תגובות בין תרופתיות ותופעות לוואי לתרופות, מהוות את סיבת המוות ה-4-6 בארה"ב. תגובות בין תרופתיות חמורות מהוות את אחת הסיבות המרכזיות (50 אחוז) להוצאת תרופות מהשוק או לאי אישורן לשיווק מלכתחילה.
בשנים האחרונות, עקב השימוש ההולך וגובר בתרופות, קצב היציאה המסחרר של תרופות לשוק ודרישת המטופלים לקבלת טיפול עבור כל מחלה ("Pill for every ill") הולכים וגוברים הסיכויים לתגובות בין תרופתיות.
לפי פרסומי ה-FDA, בארה"ב מתרחשות מדי שנה יותר מ-2 מיליון תגובות בין תרופתיות או תופעות לוואי חמורות (אשר גורמות לנכות, אשפוז או מוות).
כ-100,000 מקרים מתוכן, הינם מקרי מוות.
חשוב להבין, כי רבות מהתגובות הבין תרופתיות המתרחשות, כולל המסוכנות שבהן, ניתנות לחיזוי ולמניעה ועל כן רצוי להכיר אותן, את המנגנון הפרמקולוגי שלהן ואת דרכי ההתמודדות איתן.
תגובה בין תרופתית מוגדרת כשינוי בהשפעת התרופה כאשר היא ניתנת במקביל לתרופה אחרת. השפעת אחת או שתי התרופות עלולה לעלות או להיחלש בהשפעתה התרפויטית או בתופעות הלוואי שלה. לתגובות בין תרופתיות מספר מנגנונים שונים. ניתן לחלק אותן לתגובות על רקע שינויים פרמקודינמיים ולתגובות על רקע שינויים פרמקוקינטיים.
תגובות פרמקודינמיות - פרמקודינמיקה מתארת את הפעילות של התרופה בגוף. תגובות פרמקודינמיות מתייחסות בדרך כלל לתגובות אשר מתרחשות כתוצאה ממנגנון הפעולה של התרופות.
תגובות פרמקוקינטיות - פרמקוקינטיקה מתארת את התהליכים שעוברת התרופה מרגע כניסתה אל הגוף ועד ליציאתה ממנו. 4 התהליכים העיקריים הם: ספיגה, פיזור, מטבוליזם והפרשה.
בכל אחד מהתהליכים הללו יכולה להתרחש תגובה עם תרופה נוספת, אשר עלולה לשנות את פעילות אחת או יותר מהתרופות המגיבות. תגובות בין תרופתיות רבות נובעות משינויים בפעילות מערכת האנזימים האחראית למטבוליזם של תרופות רבות (אנזימי מערכת ציטוכרום P-450).
עקב חשיבות מערכת אנזימים זו בתגובות בין תרופתיות, ראוי לפרט מעט אודותיה.
מערכת (Cytochrome P-450 (CYP450 הינה קבוצת אנזימים הממוקמת בכבד וגם במעי. אנזימים אלה אחראים למטבוליזם של מגוון רחב של תרופות.
ישנם 5 אנזימים עיקריים האחראים לפירוק התרופות ,CYP3A4 ,CYP2D6 ,CYP2C9 ,CYP2C19 ו-CYP1A2.
עיכוב או אינדוקציה אנזימתית
קיימות שתי תגובות עיקריות אשר עלולות להשפיע על מערכת אנזימים אלו: האחת, אינדוקציה של מערכת האנזימים, אשר גורמת לעלייה בפעילות האנזימים בכבד ועיכוב אנזימתי אשר מוריד את פעילות האנזים.
עיכוב מטבוליזם של תרופה עלול לגרום לרוב לעלייה בחשיפה סיסטמית ולתופעות לוואי נלוות לכך ואילו אינדוקציה אנזימתית גורמת לעלייה בפינוי התרופה, אשר תגרום לבסוף לירידה בחשיפה הסיסטמית ולירידה באפקטיביות של התרופה.
CYP3A4 הינו אנזים הפינוי העיקרי של מספר רב של תרופות ולכן אינטראקציות רבות נגרמות בעקבות שינויים באנזים זה. 4 מהתרופות שנזכיר בהמשך בהרחבה (,Erythromycin ,clarythromicin ,Itraconazole
ו-Ketoconazole) הינן מעכבות פוטנטיות של אנזים זה ולכן יכולות להגביר בצורה משמעותית רעילות תרופות אחרות, אשר עוברות מטבוליזם באמצעות מערכת זו. הרעילות שנגרמת היא הגברת ההשפעה הפרמקולוגית, כפי שהיה נגרם לאחר נטילת מינון גבוה יותר או מינון יתר.
לדוגמא: שילוב Erythromycin או ketoconazole עם האנטי-היסטמינים Terfenadine או Astemizole (שכבר הוצאו מהשוק) עלול לגרום להארכת מקטע QT באק"ג או להפרעות קצב חדריות מסכנות חיים בשם Torsades de pointes. אפקטים אלה זהים לאלה שהיו מתקבלים לו היה נלקח מינון יתר עם תרופות אנטי-היסטמיניות אלו.
לאורך המאמר יוזכרו תגובות בין תרופתיות, אשר המנגנון הפרמקולוגי שלהן הוא שינוי באנזימי מערכת CYP450 תוך ציון האנזים אשר אחראי לאינטראקציה.
תגובות בין תרופתיות יכולות להתרחש בזמן שילוב תרופות לטווח ארוך (בטיפול תרופתי כרוני) ובזמן שילוב טיפול תרופתי לזמן קצר/חולף (טיפול אקוטי).
כוונת מאמר זה לסקור תגובות בין תרופתיות נפוצות אשר עלולות להתרחש כאשר לפחות אחת מן התרופות ניתנת כטיפול לטווח קצר.
תרופות ותגובות
התרופות העיקריות אשר ניתנות כטיפול לטווח קצר הן תרופות נוגדות זיהומים (אנטיביוטיות, אנטי-ויראליות, אנטי-פטרייתיות), תרופות לטיפול בכאבים, תרופות נוגדות אלרגיה ותרופות לצינון ושיעול. מאמר זה יתרכז בעיקר בתרופות אלו.
קיימים לא מעט מחקרים ו-Case Reports אשר התפרסמו ועודם מתפרסמים אודות תגובות בין תרופתיות, הן לגבי תגובות נפוצות והן לתגובות מסוכנות.
דוגמא לדיווחים חוזרים בספרות הן תגובות בין תרופות ממשפחת הסטטינים, הנרשמות לטיפול בכולסטרול גבוה ובין תרופות אשר מעכבות את המטבוליזם הכבדי שלהן (כדוגמת אנטי פטרייתיות ממשפחת ה-Azoles ותרופות אנטיביוטיות מקבוצות שונות). תגובה זו גורמת לעלייה ברמתן בדם ולעלייה בהשפעתן ובתופעות הלוואי שלהן.
במקרה שפורסם באפריל 2008 ב-Journal of the National Medical Association מתואר מטופל אשר נטל Simvastatin ופיתח רבדומיוליסיס
(Rhabdomyolysis) לאחר מתן מקביל עם Fluconazole. שתי התרופות הופסקו מיד והמטופל אושפז ביחידה לטיפול נמרץ. מצב החולה הוטב במהירות לאחר הפסקת הטיפול בתרופות והדבר מצביע על אפשרות כי תגובה בין תרופתית היא שגרמה למצב.
רבדומיוליסיס הינה תופעת לוואי נדירה, אך אפשרית של סטטינים. תוצאות אינטראקציה זו עלולות להיות קטלניות עקב גרימת היפרקלמיה, הפרעות קצב ואי ספיקת כליות.
