כשני שלישים מאוכלוסיית הגליל המערבי מורכבים מאוכלוסיה ערבית הכוללת ארבעה מגזרים: ערבים מוסלמים, בדואים, ערבים נוצרים ודרוזים. מספר מאפיינים מייחדים אוכלוסיה זו: שכיחות גבוהה של נישואי קרובים, היות שהכפרים ו/או העדה הם מעין "איים גנטיים", שכן במשך שנים רבות התחתנו בני הכפר ו/או העדה אלה עם אלו, וכן אמונתם הדתית המונעת באופן מלא או חלקי ביצוע בדיקות פולשניות בהריון ומתוך כך, מניעת מומים מולדים ו/או מחלות גנטיות.
אוכלוסית המגזר הערבי בגליל מאופיינת על פי נתוני משרד הבריאות בשכיחות גבוהה יחסית של מומים מולדים, מחלות גנטיות ותמותת תינוקות1. במהלך 14 שנות פעילות המכון הגנטי בבית החולים לגליל המערבי בנהריה, מתבצעות בקהילה פעולות רבות להעלאת המודעות של הציבור לאפשרויות של ייעוץ גנטי מהימן, בדיקות גנטיות וביוכימיות במהלך ההריון ואבחון טרום לידתי למניעה והפחתה של שיעור הולדת תינוקות חולים ותמותת תינוקות. למאמצים אלה שותפים הרופאים והאחיות של משרד הבריאות במחוז הצפון ובנפת עכו, ובעיקר רופאי הילדים באזור זה.
גנטיקה רפואית היא תחום מתפתח ומטרתה להתאים בין הטיפול הרפואי הניתן למאפיינים הביולוגיים-גנטיים של המטופל. קיימת שונות רבה בין בני האדם, הן בסיכון שלהם לפתח מחלות במהלך החיים, הן ביכולת שלהם להגיב בצורה יעילה לטיפול תרופתי מסוים (פרמקוגנטיקה) והן בסיכון לפתח תופעות לוואי שעלולות לגרום לסיבוכים קשים או לסכן את חייהם.
בתחום הגנטיקה הרפואית, רפואה מותאמת אישית מתבטאת בהתאמת בדיקות גנטיות ייחודיות ובדיקות סקירה גנטיות לאנשים בריאים שבמשפחתם מספר פרטים החולים במחלה גנטית מסוימת או לאנשים בריאים ללא כל היסטוריה משפחתית, הנמצאים בסיכון לשאת גן לא תקין ולפתח מחלה, או להעבירו לצאצאיהם. לעתים, "רפואה מותאמת אישית" אינה מספיקה ועל מנת להתאים את הבדיקות הגנטיות באופן מדויק יותר, בעל פוטנציאל טיפולי טוב יותר, יש צורך ב"רפואה מותאמת קהילתית"- התחשבות במאפיינים יחודיים של קהילת יעד והסתכלות על המטופל מתוך ראייה רחבה של המכלול בו הוא חי.
במאמר נסקור היבטים שונים המאפשרים את "הרחבת המבט" של רופאי הקהילה על המטופל מתוך היכרות עם הקהילה הייחודית שאותה הוא משרת בכלל ובגליל בפרט.
נישואי קרובים
נישואי קרובים הוא מנהג עתיק יומין שעדיין שכיח בקרב תרבויות/ כפרים רבים באזור. מספר מחקרים הראו שכיחות גבוהה, אם כי במגמת ירידה, של נישואי קרובים אצל ערביי ישראל. כך לדוגמה, בעוד שבין השנים 1970-1961 דווחה שכיחות נישואי קרובים העומדת על 52.9 אחוז, בשנים 1998-1991 שכיחות זו ירדה ל-32.8 אחוז2.
על פי מחקר שבוצע בנפת הבריאות עכו ובמכון הגנטי בבית החולים נהריה, שסקר 7,028 נשים, שכיחות נישואי הקרובים באזור הגליל המערבי עומדת על 30.2 אחוז בקרב כלל האוכלוסיה הערבית, עם החלוקה המגזרית הבאה: 48.4 אחוז, 32.5 אחוז, 29.3 אחוז ו-18.8 אחוז בקרב בדואים, דרוזים, מוסלמים ונוצרים בהתאמה (פליק-זכאי וחבריה, 2012).
