רפואה אישית

בשנת 2011 פנה אליי בחור בשם ניר טוייב, אשר בגיל 44 אובחן כחולה בסרטן ריאה בשלבים סופניים. תוחלת החיים שלו הוערכה בשלושה חודשים. ניר, עקשן ויצירתי, ויתר על הגנריקה של הטיפול התרופתי הקונבנציונאלי ובחר בדיסציפלינה חדשה שאולי שייכת למעטים שיכולים להרשות אותה לעצמם...קוראים לה רפואה מותאמת אישית. התבקשתי להשתתף במיזם של חברה העוסקת בחיזוי התגובה לטיפול תרופתי באמצעות שימוש בכלים פראקליניים ואחרים. מדע של המאה ה-21.

לא ברור לי מי ניצח, הסרטן או ניר...

בסוף הרי כולם מתים.

קבענו לשתות שלוש כוסות שיבאס לאחר החלמתו.

ניר חי ארבע שנים, ברובן באיכות חיים סבירה...

כמה שוות ארבע שנים...?

 

קשה לנבא ואולי אף בלתי אפשרי לחזות את רפואת המחר, אולם במבט מפוקח על המחקר האקדמי, המחקר הישומי והמגמות המסתמנות, ניתן לראות בצורה ברורה התפתחות של דיסציפלינות חדשות כגון רפואה מותאמת אישית (Personalized medicine), רפואה מוטת מגדר (gender medicine) פיתוחים של מוצרים משולבים (Drug-diagnostic combination), טיפול בתאי גזע וכד'.

ההבנה שחלק מהכישלון הפיתוחי והקליני בפיתוח ובטיפול תרופתי הינה ההטרוגניות האנושית הגדולה, מובילה להתפתחות רפואה מותאמת אישית הבאה לידי ביטוי במספר היבטים כדוגמת פיתוח מיכשור רפואי המאפשר ניטור משתנים פיזיולוגים (כדוגמת קצב לב ולחץ דם) כתגובה לטיפול תרופתי או אחר, ואפיון פעילות אנזימי כבד האחראים לפירוק תרופות באמצעות שיטות ביוכימיות/מולקולריות ובאמצאות ניבוי זה, להתאים את מינון התרופה כך שרמתה תהייה בטווח היעילות ולא תחרוג לטווח הריכוזים הרעיל.

מורכבות המעבר לעולם של רפואה מותאמת אישית הינה רבה, הן מהבחינה הקלינית והן מבחינה מסחרית ואתית. מעולם פשטני בו התאמת תרופה לחולה התבססה בעיקרה על חיפוש התאימות בין משתנים פרמקוקינטיים למשתנים פרמקודינמיים, עברנו לעולם שבו שונות גנטית בין אוכלוסיות (אסייתים, אירופאים, אפריקאים), בין מינים (זכר/נקבה), בין חולים ובין שלבי המחלה השונים עשויה לקבוע את יעילות הטיפול.

עולם הרפואה המותאמת אישית מתקדם בתאימות עם ההתפתחות של עולם הדיאגנוסטיקה ודרישת הגופים הרגולטורים לשזור בתהליכי הפיתוח הפראקליני/קליני ביומרקרים המעידים על פעילות. דרישה זו עומדת בקנה אחד עם רצון התעשייה לקבל מדדים לגבי יעילות טכנולוגיה רפואית בשלבים מוקדמים של הפיתוח הקליני.

שימוש בביומרקרים מאפשר ללמוד על עוצמת וקצב התקדמות המחלה ולנטר יעילות טיפול תרופתי ובהתאמה, לכשנידרש, לבצע שינוי במינון תרופה, סוג התכשיר הרפואי, צורת המתן וכד'. השימוש בביומרקרים מאפשר בנוסף איתור אוכלוסיות יעד שעשויות להגיב לטיפול ולצמצם בצורה משמעותית טיפול בתרופות לא יעילות עקב מתן המבוסס על מידע אמפירי. 

צורך זה עומד בתאימות עם הממצא שכ-70% מהתרופות שאנו נוטלים אינן מגיעות לשיא היעילות ואינן מממשות את ההבטחה הרפואית שמאחוריהן.

אתגר הרפואה המותאמת אישית, בחלקו, הינו אתגר טכנולוגי. חלק ניכר מהבדיקות והכלים החדשים המשמשים את הרפואה המותאמת אישית נמצאים עדיין בתהליכי פיתוח ויש צורך לבדוק את רמת הדיוק והתאימות לשלבי המחלה ולטיפול התרופתי. בנוסף, בעולם בו מערכות הבריאות נמצאות ב"לחץ מתמיד" להוזלת הטיפול הרפואי, הרלוונטיות הכלכלית/קלינית של חלק מהבדיקות מוטלת בספק. כמו כן, בראייה מערכתית אתית, תיעדוף הרפואה המותאמת אישית מול דיסציפלינות רפואיות נוספות כגון רפואה מונעת, רפואה משלימה ואחרות, ראוי בחינה.

