקטיבציה של תאי mast יכולה להוביל להתפתחות דלקת נוירוגנית של העור ולעודד Cellular immunity, כמו גם הנצה של סיבי עצב המכילים Substance P, שפעול תאי אנדוטל, דליפה ואסקולארית ואנגיוגנזיס.
לסיכום
מבחינה קלינית ברור, שסטרס מסוגים שונים יכול להשפיע על העור. הסקירה שלהלן הביאה מבט ממעוף הציפור על הקשר הפיזיולוגי האפשרי שבין המוח והעור במצבי סטרס מסוגים שונים. למרות שהתהליך המורכב הולך ומתבהר ולמרות שיש עדויות מעבדתיות ברורות המעידות על קשר כזה, חלקו עדיין תיאורטי בלבד. כעת נותר לנו, הקלינאים, להוכיח גם מבחינה מחקרית קשר בין מחלות עור מסוימות וסטרס, אשר נחשד כבר שנים רבות, אך לא מתנהל בצורה משביעת רצון.
ד"ר עידית אוריון, מרפאה משולבת פסיכו-דרמטולוגיה, מרכז רפואי קפלן, רחובות |