נישואי הקרובים מהווים חלק אינטגרלי מאורח החיים והנורמות החברתיות בתרבויות אלו ויש בהם יתרונות חברתיים רבים. עם זאת, לנישואי הקרובים השלכות בריאותיות, כאשר ההשפעה הבריאותית המשמעותית ביותר היא עלייה ב"הומוזיגוטיזציה", כלומר הורשת אותו גן לא תקין על ידי זוג הורים, שלהם נשאות משותפת לאלל זה, הנובעת מקרבת המשפחה ומדמיון גנטי ביניהם. תופעה זו מביאה לעלייה בשכיחותן של מחלות אוטוזומליות רצסיביות נדירות בקרב ילדים להורים שהם קרובי משפחה3. ההשפעה על שכיחות מחלות דומיננטיות ומחלות בתאחיזה ל-X יחסית קטנה, וקיים חוסר הסכמה לגבי תרומת נישואי הקרובים להופעת מחלות המורשות באופן מולטיפקטוריאלי, אברציות כרומוזומליות ומחלות נפוצות של הגיל המבוגר4-6.
איים גנטיים
כל אחד מהכפרים באזור הגליל המערבי, בעיקר אלה המיושבים על ידי מוסלמים, דרוזים ובדואים, נוסד בדרך כלל על ידי משפחה אחת או על ידי מספר מצומצם של משפחות בנות כעשר דורות בלבד, ולרוב הם מוגבלים לבני דת אחת בלבד. לאחר מכן היה מקובל כי כל הצאצאים בכפר יתחתנו זה עם זה7. עם הדורות, תופעה זו הפכה את הכפר ל"אי גנטי", שבו התושבים חולקים מטען גנטי משותף רב, כך שאפילו אם אין נישואין בתוך המשפחה, אלא נישואין של בני זוג מאותו הכפר, עדיין תתכן "הומוזיגוטיזציה" והופעה של מחלות אוטוזומליות רצסיביות. מחלות אלו בדרך כלל הן נדירות מאוד בעולם, אך שכיחותן בכפר או בעדה הסגורה גבוהה.
ב-2002 החל משרד הבריאות ליישם תכנית סקירה לנשאות בכפרים עבור מחלות גנטיות קשות שבהן שכיחות החולים באוכלוסיה מגיעה ל-1:1,000 לידות חי, ולשכיחות נשאים של 1:15 ומעלה. התכנית סוקרת כיום כ-41 מחלות תורשתיות בכ-30 כפרים (8-9). בפני תכנית זו עומדים שני אתגרים עיקריים: האחד, איתור הזוגות שבסיכון ללידת ילד חולה, והשני, הצעת פתרונות המתאימים לעולמם הדתי-מוסרי של בני הזוג. התאמת התכנית לעולם הדתי והתרבותי של האוכלוסיות המעורבות היא תנאי הכרחי להצלחתה.
אמונה דתית
היכרות עם עולם הדת המוסלמי, הדרוזי והנוצרי חשובה מאוד להבנת אופי קבלת ההחלטות בנוגע לאיתור מומים מולדים ומניעת לידת ילדים פגועים. האמונה המוסלמית מאפשרת הפסקת הריון עד 120 יום לאחר ההפריה, ולכן בקרב אוכלוסיה זו יש חשיבות רבה לאיתור זוגות בסיכון בשלב מוקדם, כלומר לפני או ממש בתחילת ההריון. איתור מוקדם מאפשר הפניה לאבחון טרום לידתי כבר בשבוע עשירי להריון, בבדיקת סיסי שליה. תוצאת הבדיקה מתקבלת בשלב שעל פי אמונתם דתית מאפשר בחירה של בני הזוג להפסיק את ההריון ולמנוע לידת ילדים החולים במחלות גנטיות קשות, או לחלופין להמשיך בהריון מתוך ידיעה ומוכנות לקבל ולגדל תינוק חולה, על כל הכרוך בכך.
לעומת זאת, האמונה הדרוזית לא מאפשרת הפסקות הריון כלל, והפסקת הריון כמוה כרצח (חלק מהמוסלמים נוקטים בגישה זו גם כן). מסיבה זו, איתור זוגות בסיכון בעדה הדרוזית חשוב כבר לפני החתונה, כאשר זה מתאפשר. קיימות מספר מגבלות בבירור גנטי לפני חתונה (או לפני אירוסין). אחת המגבלות העיקריות היא החשש מפני יצירת דעה קדומה על הפרט הנשא ו/או על משפחתו הגרעינית. מגבלה נוספת עולה כאשר נדרשת בדיקת נשאות גנטית לפרטים קטינים המתעתדים להתארס/ להתחתן לפני גיל 18, זאת לאור הצורך באישור של ההורים לביצוע בדיקות מסוג זה, על פי "חוק מידע גנטי". הקושי מתעצם כאשר בני הזוג עצמם אינם מעוניינים במעורבות הוריהם בתהליך זה.