מאמר נוסף שפורסם באפריל 2007 בעיתון Pharmacotherapy הציג רבדומיוליסיס לאחר מתן משולב של אנטיביוטיקה מסוג מקרוליד
(Erythromycin ו-Clarithromycin) עם סטטין בשני חולים. שני הגברים אושפזו 1-2 שבועות לאחר השלמת טיפול אנטיביוטי קצר טווח. המטופלים אושפזו עם כאבי שרירים (Myalgia), חולשת שרירים, רמות (Creatine Kinase) CK פי 60 מהגבול העליון של הנורמה, עלייה ניכרת (פי 30 מהגבול העליון של הנורמה) ב-AST (Aspartate Aminotransferase)ועלייה פי 7 מהגבול העליון של הנורמה ב- (ALT (Alanine Aminotransferase רבדומיוליסיס אובחנה בשני החולים. שניהם החלימו, אך לאחר כמעט 40 ימי אשפוז משותפים ועלויות טיפול גבוהות.
מנגנון האינטראקציה העיקרי הוא עיכוב מטבוליזם של האנזים CYP3A4 בכבד.
סיכון לאינטראקציה זו ניתן להפחית על ידי הפסקה זמנית בטיפול בסטטין, או מתן אנטיביוטיקה שאינה מגיבה עם סטטינים.
דוגמא נוספת לאינטראקציות מסכנות חיים הן על רקע טיפול ב-Warfarin (Coumadin).
Case Report שהתפרסם במרץ 2008 ב-American Journal of Geriatric Pharmacotherapy הציג מטופלת בת 78 אשר החלה טיפול
ב-Metronidazole ו-Levofloxacin לטיפול בזיהום בדרכי נשימה עליונות. המטופלת לא יידעה אף אחד מהצוות הרפואי כי היא מטופלת ב-Warfarin אשר נלקח כל יום במינון 7 מ"ג. רמת ה-INR האחרונה הייתה 2.5. 9 ימים לאחר הביקור במרפאה אושפזה החולה עקב דמם מהאף. בבדיקה נמצא כי INR=8 וכי היא סובלת מדמם תוך מוחי. החולה שוחררה לאחר שבוע אשפוז. האינטראקציה החמורה נגרמה על ידי Metronidazole אשר הינו מעכב של אנזים CYP2C9 שהינו דרך הפינוי העיקרית של Warfarin (S).ככל הנראה השילוב עם Levofloxacin החמיר את מצבה והגביר את הסיכון לדמם משמעותי.
אלו היו רק מספר קטן של דוגמאות לאינטראקציות מסכנות חיים אשר עלולות להתרחש בשילוב תרופות הניתנות לטווח קצר. כעת יפורטו תגובות בין תרופתיות עיקריות נוספות שעלולות להתרחש במתן טיפול תרופתי לטווח קצר.
תרופות לטיפול בזיהומים
תרופות אלו ניתנות בדרך כלל לטיפול לטווח קצר ועלולות לשנות פעילות של תרופות רבות. התרופות הנפוצות למתן הן תרופות אנטיביוטיות, תרופות אנטי-פטרייתיות ותרופות אנטי-ויראליות (בשכיחות נמוכה יותר).
תרופות אנטיביוטיות
לתרופות אנטיביוטיות לא מעט אינטראקציות עם לא מעט תרופות. מפאת קוצר היריעה אין אפשרות לכלול את כל התגובות האפשריות ועל כן, יפורטו בחלק זה התגובות הנפוצות ו/או המסוכנות של תרופות אנטיביוטיות.
ישנן שתי אינטראקציות אשר משותפות לרוב האנטיביוטיקות במידות סיכון שונות. האחת, אינטראקציה בעלת משמעות קלינית חשובה ביותר, אשר עלולה לגרום לתופעות לוואי מסכנות חיים: אינטראקציה בין אנטיביוטיקות
ל-Coumadin. האינטראקציה השנייה הינה יותר תיאורטית מאשר מעשית ולמעשה לא זכתה להוכחות קליניות מובהקות. הכוונה לאינטראקציה בין אנטיביוטיקות לבין גלולות נגד הריון. יוצאת מן הכלל היא אינטראקציה של גלולות נגד הריון עם Rifampin.
Coumadin - מספר האינטראקציות הגדול ביותר שדווח עד היום נוגע, ככל הנראה, לאנטי קואגולנטים ובראשם קומדין. קומדין פועל על ידי הפחתת ייצור גורמי קרישה התלויים בוויטמין K (פקטורי קרישה 2,7,9,10). קומדין בעל סיכון לאינטראקציות רבות עם תרופות רבות וכן עם צמחי מרפא ומזון ועלול לגרום לתופעות לוואי משמעותיות ומסכנות חיים. הסיכון העיקרי באינטראקציות עם קומדין הוא עלייה ברמות INR והגברת הסיכון לדמם משמעותי.
סיבה אחת לאינטראקציה היא השמדת פלורת המעי אשר אחראית על יצור ויטמין K. זוהי תגובה פרמקודינמית המגבירה את פעילות קומדין בעקבות הפרעה נוספות ליצירת ויטמין K. האינטראקציה משמעותית בעיקר באנטיביוטיקות רחבות טווח. סיבה שנייה היא עיכוב מטבוליזם (בעיקר כבדי) של קומדין. קומדין עובר מטבוליזם על ידי מספר אנזימים בכבד. אנטיביוטיקות אשר מעכבות את אחד או ותר מהאנזימים המשמעותיים בפינוי קומדין עלולות לגרום לעלייה ברמות קומדין וב-INR ולגרום לדמם מסכן חיים. האנזים העיקרי במטבוליזם של קומדין הוא CYP2C9.
פניצילינים, צפלוספורינים, טטרציקלינים וקלינדמיצין עשויים להגביר סיכון לדמם עקב הסיבה הראשונה המוזכרת. קיימים מספר דיווחים בספרות על עלייה ב-INR בשילוב אנטיביוטיקות אלו עם קומדין אולם הסיכון בכך ככל הנראה אינו גבוה. למרות זאת, מומלץ לנטר INR בסמוך לתחילת הטיפול ולאחריו.
לעומתם, מקרולידים (רובם), קווינולונים, Resprim ו-Metronidazole, בנוסף לסיבה הראשונה המוזכרת, מעכבים גם את הפינוי הכבדי של קומדין ועל כן האינטראקציה הינה משמעותית ומסוכנת יותר. עלייה ניכרת בהשפעת קומדין מלווה בדמם משמעותי דווחה במטופלים שנטלו קורס אנטיביוטי קצר של תרופות אלו. מומלץ להימנע ממתן אנטיביוטיקות אלו למטופלים הנוטלים קומדין או לנטר בקפידה את רמות ה-INR ולשקול התאמת מינון קומדין בתקופת הטיפול.
גלולות למניעת הריון - האינטראקציה נוגעת למרכיב האסטרוגני (בדרך כלל Ethinyl Estradiol) בגלולות למניעת הריון. ככלל, יעילות מניעת הריון של הגלולות איננה 100 אחוז וסיכויי הכישלון הטיפולי נאמדים בעד 3 אחוז בשנה. ישנם Case Reports אודות אינטראקציות בין אנטיביוטיקות נפוצות וגלולות נגד הריון אשר גרמו להפחתת יעילות הגלולות, אולם בכל המקרים שדווחו נטלו הנשים במקביל גם תרופות נוספות.
הבסיס התיאורטי לאינטראקציה הוא יכולת האנטיביוטיקה לעכב את המעגל האנטרו-הפטי של המרכיב האסטרוגני בגלולות, על ידי חיסול פלורת המעי אשר מאפשרת את קיומו. מעגל אנטרו- הפטי זה מאפשר הגעה לרמות אסטרוגן רצויות. מספר מחקרים בדקו ריכוזי הורמונים בדם בעקבות מתן משולב של אנטיביוטיקות וגלולות נגד הריון והראו כי אין ירידה משמעותית ברמות בפלסמה במרכיב אסטרוגני בנשים שטופלו ב- Ampicillin, ,Tetracycline ,Doxycycline ,Metronidazole ,Erythromycin ,Clarythromycin Roxithromycin ו-Co-Trimoxazole.