ביומרקרים עשויים להשתייך למספר קבוצות: סוכרים, חלבונים וחומצות גרעין. כדוגמא, ביומרקר כדוגמת חלבון ה-PSA משמש לאבחון סרטן הערמונית. לחילופין, BRCA1/2 הינם סמנים גנטיים לסרטן השד.

מיפוי של מוטציות גנטיות או שינוי בביטוי של גנים או חלבוני מטרה המנבאים רגישות לטיפולים תרופתיים הינו תחום שעבר אבולוציה משמעותית בעשרות השנים האחרונות. החיפוש אחר סמנים גנטיים או חלבונים ספציפיים הרלוונטיים למופע קליני/טרום קליני הינו מאתגר ומתמשך וזאת בעיקר בשל השונות בין החולים, השוני בביטוי הגנטי כתלות בשלבי המחלה השונים ולעיתים קושי בדגימת איבר המטרה או בכמות החומר הביולוגי הרלוונטי לבדיקה. 

בנוסף, הטרוגניות ב"מופעי מחלה שונים" (כדוגמא, לסרטן השד יש לפחות חמישה סוגים שונים ולסרטן המעי ארבעה) והקושי באיבחון הקליני גורמים לעיתים להכללה של קבוצות "מחלות שונות" תחת "כותר" קליני משותף. כתוצאה מגורמים אלו ואחרים, במקרים רבים "עוצמת ביטוי הביומרקר" (סיגנל) במגבלות כלי המדידה הקיימים הינה נמוכה ביחס לרעשי רקע ובנוסף, רק במיעוט תהליכים ביולוגיים ניתן לאבחן גן ספציפי למחלה ולא "מופע" גנטי או אחר הדורש שימוש בכלים סטטיסטים מורכבים, המקשים על ההגעה לדרגת ניבוי הנדרשת על מנת להצדיק שינוי או שימוש בתרופה כזו או אחרת.

למרות כל המגבלות, שימוש בכלי אבחון מתקדמים הנו תחום הנמצא בתהליכי צמיחה מתמשכים. שוק הטכנולוגיות המשלבות תרופות, מכשור רפואי ודיאגנוסטיקה הוערך בכ-30 מיליארד דולר וצפוי לגדול בקצב של מעל 10% בשנה עד סוף העשור. סקר שנערך ע"י אוניברסיטת טופט (Tuft) העריך שחברות ביופארמצבטיות הגדילו את השקעתן בתרופות אישיות בכ-75% בין השנים 2005-2010. יתרה מזאת, 12%-50% מבין התרופות הנמצאות בתהליכי מחקר/פיתוח הן בעלות פוטנציאל לרפואה פרטנית. אכן, חברות הפארמה הגדולות כדוגמת Roche ו-Abott מקדישות משאבים ניכרים בתחום זה, עם התמקדות בפיתוח קיטים דיאגנוסטיים לביומרקרים חדשים ותרופות יעודיות. מגוון האינדיקציות הקליניות לתרופות אלו רחב מאוד ומכיל מחלות כגון השמנה, דיכאון וסרטן. אולם, התפתחות הרפואה המותאמת אישית תהיה תלויה במידה רבה ביכולתה לבחור את "תחומי הנישה" הרלוונטים. תחומים, בהם התועלת הקלינית תשוקלל בצורה נכונה מול הצרכים של מערכות הבריאות הציבוריות, הרגולטור וחברות התרופות.

 

אחד מהתחומים המתקדמים בתחום הרפואה המותאמת אישית הינו התאמת טיפול תרופתי לחולי סרטן. תחום זה הינו, ככל הנראה, תחום בו יש הצדקה קלינית כלכלית ואתית משמעותית לקידום תחום הרפואה האישית וזאת בשל הצטברות מספר גורמים: 

א. חלק מהגידולים נושאים מאפיינים גנטיים ואחרים שמאפשרים טכנולוגית לזהות ולהתאים טיפול פרטני ב. עלות הטיפול משמעותית, רוב הטיפולים ממושכים וללא שימוש בכלים "אישיים" אך יעילותו אינה אופטימלית (שיעור ההצלחה מול שיעור תופעות הלוואי וחומרתן ג. כיווני הפיתוח העתידיים המבוססים יותר ויותר על תרופות ביולוגיות "מוטות מטרה" ופחות על תרופות ציטוטוקסיות שאינן סלקטיביות והדבר מצריך פיתוח שיטות דיאגנוסטיקה רלוונטיות ואשר בהכרח תורמות ומכוונות לעולם הרפואה האישית.