עבור בני זוג הנמצאים בסיכון ורוצים להימנע מהצורך בהפסקת הריון, קיימת טכנולוגייה לאבחון גנטי טרום-השרשתי, ה-PGD (Preimplantation genetic diagnosis). טכונולוגיה זו מאפשרת אבחון טרום השרשתי והחזרת עוברים בריאים בלבד בתהליך הפריה חוץ גופית (IVF). יש לציין כי למרות שלטכנולוגיה זו כוח רב במניעת לידת ילדים חולים, מדובר בתהליך לא פשוט ובעל סיכונים לבני זוג פוריים שיכולים להרות באופן ספונטני וטבעי.
בקרב הקהילה הדרוזית וגם הנוצרית אורתודוכסית מניפולציות בתאי המין ובעוברים בשלבים המוקדמים אסורות לחלוטין, ולכן פתרון זה, שהוא קביל ומקובל באוכלוסיה היהודית אורתודוכסית, עדיין "קשה לעיכול" ולא בא לידי ביטוי מספיק באוכלוסיות הדרוזיות והערביות נוצריות.
תפקיד הרופא בקהילה הערבית
הרופא המטפל בכל מגזר, ובפרט במגזר הערבי, משמש כתובת סמכותית, מהימנה וזמינה בעיני מרבית האנשים לקבלת החלטות חשובות בנושא של פריון וילודה. לא פעם מטופלים לא יקבלו החלטה ללא קבלת חוות דעתו ואישורו של הרופא המטפל. בנוסף, הרופא בקהילה מכיר לא רק את המטופל עצמו ואת משפחתו הגרעינית, אלא מכיר את כל המשפחה הרחבה. היכרות עם המשפחות, הפנייתן לבירור גנטי והיכולת להביאן לשיתוף פעולה עם גורם חיצוני וזר מושפעות מאוד מגישתו ועידודו של הרופא המטפל.
בנוסף לתפקידו זה של הרופא המטפל, על מנת לאתר את הזוגות הנמצאים בסיכון ללידת ילדים חולים במחלות קשות, קיים שיתוף פעולה הדוק בין צוות המכון הגנטי והאחיות בתחנות לבריאות המשפחה בכפרים, המכירות את הנשים משלב ההריון המוקדם וכל זמן המעקב של ילדיהן עד גיל חמש שנים, והללו נותנות בהן אמון רב. נציגות מהמכונים הגנטיים באזור מגיעות אל הכפרים, שם הן מבצעות ייעוצים אישיים שבהם נלקחת היסטוריה רפואית משפחתית, מציעות בדיקות גנטיות ובדיקות סקירה המתאימות בהריון ומסייעות באיתור הזוגות בסיכון ללידת ילדים חולים.
בהמשך נציג היבטים שונים בהם לרופא המטפל פוטנציאל השפעה גדול ונמחיש אותם באמצעות מקרים בקרב האוכלוסיה הערבית, על מגזריה השונים.
הרופא והפרט
הרופאים בקהילה מלווים את המשפחות ואת הילדים בבריאות ובחולי ברמה היומיומית. אבחון נכון של מחלה גנטית שאותה מציג פרט מביא לטיפול אופטימלי בו ובמחלתו. אבחון של ילד חולה וידיעת המהלך הטבעי של המחלה יאפשרו הכנה כלכלית, מנהלתית ונפשית של ההורים ושל הגורמים המטפלים בקהילה להיערכות לקראת הבאות, כולל הכנה מוקדמת לשינויים במצבו של הילד. כמו כן, היכרות עם המחלה תאפשר התאמת הטיפול, המעקב ולעתים מעורבות של רופאים מומחים הנדרשים לטיפול בו. בנוסף, אין להמעיט מהערך הגדול שתורמת אבחנה מדויקת לאיכות החיים של החולה ושל בני משפחתו.
רבות מהמחלות הגנטיות מתבטאות בתסמינים שלהם אבחנה מבדלת רחבה ולכן היכרות עם המחלות השכיחות בקהילה או במשפחה, שבהן הבסיס הגנטי כבר פוענח, תביא להפחתת בדיקות מיותרות, דבר שיקל הן על החולה ומשפחתו והן על מערכת הבריאות. יש לציין כי לעתים קשיי תחבורה, קשיים כלכליים וקשיי שפה מקשים על שיתוף פעולה של המשפחות עם המערכת הרפואית ולכן הגדרת מהלך המחלה והבדיקות הנדרשות על ידי רופא המשפחה ו/או רופא הילדים ביישוב מעודדת את ההורים לבצען ולהתמיד בטיפול ובמעקב המומלץ. התקשורת בין הרופא המטפל למכון הגנטי, המשרת את אוכלוסיית מטופליו, חיונית ותורמת רבות לאבחון מהיר ולמתן טיפול מתאים ומדויק, מתוך נוחות מקסימלית למטופל ומשפחתו.