במחקר גדול יותר בנשים שנטלו אנטיביוטיקות לטיפול באקנה לטווח ארוך, נמצא שיעור כניסה להריון של 1.4 אחוז בשנה. מחקר גדול נוסף מצא כי אין הבדל משמעותי בשיעורי כניסה להריון בין קבוצת הביקורת לקבוצה שנטלה אנטיביוטיקה ובשניהם שיעור כישלון הגלולות היה מתחת ל-3 אחוז, שהינו שיעור כישלון הגלולות באוכלוסיה הכללית. לסיכום חלק זה, ייתכן כי הכישלון המתועד במניעת הריון על ידי גלולות בזמן מתן אנטיביוטיקות נבע מרעשי רקע ולמעשה ייצג את הכישלון המוכר בספרות של גלולות למניעת הריון. למרות שהאינטראקציה אינה ניתנת לסיווג כאינטראקציה ברורה, סבירה או אפילו נחשדת, ניתן להמליץ על שימוש באמצעי הגנה נוספים בזמן הטיפול האנטיביוטי. יוצא מן הכלל הינו שילוב של האנטיביוטיקה לטיפול בשחפת Rifampin עם גלולות נגד הריון, אשר עקב גרימת אינדוקציה אנזימתית בכבד עלולה להפחית את רמות האסטרוגן בדם ואת יעילות הגלולות.
Methotrexate - שילוב אנטיביוטיקות מסוימות עם Methotrexate עלול להעלות את רמתו בדם ולגרום לרעילות מוגברת. השילוב בעייתי בייחוד במינונים גבוהים של האנטיביוטיות הניטלות ו/או Methotrexate. במינוני Methotrexate גבוהים מומלץ להימנע מהשילוב או להפחית מינון ולנטר רמות ותופעות לוואי/סימני רעילות.
Lithium - ניתן לטיפול בעיקר בהפרעות בי-פולריות (מאניה-דפרסיה). מתן ליתיום צריך להיעשות תחת פיקוח רפואי צמוד וניטור סדיר של רמתו בדם עקב היותו בעל חלון תרפויטי צר. סימנים מוקדמים של רעילות ליתיום כוללים עייפות, חולשת שרירים ורעד עדין בידיים. רעילות חמורה יותר תתבטא בבלבול, ניסטגמוס ואטקסיה. רעילות מסכנת חיים עלולה להתבטא בפרכוסים ותרדמת. בנוסף, עלייה ברמות ליתיום בדם יכולה לגרום לרעילות כלייתית בדרך כלל בדמות Nephrogenic Diabetes Insipidus אשר גורמת להפרשה מוגברת של שתן מדולל. שלושה מקרים דווחו על רעילות ליתיום לאחר שילוב עם Metronidazole למשך שבוע. נכון להיום, לא נערכו מחקרים קליניים מבוקרים אודות שכיחות האינטראקציה בין ליתיום ו-Metronidazole ולמרות זאת, עקב הסכנה שבאינטראקציה מומלץ להימנע מהשילוב או לוודא ניטור רמות ורעילות ליתיום בסמוך למתן Metrogyl.
טטרציקליים - מתואר Case Report אודות אישה בת 30 אשר רמות הליתיום בדמה היו יציבות ותקינות במשך תקופה של 3 שנים. לאחר שבוע טיפול אנטיביוטי עם Tetracycline עלה ריכוז הליתיום בדמה בצורה דרסטית. האישה פיתחה סימנים קליניים של רעילות ליתיום: בלבול, דיבור לא ברור, רעד עדין בידיים וצמא. בניגוד לדיווח זה, הדגים מחקר קליני שבוצע ב-14 מתנדבים בריאים כי רמות ליתיום בסרום אף ירדו מעט לאחר הוספת טטרציקלין למשך שבוע. כמו כן הציג דיווח נוסף שימוש בקומבינציה זו ללא תופעות לוואי מיוחדות. בעוד חומרת האינטראקציה גבוהה מאוד, אין תיעוד ספרותי מספק על מנת לתמוך בקיומה. בכל אופן מומלץ להגביר את תשומת הלב לרעילות ליתיום בזמן שימוש מקביל.
Digoxin הינו Cardiac glycoside אשר מתווה לטיפול בעיקר באי ספיקת לב עם או בלי הפרעות קצב מסוימות. התרופה הינה בעלת אינדקס תרפויטי צר, כך ששינויים ברמתו בדם עלולים להוביל לתופעות לוואי חמורות. בנוסף לכך, חולים אשר נוטלים תרופות אלו נוטים לרוב להיות "שבירים" יותר עקב מצבם הקרדיאלי. דיגוקסין הינו סובסטרט של Pgp ((P-glycoprotein אשר הינו משאבת Efflux שמצויה במספר מקומות בגוף, ביניהם המעי והכליות. תפקידו העיקרי הוא במניעה של כניסת חומרים מסוימים לגוף או בהוצאתם. מספר תרופות יכולות לעכב Pgp ובכך עשויות להעלות ספיגה ולהפחית הפרשת סובסטרטים של Pgp. מחקר שבדק אשפוזים ותמותה בעקבות תגובות בין תרופתיות מצא עלייה באשפוזים ובתמותה עקב השילוב בין דיגוקסין
ל-Clarythromicin. כמו כן, הכפלת רמות דיגוקסין בסרום וסימני רעילות דיגוקסין דווחו בחולים שלקחו במקביל אריתרומיצין למשך 3-6 ימים. מתן טטרציקלין עם דיגוקסין גרם לעלייה של 30 אחוז ברמות דיגוקסין בסרום. מומלץ לנטר רמות דיגוקסין בדם ולהתאים מינון במידת הצורך.
סיכון להארכת QT והפרעות קצב מסכנות חיים: מקרולידים וקווינולונים עלולים לגרום להארכת מקטע QT ואף Torsades de pointes. הסיכון מוגבר בשילוב תרופות המאריכות QT כמו תרופות אנטי-אריתמיות, אנטי-פסיכוטיות, תרופות נוגדות דיכאון, שילוב תרופות המעכבות מטבוליזם כבדי וכן כאשר מתקיימים במקביל גורמי סיכון נוספים להארכת QT כמו חוסר איזון אלקטרוליטי, ברדיקרדיה ותסמונת מולדת של QT מוארך. מסיבה זו, ישנה התווית נגד למתן מקרולידים (פרט לאזיתרומיצין) עם התרופה האנטי-פסיכוטית Pimozide (Orap Fotre) ועם Cisapride (Prepulsid) לטיפול בבעיות במערכת העיכול (תכשיר זה הוצא מהשוק בעקבות גרימת Torsades de Pointes).
הורדת סף הגירויי לפרכוסים: לחלק מהאנטיביוטיקות ממשפחת הפניצילינים ולאנטיביוטיקות ממשפחת הקווינולונים יכולת להוריד את סף הגירוי לפרכוסים, ולכן ראוי להיזהר במתן לחולים עם היסטורית פרכוסים וכן בשילוב תרופות נוספות אשר מגבירות סיכון לפרכוסים ו/או תפקוד כלייתי לקוי.