כדוגמא לכך, התרופה הראשונה שיועדה לטיפול מותאם גנטית היתה Herceptin המראה יעילות יחסית רק בקרב חולות סרטן השד בהן בגידול הסרטני קיים ביטוי מוגבר של סמן חלבוני ספציפי הנקרא HER2. פיתוחים דומים קיימים גם לסוגים נוספים של סרטנים כדוגמת סרטן הריאות, סרטן המעי, סרטן השחלות וסרטן הערמונית.

חלק מהתרופות החדשניות מאושרות לשימוש בכפוף לאבחון דיאגנוסטי של סמני המחלה. אולם, מורכבות המחלה והטיפול (ברוב המקרים טיפול משולב) מציבים אתגרים נוספים כדוגמת שילוב של יכולת חיזוי המשתנים הפרמקוקינטיים (כדוגמא: שינוי בפעילות אנזימי כבד או תפקודי כליה) במקביל לשינוי במופע הסמנים ובהטרוגניות הגידול שגם היא משתנה לאורך ציר הזמן ובחלק מהמכרים כתלות ב"לחץ" הכימותרפויתי המופעל על החולה*.

קיימות גישות שונות להתמודדות עם האתגר המורכב של ניבוי תגובה תרופתית אישית בחולה אונקולוגי. ככל הנראה, יכולת ניבוי טובה תהיה ניתנת להשגה ע"י שילוב של כלי מדידה שונים, שימוש בסמנים רלוונטים והתקדמות בהבנת הביולוגיה של המחלה. וזאת, במקביל להעשרת ארסנל התרופות/הטכנולוגיות הרפואיות הקיימות היום.

דוגמא לטכנולוגיה המאפשרת ניבוי תגובה תרופתית או לחילופין חוסר תגובה (ובכך לחסוך מהחולה את תופעות הלוואי הנגזרות מתרופה חסרת יעילות) הינה טכנולוגית ה-Tumor Graft של חברת צ'מפיונס אונקולוג'י, המתמחה במתן פתרונות ושירות לרפואה מותאמת אישית בתחום הסרטן. הטכנולוגיה מבוססת על השתלת רקמה ממארת של המטופל בעכברים מדוכאי מערכת חיסון. גידולה של הרקמה בעכברים נעשה בצורה כזו המאפשרת לשמור על כל התכונות הביולוגיות של הגידול הראשוני שנלקח מהחולה ובכך מקבלים באופן מעשי מודל ביולוגי חי של הגידול (Avatar Model) שעליו ניתן לנסות משטרי טיפול שונים כדי לקבוע מראש, אילו טיפולים (ציטוטוקסים,ביולוגים) יתנו את התוצאה הטובה ביותר בעכבר ובמטופל.

מודל זה משקלל משתנים פרמקוקינטיים בנוסף למשתנים פרמקודינמיים. כמו כן, במגבלותיו, מודל זה מאפשר "הפקת רקמה" לצורך מגוון משמעותי של בדיקות גנטיות, מנגנוניות משלימות.

כיוון שניתן ברוב המקרים להעריך את התאימות שבין המודל העכברי לבין התגובה ההומנית המודל מאפשר חיזוי של עוצמתו (עוצמת הניבוי) כתלות במשפחת התרופות הנבדקת וסוג הסרטן הנבחן. על פי נתוני החברה, אחוז הקליטה של הגידול הסרטני בעכבר מדוכא מערכת חיסון עומד על כ-70%. מערכת מדידה זו מאפשרת קבלת תוצאה מנבאה בטווח זמן ממוצע של 14 שבועות בדיוק של מעל 90% (ניבוי התגובה הטיפולית בחולה) וזאת על סמך נתונים שנאספו מכ-450 השתלות שנעשו בשנים האחרונות.

תוצאת ניסוי שנעשה בחולת סרטן שד במערכת tumorgraft בו נבדקה יעילות טיפול של שילוב Gem+ Carb לבין קומבינצית Abraxane+ Bev בהשוואה לטיפול דמה איפשרה בחירה בין שתי האפשרויות והצביעה על היתרון שבשילוב + Carb Gem בחולה זו.

ימים יגידו אם שיטה זו או אחרת יאפשרו את פריצת הדרך לה כולנו מייחלים. כיום אין ספק שהרפואה האישית תהיה חלק אינטגרלי מרפואת המאה ה-21 וניתן רק לשער את ההשלכות של הטמעת הכלים הדיאגנוסטיים והאחרים על תוחלת החיים ואיכותם, לפחות של חלק מאיתנו - אלו שיוכלו להרשות לעצמם.

אחרי הכל... 

...הכל אישי.

 

* חשיפת גידול ללחץ של חומרים ציטוטוקסיים או ביולוגים גורמת לכך שאוכלוסיית התאים השורדת הינה זו שבה באים לידי ביטוי מנגנונים המעניקים עמידות לתא הסרטני. כתוצאה מכך, גידול הנחשף לחומרים אנטיסרטניים עובר תהליך "אבולוציוני" וכנגזרת לכך משתנה הפרופיל הגנטי.