תיאור מקרה - מחלת CTX
למרפאתנו הגיעה ילדה בת תשע ממוצא דרוזי המציגה איחור התפתחותי כללי וקטרקט דו צדדי. לדברי ההורים, בינקותה סבלה משלשולים מרובים. בבדיקה גופנית נמצא עיבוי משמעותי דו צדדי של גיד האכילס. בבדיקת כולסטנול נמצאה רמה של 16 ug/mL כאשר הטווח התקין הוא 0.6 ug/mL.
בבדיקת נשאות הילדה נמצאה הומוזיגוטית למוטציה בגן CYP27A1 הגורמת למחלת CTX - .CerebroTendinous Xanthomatosis
ההורים נמצאו נשאים הטרוזיגוטים.
CTX היא מחלה מטבולית, הנגרמת כתוצאה מהיעדר כמעט מוחלט של חומצה כינודאוקסיכולית (CDCA) במרה של החולים. העדר החומצה גורם להצטברות כולסטנול והצטברות שומנים זו מביאה להופעה של קסנטומות בגידים ובמוח ולהידרדרות נוירולוגית.
גיל הופעת המחלה משתנה וקשור בדרך כלל לשלשולים בינקות, קטרקט בגיל צעיר, פיגור שכלי קל והידרדרות נוירולוגית פרוגרסיבית. הגן האחראי למחלה הוא הגן CYP27A1 (sterol 27-hydroxylase).
אבחון פר-סימפטומטי מאפשר טיפול ומניעה של מרבית הסימפטומים הקליניים על ידי מתן החומצה החליפית (CDCA). טיפול זה מדכא את תהליך הייצור הפגום של חומצות מרה, משפר את התפקוד העצבי ועוצר את התקדמות המחלה ברוב חולי CTX. בצורה זו ניתן למנוע את הופעת הסימנים החמורים של המחלה טרם הופעתם10.
לאחר אבחון המחלה, הילדה החלה טיפול תרופתי ורמת הכולסטרול בדמה ירדה ל-ug/mL3. ההורים מדווחים על שיפור כללי במצבה. במהלך אבחון הבת, האם היתה בהריון. לאחר הלידה בוצעה בדיקה מולקולרית למחלת CTX לתינוק והוא נמצא נשא. בחקירת ההיסטוריה המשפחתית נמצא אח של האם המציג פיגור שכלי, ללא אבחנה ברורה.
כאשר המוטציה שגורמת המחלה ידועה, ניתן לבצע אבחון לאיתור זוגות בסיכון, אבחון טרום לידתי ואבחון בילדים חשודים. בקרב ילדים של זוגות הנשאים למחלה קיימת הצדקה רפואית חד משמעית לאבחון טרום סימפטומטי של המחלה.
שיעור הנשאות העולמי למחלה זו מוערך בכ-1:500, בכפר מוצאה של הילדה נמצא שיעור נשאות של 1:11. בכפר זה מתבצעת תוכנית סקר של משרד הבריאות לאיתור נשאים ולאבחון טרום לידתי במידת הצורך. משנת 2002 אותרו שישה זוגות בסיכון למחלת CTX. בעקבות תוכנית הסקר בוצעו 11 אבחונים מיד לאחר הלידה למחלת CTX לילדים שנולדו לזוגות של הורים נשאים, כאשר מתוכם שמונה נמצאו נשאים, אחד לא נשא ושני ילדים נמצאו חולים, ובהם הוחל טיפול מיידי. הילדים משגשגים, מתפתחים יפה ולא מפגינים שום סימני מחלה בשלב זה.
שלשולים בגיל הינקות וקטרקט בגיל צעיר הם הסימפטומים הקליניים האופייניים למחלת CTX. רופאי הילדים בכפר זה, המכירים את הסימנים המוקדמים של המחלה, יכולים למנוע הידרדרות במצב החולים והופעת סימנים בלתי הפיכים אצלם על ידי הפניה מוקדמת לייעוץ גנטי ואבחון של חולים פרה-סיפטומטיים. זיהוי החולים הללו מאפשר מתן טיפול תרופתי בהקדם ומניעת התמונה הקלינית של המחלה.
מניעת המחלה בכפר זה מתבצעת בשני מישורים, האחד באמצעות רופא הילדים, והשני, באמצעות תכנית סקירה גנטית. תכנית הסקירה הגנטית הוטמעה בכפר דרוזי זה, כך שזוגות לפני חתונה באים לבצע בדיקות גנטיות, ובמשפחות מסוימות שבהן הורגש באופן משמעותי הקושי בגידול וטיפול בילד חולה, מונעים נישואין של שני בני זוג נשאים. לחלופין, מבצעים את הבדיקות לפני או מוקדם בהריון ומתבצע אבחון טרום לידתי. פתרון זה מאפשר מניעה של הולדת ילדים חולים תוך התאמה לאמונתם הדתית ואופיו החברתי של הכפר.