להלן פירוט תגובות בין תרופתיות אופייניות למשפחות אנטיביוטיקות, נוסף על התגובות המוזכרות לעיל:
מקרולידים (,Erythromycin ,Clarythromycin Roxythromycin ,Azythromycin):
אנטיביוטיקות ממשפחת המקרולידים פרט ל-Azythromycin מעכבות פינוי כבדי (בעיקר CYP3A4 ו-CYP1A2) של תרופות רבות וכן מעכבים Pgp. אינטראקציות עם התרופות הבאות ראויות לתשומת לב מיוחדת: חלק מהסטטינים (Atorvastain ,Simvastatin), תרופות ממשפחת חוסמי הסידן, חלק מהתרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים, ,Digoxin ,Theophylline Carbamazepine ,Colchicine ,Cyclosporine. אינטראקציות אלו הן בעלות משמעות קלינית מכיוון שלהשפעה מוגברת של תרופות אלו עלולות להיות תופעות לוואי מסכנות חיים עקב חלון תרפויטי צר של חלקן (דיגוקסין, תאופלין, ציקלוספורין, קרבמזפין) או השפעות חמורות במינוני יתר (דיכויי נשימתי עם בנזודיאזפינים, רבדומיוליזיס כתופעת לוואי מסכנת חיים של תרופות ממשפחת הסטטינים). מומלץ להימנע ממתן אנטיביוטיקות אלו בשילוב התרופות המוזכרות מעלה. ראוי להזכיר שנית שקיימות תרופות נוספות אשר מושפעות מאנטיביוטיקות אלו ויש לבדוק את כל רשימת התרופות שמקבל מטופל לאינטראקציות נוספות לפני מתן טיפולים אנטיביוטיים אלו.
קווינולונים (Ciprofloxacin ,Ofloxacin Levofloxacin) - אנטיביוטיקות ממשפחת הקווינולונים (פרט ל-Levofloxacin) מעכבות פינוי כבדי של מספר תרופות עקב עיכוב האנזים CYP1A2 (Ciprofloxacin הינו הפוטנטי ביותר בעיכוב) ולכן שילובן עם תרופות/חומרים מסוימים עלול לגרום לעלייה ברמות/השפעה שלהם. דוגמאות חשובות לכך הן קפאין ותיאופילין, אשר רמתם בדם עלולה לעלות בזמן הטיפול באנטיביוטיקות אלו ולכן מומלץ להפחית בשתיית קפה בזמן הטיפול בקווינולונים וכן לנטר רמות בדם של תיאופילין בסמוך לנטילת האנטיביוטיקה על מנת למנוע רעילות תיאופילין. כמו כן, שילוב עם התרופות נוגדות הדיכאון Fluvoxamin (Favoxil) או Mirtazapine (Miro) עלול לגרום לעלייה בהשפעתן ו/או תופעות הלוואי שלהן ולכן מומלץ לנטר ולהתאים את המינון במידת הצורך. שילוב עם תרופות ממשפחת
ה-Sulfonylurea (Gluben, Gluco-rite) עלול לגרום להיפוגליקמיה. השילוב של אנטיביוטיקות אלו עם קטיונים דו או תלת ערכיים כמו סידן, מגנזיום, ביסמוט, ברזל, אבץ או אלומיניום אשר מצויים בסותרי חומצה ותכשירי ויטמינים שונים, עלול להפחית את ספיגתן ממערכת העיכול.
טטרציקלינים - ,Tetracycline ,Minocycline) Doxycycline), השילוב של אנטיביוטיקות ממשפחת הטטרציקלינים עם קטיונים דו או תלת ערכיים כמו סידן, מגנזיום, ביסמוט, ברזל, אבץ או אלומיניום אשר מצויים בסותרי חומצה ותכשירי ויטמינים שונים, עלול להפחית בצורה משמעותית את ספיגתן ממערכת העיכול. אינטראקציה זו מתועדת ומבוססת במספר רב של Case Reports ומחקרים קליניים מבוקרים. מומלץ להפריד שעתיים לפחות (לפני ואחרי) בין המתן לבין נטילת טטרציקלינים על מנת למנוע כישלון של הטיפול האנטיביוטי. אינטראקציה חשובה נוספת היא שילוב עם Isotretinoine Roaccutan)) או נגזרות רטינואידיות אחרות עם טטרציקלינים, אשר עלול לגרום לעלייה ב-ICP (Intracranial Pressure). מומלץ להימנע מהשילוב.
(Resprim (Co-otrimoxazole - עלול לגרום לעלייה ברמות בדם או בהשפעת מספר תרופות כמו ,Phenytoin ,Losartan Sulfonylurea (Gluben ,Gluco-rite) עקב עיכוב פינויי כבדי (CYP2C9). שילוב עם Sulfonylurea עלול לגרום להיפוגליקמיה חמורה. מומלץ להימנע מהשילוב או לעקוב בתדירות גבוהה אחר רמות הסוכר וסימני היפוגליקמיה בתקופת הטיפול.
Metronidazole - עלול לגרום לעלייה ברמות בדם או בהשפעת מספר תרופות כמו ,Phenytoin ,Losartan Sulfonylurea (Gluben ,Gluco-rite) עקב עיכוב פינויי כבדי (CYP2C9). שילוב עם Sulfonylurea עלול לגרום להיפוגליקמיה חמורה. מומלץ להימנע מהשילוב או לעקוב בתדירות גבוהה אחר רמות הסוכר וסימני היפוגליקמיה בתקופת הטיפול. בנוסף, בשל יכולת עיכוב של CYP3A4 (Metronidazol) הוא עלול להעלות רמות של תרופות אשר עוברות פינוי על ידי אנזים זה. לדוגמא חסמי תעלות סידן, Carbamazepine ,Simvastatin. מומלץ להימנע משתיית אלכוהול בזמן הטיפול ב-Metrogyl ומספר ימים אחר כך, למניעת Disulfiram like Reaction (תגובה המתבטאת בהסמקה, בכאבי ראש, בבחילות, בהקאות, בטכיקרדיה ובהזעה). Metrogyl כמו Disulfiram הדגים יכולות עיכוב פעילות של Acetaldehyde Dehydrogenase במטופלים אשר נטלו אלכוהול במקביל. החשיבות הקלינית של אינטראקציה זו נתמכת על ידי מספר מחקרים. למרות שהריאקציה עצמה מוגדרת כלא נעימה ומפחידה יותר מאשר כמסוכנת, ראוי לייעץ למטופלים לא ליטול אלכוהול בזמן הטיפול עם Metronidazole ומספר ימים אחרי כן.
לאנטיביוטיקות ממשפחת הצפלוספורינים כמעט ואין אינטראקציות משמעותיות קלינית מתועדות. שילוב (Zinnat) Cefuroxim עם סותרי חומצה
ו-H2 blockers עלול לגרום לספיגה מופחתת של האנטיביוטיקה ועבור Cefaclor קיימת אזהרה למתן עם Fusid עקב סיכון נפרוטוקסיות אשר מוגברת בשילוב. כך גם האנטיביוטיקה Clindamycin ללא אינטראקציות משמעותיות קליניות מתועדות עם תרופות הניתנות לטיפול כרוני בקהילה (פרט לקומדין).
תרופות אנטי-פטרייתיות
אנטי-פטרייתיים ממשפחת האזולים
תרופות לטיפול בפטריות ממשפחה זו שכיחות בקהילה וחשוב להיות מודעים לתגובות הבין תרופתיות הרבות של תרופות אלו. התרופות האנטי-פטרייתיות (Sporanox) Itraconazole ו-ketoconazole (Nizoral) מוגדרות כתרופות בעלות פוטנציאל אינטראקציות בין תרופתיות גבוה. פוטנציאל האינטראקציות גבוה עד כדי כך שישנן מספר תרופות אשר מתוות נגד למתן עקב סיכון חמור לתופעות לוואי מסכנות חיים. אין אפשרות לפרט במאמר זה את כלל האינטראקציות הפוטנציאליות משילוב עם תרופות ממשפחת האזולים, אולם חשוב לזכור כי עלולות להתקיים אינטראקציות רבות ורצוי לבדוק את האפשרות לקיום אינטראקציה קודם מתן תרופות אלו.
פוטנציאל לאינטראקציות בין תרופתיות רבות נובע עקב הפעילות המעכבת הפוטנטית שיש לתרופות אלו על אנזימי כבד. Itraconazole הינו מעכב פוטנטי של האנזים CYP3A4. Ketoconazole מעכב אנזימים רבים במערכת ציטוכרום P-450 (,CYP1A2 ,CYP2C9 ,CYP3A4 CYP2D6,CYP2C19 ). Fluconazole מעכב פוטנטי של אנזימים ,CYP2C9 CYP2C19 ומעכב מעט פחות את CYP3A4. גם Fluconazole גורם לאינטראקציות רבות אך מכיוון שהינו מעכב מעט פחות את האנזים CYP3A4 הינו בעל מספר אינטראקציות קטן יותר מ-Itraconazole/Ketoconazole.