הרופא והמשפחה
אבחנה של מחלות גנטיות תורשתיות חשובה הן למטופל עצמו והן לבני משפחתו המורחבת היות שפרט המאובחן כחולה במחלה גנטית מפנה "זרקור" המכוון אותנו לחפש בני משפחה נוספים שבסיכון. הכרת הבסיס הגנטי למחלה וצורת ההורשה שלה יכוון את הרופא הגנטיקאי למי מבני המשפחה יש להמליץ על בדיקות גנטיות-אבחנתיות או בדיקות סקירה, ולמי מבני המשפחה המורחבת סיכון להיות חולה בעצמו או להעביר גן לא תקין "שקט" לצאצאיו.
הרופא בקהילה נמצא בעמדת מפתח כיוון שהוא מכיר לא רק את החולה שלפניו אלא גם את משפחתו הגרעינית והרחבה יותר. רופא המשפחה ו/או הילדים הוא הראשון שעשוי להיתקל בסימפטומים מכוונים למחלה גנטית והוא הראשון שיחשוב כי בני משפחה חולקים בסיס גנטי משותף ולפיכך יפתח את ההסתכלות הרחבה על המטופל, שיכולה לעזור ולכוון הפניית בני משפחה בסיכון לייעוץ גנטי.
לעיתים הרופא המטפל מכיר פרטים חולים במשפחה שהבסיס הגנטי למחלתם אותר, ואינם מעוניינים בהעברת המידע לבני משפחה, כולל זו הגרעינית. במקרים אלה, הרופא המטפל יכול לסייע בהעברת המידע בצורה אנונימית ובכך לתרום במניעת הישנות מחלות קשות במשפחה.
תיאור מקרה - מחלת PH1
ילדה בת חמישה חודשים ממוצא דרוזי, שהוריה קרובי משפחה מדרגה ראשונה, הופנתה לייעוץ גנטי על ידי רופאי היחידה לטיפול נמרץ ילדים בבית החולים לגליל מערבי בנהריה. הילדה הציגה חוסר שגשוג ומיעוט במתן שתן. בבדיקות מעבדה נמצאה אי ספיקת כליות עם: קריאטנין 10.3mg%, אוריאה 177mg% ואשלגן 8.6 mmol\L. באנמנזה המשפחתית שלושה אחים של האם נפטרו ממחלת Primary Hyperoxaluria Type I. חולים אלה לא היו מוכרים לנו ואולם נבדקו בעבר והבסיס המולקולרי למחלתם היה ידוע. בבדיקה של הילדה למוטציה המשפחתית היא נמצאה נשאית הומוזיגוטית והאבחנה אומתה.
מחלת Primary Hyperoxaluria Type I) PH1) היא מחלה המורשת בצורה אוטוזומלית רצסיבית, הנגרמת מחוסר פעילות של האנזים Alanine-Glyoxylate Aminotransferase הנמצא בכבד. העדר פעילות של אנזים זה גורם לייצור יתר ולהצטברות של אוקסלטים, שבאופן תקין מופרשים לשתן באמצעות הכליות בצורת אוקסלאט וגליקולאט. הגן המקודד למחלה קרוי AGXT והוא ממוקם על כרומוזום 2. שכיחות המחלה בארצות הברית ובריטניה היא 1:60,000 עד 1:120,000. באזור הגליל המערבי שכיחות המחלה גבוהה בהרבה. המחלה גורמת בדרך כלל לאי ספיקת כליות סופנית והילדים החולים בה מגיעים לדיאליזה. בעיה נוספת הכרוכה במחלה היא כי לאחר הופעת אי ספיקת הכליות הסופנית, עודפי האוקסלטים מצטברים ברקמות השונות, כגון לב, שריר הלב, עיניים, טחול, כבד, לבלב, כלי דם, לשד העצם ופרקים, וגורמים נזק רב מערכתי קשה.
הטיפול המקובל כיום כולל זיהוי מוקדם של החולה, מתן כמויות גדולות מאוד של נוזלים והבססת השתן כדי למנוע שקיעה של גבישי האוקסלט בכליה. טיפול דפיניטיבי מומלץ הוא השתלה מוקדמת של כבד וזאת כדי למנוע התפתחות אי ספיקת כליות על ידי השלמת תפקוד האנזים החסר בכבד החולה. במידה שהילד מגיע עם אי ספיקת כליות, אזי הטיפול הוא השתלה משולבת של כבד וכליה, כיוון שהנזק אותו הכליה ספגה הוא משמעותי ובלתי הפיך.
התייצגות המחלה יכולה להיות מוקדמת מאוד אצל הילוד, אך גם יכולה להתייצג בילדות בגילאי שלוש שנים עד 12 שנה ואף בגיל בוגר בהתייצגות מאוחרת.
בטיפולנו במשפחה נוספת ממוצא דרוזי, מכפר אחר, שבה יש חולים המציגים אותה המחלה, אח בן 29 שנה עבר שתי השתלות כליה שלא הצליחו והשתלת כבד וכליה. הבסיס הגנטי למחלתו זוהה לאחרונה והוא נמצא נשא הומוזיגוט לאותה מוטציה שנמצאה אצל הילדה בת החמישה חודשים. במהלך האנמנזה סיפר החולה כי יש לו אח בן 23 שנים שמציג "אבנים בכליות" מסיבה לא ידועה, אשר הופנה ל"ריסוק אבנים". האח נבדק ונמצא נשא הומוזיגוט למוטציה זו גם כן. כך בגיל 23 שנה אובחן כחולה ב-PH1 ונמצאה הסיבה לאבני הכליות שהפגין. האבחנה מכתיבה כמובן טיפול שונה לחלוטין. לאח זה, שהוא כמעט א-סימפטומטי כעת, הומלץ לא לבצע ריסוק אבני כליות, שעלול להחמיר את הצטברות האוקסלטים אצלו. הוא הופנה למעקב רופא נפרולוג. כמו כן, הומלץ לו להתחיל טיפול תרופתי ושתיית נוזלים מרובים והופנה בהקדם למרכז השתלות כבד כדי לעבור השתלת כבד מניעתית. אבחנה של האח המבוגר יותר והבירור הגנטי שביצע אפשרו אבחנה בגיל מוקדם יותר אצל האח הצעיר.
היסטוריה משפחתית ידועה למחלה גנטית תורשתית דורשת התייחסות מיוחדת מצד הגורמים המטפלים בקהילה. במקרים אלה יש להפנות את בני המשפחה הרחבה לייעוץ גנטי. במקרים כמו אלה שהוצגו, שבהם הבסיס הגנטי ידוע, ניתן לבדוק את ההורים לפני ההריון ולהציע אבחון טרום לידתי או טרום השרשתי, כמפורט לעיל. במקרים שבהם הבסיס הגנטי למחלה המשפחתית איננו ידוע, יש אפשרות להציע אבחון טרום לידתי בעל-קול, במידה שהמחלה גורמת לשינויים מבניים בעובר כבר במהלך החיים התוך-רחמיים, או להציע התחלת בירור רפואי לגורם התורשתי למחלה במשפחה. במסגרת הזמן המוגבלת של ההריון לא תמיד ניתן להגיע לאבחנה מולקולרית מלאה ולהציע אבחון טרום לידתי, ולכן מומלץ להפנות את הפרטים החולים לבירור מוקדם ככל האפשר טרם שידוע אם יש בני משפחה נוספים בהריון.
לאחר שמפוענח הבסיס הגנטי יש להגדיר את "טווח ההשפעה" של הגן. האם מדובר במחלה של המשפחה הגרעינית בלבד? במשפחה הרחבה? מספר משפחות בכפר? אולי כל הכפר בסיכון? האם כל העדה בסיכון? תשובות לשאלות אלו הן קריטיות בהגדרת האוכלוסיה שבסיכון ובהתאמת בדיקות סקירה. רופאי הילדים והמשפחה ממלאים תפקיד מרכזי בתהליך זה.
בעקבות מקרים אלה ומתוך ראייה זו של הפרט החולה בתוך המכלול הגנטי שבו הוא חי, ומכיוון ששכיחות נישואי קרובים גבוהה והכפר מהווה "אי גנטי", ראה לעיל, בוצעה אנאליזה לשכיחות הנשאות למחלת PH1 בכפרי המוצא של הילדה ושל שני האחים. בכפר מוצאה של הילדה נמצא כי שכיחות הנשאים היא 1:7, בהשוואה ל-1:245 ו-1:346 בארצות הברית ובבריטניה, בהתאמה. רופאי הילדים והמשפחה המודעים לשכיחות גבוהה זו יחשבו על המחלה הנדירה גם כשיקבלו סימנים לא סגוליים שיכולים להעיד על PH1, וכך יופנו החולים בהקדם לאבחון וטיפול למניעת הידרדרות ופגיעה כלייתית וסיסטמית בלתי הפיכה.