התוויות נגד למתן: שילוב עם ,Cisapridergot ,Derivatives ,Simvastatin ,Lovastatin ,Midazolam ,Pimozide ,Quinidine מתווים נגד למתן בשילוב עם traconazole/Ketoconazole. Fluconazole מתווה נגד למתן מקביל עם Cisapride.
( sapride (Prepolsideינו תכשיר פרוקינטי למערכת העיכול אשר מתווה לטיפול בעיקר בצרבות. בשילוב עם cisaprid עלולה להיגרם עלייה ברמתו וסיכון מוגבר להארכת QT ו-Torsades de Pointe. הפרעות קצב מסוכנות ומספר מקרי מוות התרחשו במטופלים אשר נטלו cisapride במקביל לתרופות מעכבות CYP3A4 כדוגמת תרופות ממשפחת אנטי פטרייתיים אזולים ועל כן קיימת התווית נגד בשילוב.בשילוב עם Ergot Alkaloids עלולות להתגבר בצורה משמעותית תופעות לוואי ורעילות (מתבטאת בואזוספזם, איסכמיה). השילוב מתווה נגד.
HMG-CoA (פרט ל-Pravastatin ו-Fluvastatin) - השילוב עם תכשירים אנטי פטרייתיים ממשפחת האזולים עלול לגרום לעלייה ברמות בסרום, סיכון למיופתיה ואף לרבדומיוליזיס. מומלץ להחליף את הטיפול ל-Pravastatin/Fluvastatin או להשהות את הטיפול בסטטינים בזמן הטיפול האנטי פטרייתי.
benzodiazepines (Triazolam, ,Midazolam ,Alprazolam (Diazepam - מחקרים קלינים הראו כי ל-ketoconazole ול-itraconazole השפעות משמעותיות על בנזודיאזפינים אלו (בעיקר מידאזולם וטריאזולם) תוך סיכוי לעלייה פי 15-27 בריכוזם בדם. פגיעה פסיכומוטורית חמורה וממושכת התלוותה לריכוזים אלו בדם. מכיוון שהסיכוי לסדציה ממושכת גבוה בשילוב תרופות אלו, השילוב אינו מומלץ ובחלק מהבנזודיאזפינים מתווה נגד. מומלץ לשקול שימוש בבנזודיאזפינים אשר אינם עוברים מטבוליזם על ידי CYP3A4 כמו Lorazepam או לשקול שימוש בתכשיר אנטי-פטרייתי אחר.
שילוב עם (Orap Forte) Pimozide מתווה נגד. רמתו בסרום/רעילות עלולות לעלות ולגרום להארכת QT ו-Torsades de Pointes.
שימוש מקביל עם Quinidine גם הוא מתווה נגד ועלול לגרום לעלייה ברמות בסרום.
תרופות ממשפחת חוסמי תעלות סידן (נכון לאלו העוברים מטבוליזם על ידי CYP3A4 (כולל (Felodipine ,Nifedipine ,Verapamil הן בין התרופות אשר עלולות להיות מושפעות מאינטראקציות עם תרופות אלו. מומלץ לשקול מתן תרופה ממשפחה אחרת, תרופה אנטי-פטרייתית אחרת או הפחתת מינון חסם תעלת הסידן. חשוב לנטר לחץ דם במידה וניתן שילוב התרופות.
תרופות נוגדות פרכוסים - השילוב עלול לגרום לעלייה ברמות Carbamazepine (Tegretol) בדם. Ketoconazole/Fluconazole עלולים להעלות רמות Phenytoin בדם. בנוסף על כך Carbamazepine-ו Phenobarbital ,Phenytoin עלולים להפחית רמות תרופות ממשפחת האזולים. מומלץ לנטר ולהתאים מינון על פי צורך.
שילוב עם Rifampin - עלול להפחית רמות/השפעת תרופות ממשפחת האזולים אנטי פטרייתים.
שילוב עם תרופות המשפיעות על חומציות הקיבה: Antacids - Itraconzole ו-Ketoconazole תלויים בסביבה החומצית של הקיבה על מנת להיספג. סותרי חומצה עשויים להפחית את ספיגתם ולכן את ריכוזם בדם. יש לתת Antacids שעה לפני או שעתיים אחרי. H2 Blockers ו-Proton Pump Inhibitors עלולים להפחית את ספיגתן אשר תלויה בחומציות הקיבה. מומלץ להימנע משימוש מקביל. חשוב לשים לב לכך שבניגוד לסותרי חומצה, תרופות אלו פועלות לזמן ממושך ועל כן הפרדה של זמני המתן לא תועיל. מומלץ להמנע מהשילוב ולשקול מתן Fluconazole אשר אינו מושפע בספיגתו מחומציות הקיבה. במידה ואין מנוס מהשילוב, ניתן ליטול את התרופות עם משקה חומצי כמו קוקה קולה או מיץ תפוזים על מנת לשפר את הספיגה.
תרופות מדכאות מערכת החיסון (Tacrolimus,
Cyclosporine ,Sirolimus) - רמתן בסרום עלולות לעלות. מומלץ לנטר רמות בסרום ותפקודי כליות. שילוב מקביל עם Corticosteroids עלול לגרום לעלייה ברמות בדם/השפעת קורטיקוסטרואידים ולכן מומלץ להשתמש בשילוב בזהירות.
השפעה אנטיקואגולנטית של Warfarin עלולה לעלות בשילוב כל האנטי פטרייתיים האזולים. יש לנטר INR ולהתאים מינון Warfarin.
(Lamisil) Terbinafine - אין אינטראקציות מתועדות רבות עם Terbinafine. ידוע, כי הוא מעכב של האנזים CYP2D6 ולכן עלול לעלות רמות/השפעת תרופות אשר תלויות באנזים זה לפנוי מהגוף. דוגמאות לתרופות אלו הן נוגדי דיכאון ואנטי פסיכוטיים רבים, חלק מחסמי הביטא ואופיאטים מסויימים. נמצא, כי Terbinafine גורם אינדוקציה חלשה לאנזים CYP3A4 ודווח כי עלול להעלות פינויי של Cyclosporine ב-15 אחוז ולהפחית את רמתו בדם. מומלץ לנטר מקרוב. rifampin אשר ידוע ביכולותו לגרום אינדוקציה אנזימתית לאנזימי ציטוכרום P-450 רבים עלול להעלות את פינוי Terbinafine באחוזים גבוהים.
Griseofulvin (Grifulin) - תרופה אנטי פטרייתית אשר אינה בשימוש רב. לא מתועדות אינטראקציות מרובות בניגוד לאנטי-פטרייתים האזולים. מספר אינטראקציות אפשריות קיימות: אלכוהול - עלול לגרום לטכיקרדיה, להסמקה ולהגברת השפעות אלכוהול. לא ברורה החשיבות הקלינית, אולם ישנן המלצות להימנע משתיית אלכוהול בזמן הטיפול. Anticoagulants ,Oral (Warfarin) - קיימים דיווחים על ירידה ב-INR. מומלץ להשתמש בזהירות בשילוב. יש להתאים מינון Warfarin במידת הצורך בזמן ולאחר הטיפול עם Griseofulvin. תתכן ירידה בריכוזי Cyclosporine בדם בשילוב עם Griseofulvin.
Oral contraceptives - קיימים דיווחים על העדר מחזור, עלייה ב-Breakthrough bleeding ותתכן ירידה ביעילות מניעת הריון בשימוש מקביל.