עקב השכיחות הגבוהה אושרה תכנית סקר של משרד הבריאות לאיתור זוגות בסיכון בכפר זה. בכפר מוצאם של האחים נמצאה שכיחות נשאות של 1:26, שהיא גבוהה מאוד גם כן אך לא עומדת בקריטריונים של משרד הבריאות להכללתה בבדיקות הסקירה בכפרים ולכן לא כלולה בסל הבריאות. עם זאת, גם כאן קיים יתרון למודעות רופאי הקהילה לתסמיני המחלה ושכיחותה בכפר. אנו מציעים בדיקה זו בתשלום לבני זוג בגיל הפוריות בכפר שכן המחלה עומדת בכל הקריטריונים של איגוד הבריאות העולמי להיותה מחלה הראויה להיבדק בבדיקת סקירה (שכיחות, חומרה, בדיקה גנטית אמינה). יש לציין, בדיקות סקירה למחלה זו מוצעות בכפר דרוזי נוסף ברמת הגולן שבו שכיחות הנשאים היא 1:7. כמו כן הופנה אלינו חולה מרבת עמון שאובחן עם אותה "מוטציה דרוזית". ייתכן שגם שם קיימת שכיחות נשאים גבוהה, אך אין באפשרותנו לברר זאת. עם כל הנתונים שהוצגו לעיל אנו מקווים "למגר" את המחלה בכפרים אלה.
הרופא במגזר הערבי
כאמור, "איים גנטיים" נוצרים עקב נישואין בתוך אוכלוסיה סגורה וקטנה. באופן בולט רואים זאת בכפרים קטנים בהם מקובל להינשא עם בן זוג מאותו הכפר, אך תופעה זו קיימת גם באופן רחב אצל פרטים הנישאים בתוך אותו מגזר. במגזר הערבי נוצרי נישואי קרובים מקובלים פחות, אך מקובלים נישואים בתוך המגזר, בין פרטים מישובים שונים7. לאור זאת בעדה זו אנו מכירים מחלות אוטוזומליות רצסיביות ש"חוצות כפרים" ומשותפות למגזר שלם. מחלות אלו נובעות ממוטציית מייסד עתיקה - Founder Mutation, בקרב הפרטים שיסדו את כל אוכלוסיית המגזר. במקרים אלה לא די ב"הרחבת המבט" על הפרט עצמו, על משפחתו הגרעינית והרחבה ואף לא על הכפר כולו.
מחלת CS
מחלת CS - Cockayne syndrome - היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה, המאופיינת בחוסר שגשוג, הזדקנות מוקדמת, מיקרוצפלי, גמדות, פיגור פסיכומוטורי קשה, חירשות ועיוורון.
תסמונת קוקיין היא אחת משלוש מחלות גנטיות המוכרות כיום הנגרמות עקב פגיעה במנגנוני תיקון של ד.נ.א. בגנים פעילים. רוב חולי CS שייכם לשתי קבוצות משלימות (Complementation group) הנקראים CSA ו-CSB, בהם פגועים הגנים ERCC8 ו-ERCC6, בהתאמה ERCC (Excision Repair Cross Complementing).
בעשור האחרון אובחנו חולי CS בשמונה משפחות שונות במגזר הערבי נוצרי בישראל, שלא ידוע על קשר משפחתי ביניהן. לאחר שאותה מוטציה בגן ERCC8 אובחנה אצל מספר פרטים נבחנו חולים נוספים וגם להם נמצאה אותה מוטציה. סקירה של נבדקים אקראיים בריאים מצאה שכיחות של 1:15 והחלה תכנית סקירה של משרד הבריאות באוכלוסיה זו11.
באופן דומה אותרו שני כפרים דרוזיים בגליל המערבי, ללא קשר משפחתי ידוע, בהם נמצאו חולים הומוזיגוטים למוטציה אחת בגן ERCC6, ושכיחות הנשאים בכפרים היא 1:7 לאותה מוטציה "דרוזית". שכיחות גבוהה זו זוהתה לאחר שאובחן פרט חולה ונבדקה שכיחות של נבדקים אקראיים בריאים.
לאור העובדה כי קיים קושי בזיהוי הקשר בין הפרטים החולים בתוך מגזר שלם, על הרופא בקהילה להיות ערני ולהתעדכן בדיווחים בספרות המקצועית הנוגעים לאוכלוסיה שבה הוא מטפל. מקרה שבו הגיעו לאבחנה גנטית של מחלה אוטוזומלית רצסיבית נדירה יכול להיות המפתח לפיענוח ואבחון מחלות אצל פרטים נוספים במגזר כולו, להם אין קירבה משפחתית וגיאוגרפית ידועה ולא פחות חשוב למניעתן המוחלטת.