תרופות אנטי-ויראליות
אין הרבה תרופות אנטי-ויראליות אשר משמשות לטיפולים קצרי טווח בקהילה. התרופה האנטי-ויראלית העיקרית בשימוש לטווח קצר הינה Acyclovir. ל-Acyclovir עלולה להיות השפעה נפרוטוקסית. דווחו מספר מקרי כשל כלייתי שלעיתים גורם למוות. התייבשות, מחלה כלייתית קיימת וטיפול מקביל בתרופות נפרוטוקסיות נוספות מעלה סיכון לכשל כלייתי. יש להשתמש בזהירות במטופלים עם תרופות נפרוטוקסיות אחרות כדוגמת Furosamide, ,NSAIDs Cyclosporine ו-Amphotericin. חשוב לספק הידרציה מתאימה בזמן הטיפול.
תרופות לשיכוך כאבים
חלק זה יעסוק בתרופות נפוצות לא פחות הניתנות פעמים רבות לטיפול אקוטי - תרופות לשיכוך כאבים - ויכלול התייחסות לתרופות ממשפחת
ה-NSAIDs, אופיאטים, Paracatemol ו-Dypiron.
תרופות ממשפחת ה-NSAIDs Non) Steroidal Anti Inflammatory Drugs)
שימוש בתרופות אלו נפוץ מאוד וכך גם נפוצות תגובות בין תרופתיות אפשריות של משפחה זו. NSAIDs מעכבים ייצור פרוסטגלנדינים וחלק מהאינטראקציות צפויות להתרחש עקב פגיעה בפעילות הפסיולוגית של מדיאטורים אלו.
תגובות עם תרופות להורדת לח"ד ומשתנים - תכונות מורידות לחץ דם עלולות להיפגע על ידי שימוש מקביל עם NSAIDs וכך גם יעילות טיפול במשתנים. פרוסטגלנדינים משתתפים בתהליכי ואזודילטציה, סינון גלומרולרי, הפרשה טובולרית של נתרן ומים ובמערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. עיכוב פרוסטגלנדינים מפריע לפעילויות אלו ועלול לתרום לעלייה בלחץ הדם ואצירת נוזלים או למנוע הורדתו על ידי תרופות. שלוש משפחות תרופות מושפעות במיוחד מהאינטראקציה: משפחת מעכבי ACE, דיורטיקה, ו-Beta blockers. שימוש כרוני ב-NSAIDs בחולים עם יתר לחץ דם או בחולים המטופלים בתרופות ליל"ד אינו מומלץ. במטה-אנליזה אשר בדקה כמה זמן מתחילת הטיפול ב-NSAIDs נצפית עלייה בלח"ד נמצא, כי הזמן המינימלי הדרוש לעלית לח"ד הוא יום אחד עבור Indomethacin ועד 7 ימים בשימוש עם Naproxen ו-Ibuprofen. בשימוש לטווח קצר מומלץ לנטר לח"ד בתדירות רבה יותר בזמן שימוש מקביל ב-NSAIDs. בקשישים או בחולי אי ספיקת לב מומלץ להימנע לחלוטין משימוש ב-NSAIDs.
קיימת עלייה בסיכון לדמם בשילוב אנטי קואגולנטים (Warfarin ,Heparin) LMWH.
שימוש מקביל עם קומדין ו-NSAIDs בעייתי ועלול להיות מסכן חיים בשל מספר סיבות. סיבה אחת היא עלייה בסיכון לדמם משמעותי ממערכת העיכול. נוסף על כך עלולה להיגרם עלייה ברמות קומדין בדם וברמות INR מכיוון שרבות מהתרופות ממשפחת ה-NSAIDs עלולות לעכב את הפינוי הכבדי של Warfarin וכן גם לגרום לדחייתו מקישור לחלבון. השימוש במקביל אינו מומלץ, אולם במידה וקיים שימוש מומלץ לנטר INR בקפידות ולהשתמש במנה הנמוכה ביותר של NSAIDs האפשרית ולזמן הקצר ביותר. האינטראקציה משמעותית במיוחד בקשישים.
קיימת עלייה בסיכון לדמם בשילוב עם תרופות נוגדות טסיות [אספירין, Clopidogrel Plavix)), (Ticlidil) Ticlopidine, (Cardoxin) Dipyridamole, ו-Abciximab] כולל סיכון לדמם ממערכת העיכול. בספטמבר 2006 פרסם ה-FDA עדכון לגבי שימוש במקביל של Ibuprofen (מנות של 400 מ"ג) בחולים הנוטלים אספירין במינון נמוך למניעת אירועי לב ושבץ. על פי עדכון זה, Ibuprofen עשויי להפריע לפעילות נוגדת טסיות של אספירין בעת מתן משולב. בחולים הנוטלים אספירין, רצוי להימנע משימוש קבוע ב-NSAIDs. בשימוש לא תדיר של Ibuprofen ישנו כנראה סיכון מינימלי בשינויי האפקט נוגד הטסיות של אספירין בזכות האפקט הממושך של אספירין על הטסיות.
מתן מקביל עם סטרואידים עלול להגביר סיכון להתכייבויות במערכת העיכול. מומלץ להימנע משימוש במקביל.
Methotrexate - ככל הנראה, NSAIDs מפחיתים את ההפרשה הכלייתית של מטוטרקסט, והדבר עלול לגרום לרעילות בייחוד במינוני מטוטורקסט גבוהים. אינטראקציה זו חמורה מאוד שכן עלול להיגרם דיכויי חמור של מח עצם, אנמיה אפלסטית, טוקסיות למערכת העיכול ואי ספיקת כליות. רצוי להימנע משימוש ב-NSAIDs בזמן מתן מנות בינוניות- גבוהות של Methotrexate. שימוש ב-NSAIDs במקביל למתן מינון נמוך של Methotrexate לטיפול ב-Rheumatoid Arthritis לא הוערך עדיין במלואו ולכן יש לנהוג בזהירות.
Cyclosporine - שימוש במקביל עלול לגרום לעלייה ברמות קראטינין בסרום (עקב הפרעה אדטיבית לתפקודי כליה), עלייה ברמות אשלגן (ציקלוספורין ו-NSAIDs עלולים כל אחד בנפרד להעלות רמות אשלגן) ועלייה בלח"ד. אם קיים שימוש מקביל מומלץ לנטר רמות ציקלוספורין ותפקודי כליה בקפידות.
קווינולונים (ciprogis ,oflox ,tavanic) - שימוש מקביל עלול לגרום לעלייה בסיכון לפרכוסים. הסיכון נמוך יחסית ועשויי להיות משמעותי ברמות סרום גבוהות של קווינולונים/NSAIDs או בחולים עם גורמי סיכון נוספים (תפקוד כלייתי לקוי, היסטוריה של פרכוסים או מחלות נוירולוגיות אחרות).
Lithium - רמות ליתיום בסרום עלולות לעלות בשימוש מקביל (ייתכן עקב הפחתת הפרשה כלייתית של ליתיום). אינטראקציה זו מתוארת במספר Case Reports ובמספר מחקרים קלינים קטנים. לאינטראקציה פוטנציאל לגרימת תופעות לוואי חמורות עקב רעילות ליתיום. רצוי להימנע משימוש במקביל או לנטר רמות ליתיום בזמן השימוש עם NSAIDs ולהתאים את המנה.
נגזרות ביספוספונאטים (Fosalan ,Actonel) - שימוש מקביל עלול להגביר תופעות לוואי במערכת העיכול.
אלכוהול - מומלץ להימנע משתיית אלכוהול עקב סיכון מוגבר לנזק לרירית מערכת העיכול ולדימום ממערכת העיכול.
אינטראקציות על רקע מטבוליזם (CYP450) - רוב ה-NSAIDs עוברים מטבוליזם כבדי וחלקם עשויים לעכב מטבוליזם כבדי של תרופות אחרות (בעיקר אלו המתפנות על ידי CYP2C9) ועל ידי כך להעלות את רמתן בדם.
Paracetamol (אקמול, דקסמול) - משמש בעיקר לטיפול בכאב קל עד בינוני. יתרונו בכך שהוא מאפשר הקלה בכאב ללא תופעות הלוואי של NSAIDs או אופיאטים. באופן כללי, מתן Paracetamol הינו בטוח כאשר נלקח במנות המומלצות ולתקופות קצרות. ל-Paracetamol כמעט ואין תגובות בין תרופתיות משמעותיות. התגובות העיקריות הן עם אלכוהול ותרופות נוגדות פרכוסים.
על מנת להבין את מהות האינטראקציות יש לזכור את מהלך המטבוליזם של Paracetamol. 95 אחוז מ-Paracetamol עובר קוניוגציה בכבד לישויות לא פעילות. ה-5 אחוז הנותרים עוברים על ידי אחד האנזימים במערכת CYP450 - CYP2E1 למטבוליט ההפטוטוקסי NAPQI (N-Acetyl-p-benzoquinone imine). במטופל בריא, מטבוליט זה עובר במהירות ניטרול על ידי גלוטטיון. כמויות גדולות של NAPQI יכולות לגרום מוות לתאי הכבד. טוקסיות כבדית יכולה להתרחש כאשר יש חסר בגלוטטיון, בבליעת מינון יתר של Paracetamol או אם המטופל נוטל תרופות אשר מעודדות יצירת אנזימים כבדיים (אינדוקציה אנזימתית).
אלכוהול - אינטראקציה זו עלתה לתודעה בעקבות תביעת רשלנות לאחר שמטופל נדרש להשתלת כבד. מטופל זה אשר היה רגיל לשתות באופן כרוני 2-3 כוסות יין בארוחות הערב, חלה בשפעת, נמנע משתיית אלכוהול והתחיל ליטול Paracetamol במינונים מקובלים. מספר ימים לאחר מכן פיתח כשל כבדי כרוני ולבסוף נדרשה השתלת כבד. בנוסף ל-Case Report זה יש מספר דיווחים אחרים המתארים הפטוטוקסיות חמורה בחולים אלכוהוליסטים אשר צרכו מנות מומלצות של Paracetamol. משערים, כי האינטראקציה עם אלכוהול נובעת מכיוון שהאנזים CYP2E1 מעורב גם במטבוליזם של אלכוהול. האנזים CYP2E1 עובר גם הוא אינדוקציה על ידי אלכוהול, אשר מוביל לעלייה בריכוז CYP2E1. מכיוון שאלכוהול בעצמו הינו סובסטרט של האנזים הנ"ל נוכחותו מעכבת את פעילות האנזים על סובסטרטים אחרים כמו paracetamol
במצב זה, אלכוהול גם גורם לאינדוקציה וגם לאינהיביציה של
האנזים CYP2E1. צריכת אלכוהול כרונית גורמת לעלייה הדרגתית בכמות CYP2E1, אולם כל עוד המטופל ממשיך לצרוך אלכוהול האנזים CYP2E1 ימשיך להיות "מועסק" ולא יהיה זמין לבצע מטבוליזם לתרופות אחרות כמו Paracetamol ויתכן אף שיצירת המטבוליט הפעיל NAPQI תופחת עקב "העסקת" האנזים CYP2E1. כאשר צריכת האלכוהול מופסקת, כפי שקרה למטופל שהוזכר, CYP2E1 פנוי לבצע מטבוליזם לחומרים אחרים. אם נלקח Paracetamol הוא יעבור מטבוליזם על ידי CYP2E1 ויווצר המטבוליט ההפטוטוקסי NAPQI. מכיוון שאלכוהול גרם לאינדוקציה של האנזים CYP2E1 תהיה כמות גדולה ממנו וייווצר יותר מטבוליט רעיל. ישנו תפקיד נוסף לאלכוהול ברעילות Paracetamol. רמת גלוטטיון, אשר מנטרל את המטבוליט הרעיל של Paracetamol, מופחתת באלכוהוליסטים ולכן האפקטים המגנים שלו יורדים. ככלל, מומלץ להימנע מצריכה כרונית של אלכוהול ובזמן השימוש ב-Paracetamol. רצוי, כי אלכוהוליסטים כרוניים ימנעו מנטילת Paracetamol (כולל מתן מינונים מקובלים) ועל פי הוראות היצרן בצריכת 3 או יותר משקאות אלכוהולים ביום יש להיוועץ ברופא לפני השימוש ב-Paracetamol.
Anticonvulsants - Primidone, ,Phenytoin Barbiturates ,Carbamazepine ו-Rifampin - תרופות אלו גורמות לאינדוקציה של אנזימים בכבד כולל אינדוקציה של CYP2E1 אשר יוצר את המטבוליט הרעיל NAPQI ולכן מגבירות סיכוי לרעילות כבדית. הסיכון להפטוטוקסיות עולה משמעותית בחולים הנוטלים כמויות Paracetamol מעל למומלצות. לרוב, אין צורך בהפחתת מינון במתן מקביל עם מינונים תרפויטיים של Paracetamol, אך חשוב שמטופלים יוגבלו במתן Paracetamol בזמן נטילת נוגדי פרכוסים.
Isoniazid - שילוב מתן Isoniazid עם Paracetamol עלול לגרום לעלייה בסיכון להפטוטוקסיות. מנגנון האינטראקציה המדויק אינו ידוע. הסיכון עולה במטופלים הנוטלים מנות גדולות מהמומלץ בו זמנית עם Isoniazid. יש להגביל מתן Paracetamol בזמן קבלת Isoniazid.
Oral Anticoagulants - Paracetamol בדרך כלל מועדף על NSAIDs כטיפול אנלגטי קל ומוריד חום במטופלים ב-Warfarin עקב פוטנציאל לתופעות לוואי חמורות הקשורות למתן מקביל עם NSAIDs. עם זאת קיימים דיווחים כי מתן מנות גדולות של Paracetamol באופן כרוני הגבירו אפקט אנטי-קואגולנטי, אך קיים מידע סותר בנוגע לחשיבות הקלינית של אינטראקציה זו. ישנן המלצות לגבי ניטור INR בזמן תחילת טיפול ובזמן טיפול כרוני עם מנות גדולות של Paracetamol.
(Optalgin (dipyrone, V-dalgin - לא מתועדות תגובות בין תרופתיות מסוכנות ו/או משמעותיות קליניות.
משפחת האופיאטים
תרופות ממשפחת האופיאטים מתוות למתן לטיפול בכאב בינוני עד חזק. אופיאטים קשורים למספר לא מועט של תופעות לוואי כמו דיכוי נשימתי, סדציה, עצירות ובחילה, וגם מספר לא מועט של אינטראקציות. רבים מן האופיאטים מתפנים על ידי האנזים CYP2D6 ולכן מעכבים של אנזים זה (תרופות רבות ממשפחת נוגדי הדיכאון ותרופות אנטי-פסיכוטיות רבות) עלולים להעלות את רמתם והשפעתם. לעומת זאת, אותם מעכבים עלולים להפחית השפעה אנלגטית של אופיאטים שהינם Pro-Drugs כמו Tramadol או Codein אשר תלויים באנזים CYP2D6 על מנת להפוך למטבוליט הפעיל.
אלכוהול ומדכאי מערכת עצבים מרכזית - מומלץ להימנע משתיית אלכוהול או מוצרים המכילים אלכוהול עקב סיכון מוגבר לדיכוי מערכת העצבים המרכזית. אופיאיטים אינם מומלצים כתרופת בחירה עבור חולים אלכוהוליסטים.
שילוב עם חומרים מדכאי מערכת עצבים מרכזית אחרים כמו תרופות אנטי פסיכוטיות, נוגדי דיכאון, אופיאטים, ברביטורטים וחומרים סדטיבים אחרים מגבירים סיכון לרעילות למערכת העצבים המרכזית.
MAO Inhibitors - מתן במקביל או בהפרש פחות מ-14 יום עלול לגרום לתסמונת סרוטונרגית (מתבטאת בין היתר באגיטציה, ביתר לחץ דם, בחום, בטכיקרדיה ובפרכוסים), עלול להגביר השפעות נווירוטוקסיות ופרכוסים. התרחשו גם תגובות של דיכוי נשימתי, תת לחץ דם וציאנוזיס. דווחו מקרי מוות עקב אינטראקציה זו. דוגמאות למעכבי MAO: Linezolide ,Phenelzine ,Selegiline. האינטראקציה חמורה ביותר עם Tramadol (שימוש מקביל מתווה נגד) ו-Fentanyl אך עלולה להתרחש גם בשילוב אופיאטים אחרים.
(SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors ותכשירים נוספים המשפיעים על סרוטונין: Sibutramine (Reductil), Triptans, TCA - השילוב עלול להוביל לתסמונת סרוטונין עקב אפקטים סרוטונרגיים אדטיביים ולהגביר את הסיכוי לנויירוטוקסיות ולפרכוסים, בייחוד עם Tramadol
ו-Fentanyl אך גם עם אופיאטים אחרים. מומלץ להימנע משימוש מקביל.
תרופות אנטי היסטמיניות
התרופות האנטי היסטמיניות Terfenadrine ו-Astemizole הוצאו מהשוק לפני מספר שנים בעקבות תופעות לוואי של הארכת QT ו-Torsades de Pointes. תרופות אלו קבלו תשומת לב רבה בשנים האחרונות עקב תופעות הלוואי הקרדיאליות שלהן שנגרמו בעיקר עקב שילוב תרופות נוספות שהעלו את רמתן בדם ואת השפעתן.
Terfenadrine הינו Pro-Drug, אשר עובר מטבוליזם על ידי CYP3A4 במעי ובכבד למטבוליט הפעיל Fexofenadine (Telfast). המטבוליט הפעיל Fexofenadine מספק את התכונות האנטי היסטמיניות הרצויות. תרופת האם Terfenadine הינה בעל השפעות קרדיוטוקסיות ובמקרה של עיכוב האנזים CYP3A4, התרופה עלולה להצטבר ולגרום לתופעות קרדיוטוקסיות מסכנות חיים.
Astemizole גם הוא עובר מטבוליזם נרחב על ידי CYP3A4 וקרדיוטוקסי.
מעכבים פוטנטים של CYP3A4 עלולים לגרום לאקומולציה של שתי התרופות ולרעילות.
Terfenadine אשר הוצא מהשוק הוחלף על ידי Fexofenadine (Telfast) אשר ככל הנראה אינו קרדיו טוקסי וללא תופעות הלוואי שצוינו מעלה או תגובות בין תרופתיות מסכנות חיים.
מכיוון שידועים מקרים של תרופות אשר הוצאו בעבר מהשוק והוחזרו אליו תחת אזהרות, נמצא לנכון לציין תכשירים אנטי היסטמינים אלו במאמר למרות הוצאתם מהשוק.
אנטי היסטמיניים ידועים בתופעות הלוואי האנטי-כולינרגיות והסדטיביות שלהם, אולם תכשירים מהדור החדש (Telfast, Loratadin, (Aerius הם בעלי חסימה אנטי כולינרגית חלשה יותר וכן פחות תכונות סדטיביות. מרוכזות מטה תגובות בין תרופתיות עיקריות של תכשירים אנטי-היסטמיניים.
הפרעה לפעילות התרפויטית של תרופות לטיפול בדמנציה ואלצהיימר
(Donepezil, ,Tacrine Galantamine ,Rivastigmine), עקב תכונות אנטי-כולינרגיות. מומלץ לעקוב אחר תפקוד קוגניטיבי ולנטר.
הגברת תופעות לוואי/רעילות אנטי כולינרגית בשילוב תרופות אנטי כולינרגיות נוספות - מומלץ לעקוב אחר תופעות לוואי אנטי כולינרגיות (יובש בפה, טשטוש ראיה, טכיקרדיה, עצירות, אצירת שתן).
הגברת השפעות אריתמוגניות בשילוב עם אנטי פסיכוטיים בעיקר ממשפחת ה-Phenothiazines. מומלץ להימנע משימוש מקביל.
Betahistine - אנטי-היסטמינים עלולים לפגוע בהשפעתו התרפויטית.
CNS Depressants - שילוב עם חומרים מדכאי מערכת עצבים מרכזית כמו תרופות אנטי פסיכוטיות, נוגדי דיכאון, אופיאטים, ברביטורטים, וחומרים סדטיבים אחרים מגבירים סיכון לרעילות למערכת העצבים המרכזית.
חלק מהאנטי היסטמינים מעכבים את האנזים CYP2D6 ולכן עלולים להגביר רמות/השפעה של תרופות המתפנות על אנזים זה (חסמי ביטא מסויימים, נוגדי דכאון, אופיאטים ואנטי-פסיכוטים רבים). בנוסף עלולים להפחית רמות/השפעה של תרופות שהן Pro-Drugs התלויות ב-CYP2D6 למעבר למטבוליט הפעיל.
תרופות לטיפול בצינון ושיעול
תכשירים לצינון ולשיעול גם הם חפים מאינטראקציות ומתופעות לוואי. בינואר 2008 פרסם ה-FDA אזהרה חמורה לשימוש בתכשירים אלו בתינוקות עד גיל שנתיים. במבוגרים אין אזהרה חמורה לשימוש אך מומלץ לשים לב למספר אינטראקציות חשובות.
התכשירים העיקריים שניתנים לטיפול בצינון ושיעול ועימם יכולות להיווצר תגובות בין תרופתיות ותופעות לוואי הם תכשירים סימפטומימטיים, תרופות לטיפול בשיעול יבש (בעיקר Codein ו-Dextromethotphan), תרופות לטיפול בשיעול לח (תכשירים מוקוליטים ואקספקטורנטים) ואנטי הסטמיניים.
Pseudoephedrine/Phenylephrine - תכשירים סמפטומימטים לטיפול בצינון עלולים להפחית השפעת תרופות מורידות לח"ד. שילוב עם מעכבי MAO עלולים להגביר סיכון לעלייה בלח"ד. שילוב תכשירים סמפטומימטיים עלולים לגרום לרעילות. מומלץ להימנע משימוש מקביל.
Dexrtomethorphane - סובסטרט עיקרי של CYP2D6. מעכבים של אנזים זה (תרופות רבות ממשפחת נוגדי הדיכאון ותרופות אנטי-פסיכוטיות רבות) עלולים להעלות את רמתו והשפעתו.שילוב עם חומרים מדכאי מערכת עצבים מרכזית כמו תרופות אנטי פסיכוטיות, נוגדי דיכאון, אופיאטים, ברביטורטים, וחומרים סדטיבים אחרים מגבירים סיכון לרעילות למערכת העצבים המרכזית.
Codein - תגובות בין תרופתיות מפורטות מעלה.
תכשירים מוקוליטים ואקספקטורנטים - לא מתועדות אינטראקציות בין תרופתיות משמעותיות קלינית.
לסיכום: מאמר זה סקר את הפוטנציאל ההרסני הגלום בשימוש שאינו מושכל בתרופות יומיומיות.
הדרישה הגבוהה מצד הציבור לטיפול תרופתי לכל מחלה, המובילה לכך שקיימות בשוק תרופות רבות, מגבירה את הסיכון למספר רב של תגובות אפשריות. חשוב לזכור, כי רבות מן התגובות הבין תרופתיות שמתרחשות, כולל המסוכנות בהן, ניתנות לחיזוי ולמניעה ועל כן רצוי להכיר אותן, את המנגנון הפרמקולוגי שלהן ואת דרכי ההתמודדות איתן.
מגר' דורית נחליאלי-שטיין, רוקחת קלינית, שרותי בריאות כללית, מחוז תל-אביב-יפו