זיהוי הבסיס הגנטי של מחלות חדשות
ערנות הרופא, היכרות עמוקה של הרופא עם הקהילה שבה הוא מטפל וההבנה כי נישואי הקרובים מעלים את שכיחותן של מחלות גנטיות נדירות, מאפשרות זיהוי ואבחון גנטי למחלות חדשות.
במספר משפחות מכפר ערבי מוסלמי באזורנו, ביניהן דווח על קשר משפחתי, נולדו ילדים שאובחנו כמציגים Cerebral Palsy) CP). כל הילדים היו בנים ובנות להורים קרובי משפחה, כאשר לעתים הופיעו כמה פרטים המציגים CP במשפחה גרעינית אחת. כולם הציגו תמונה קלינית אחידה- הריון ולידה תקינים, איחור התפתחותי ומוטורי החל מהשנה הראשונה לחיים וספסטיות בגפים תחתונות שמחמירה עם הזמן. כמו כן, לכולם איחור קוגניטיבי קל עד בינוני וקיפוזיס.
CP היא קבוצה הטרוגנית של הפרעות נוירולוגיות, הגורמות לליקוי בתפקודים המוטוריים ומלווות בדרך כלל בשיתוק שרירים. שכיחות המחלה באוכלוסיה הכללית היא אחוז אחד. CP נגרם בעיקר מגורמים סביבתיים, אולם יש מחלות גנטיות שבהן קיימת הפרעה בחילוף חומרים של מערכת העצבים שיכולה לתת תמונה קלינית הדומה ל-CP. למרות השכיחות הגבוהה של אבחון CP באוכלוסיה הכללית, רופא הילדים חשד כי במשפחות אלו מדובר במחלה על רקע גנטי, זאת עקב נישואי הקרובים, מספר פרטים חולים במשפחה אחת ותמונה קלינית משותפת פרוגרסיבית שאינה מתאימה לאבחנת CP. רופא הילדים הפנה את משפחות החולים לבדיקת רופא גנטיקאי ובכך הביא לאיתור גן חדש הגורם למחלה באדם12.
הילדים אובחנו כמציגים HSP - Hereditary Spastic Paraplegia, זוהי קבוצה של מחלות נוירודגנרטיביות תורשתיות המאופיינות בקושי פרוגרסיבי בהליכה עד לשיתוק כתוצאה מנוקשות של הגפיים התחתונות ולעתים גם העליונות. במחלות אלו ידועות כמה דרכי הורשה אפשריות: אוטוזומלית דומיננטית, אוטוזומלית רצסיבית, או בתאחיזה ל-X.
המחלה בצורתה המורכבת מאופיינת בנוקשות של ארבע הגפיים, בעיות במתן שתן ופגיעות נוספות במערכות נוירולוגיות כגון פיגור, חירשות, פגיעות בעיניים, פרכוסים, דמנציה ועוד. המחלה עצמה אינה ברת ריפוי. אף על פי שאין פגיעה בתוחלת החיים, איכות החיים יכולה להשתנות בין חולה לחולה אף בתוך המשפחה. המחלה יכולה להתבטא בקושי מסוים בהליכה היכול להחריף במעט במשך השנים, ועד הידרדרות חריפה והזדקקות לכיסא גלגלים ולטיפול סיעודי מלא.
הטיפול בחולי HSP מוגבל היום רק לטיפול סימפטומטי בהקלת נוקשות השרירים, טיפול בבעיות מתן שתן וטיפול פיזיותרפי לשיפור וחיזוק היציבה וההליכה, בנוסף לטיפול תומך בבעיות הנלוות לשיפור איכות החיים.
איתור הבסיס הגנטי במקרה זה לא היה פשוט. שיתוף פעולה של מספר משפחות גרעיניות המכילות פרטים חולים בעלי פנוטיפ זהה חשוב מאוד ותורם רבות ליכולת הפענוח של הבסיס הגנטי למחלה. תהליך איסוף המשפחות הינו מורכב כיוון שהוא דורש מידת זהות מספקת בהתייצגות הקלינית של החולים. לאור זאת, בירור רפואי יעיל מסוג זה תלוי בעיקר ברופאים בקהילה וערנותם לאפשרות כי האבחנה עלולה להיות בעלת בסיס גנטי תורשתי.
לאחרונה, איתרנו את הבסיס הגנטי למחלה במשפחות אלו12. המוטציה במשפחות אותרה בגן Vps37A המקודד לתת יחידה בקומפלקס ESCRT-1 (endosomal sorting complex required for transport). כל החולים נמצאו נשאים הומוזיגוטים למוטציה זו, והוריהם נמצאו נשאים הטרוזיגוטים. זיהוי הבסיס הגנטי מאפשר לבני משפחה נוספים בגיל הפוריות להיבדק ולבצע אבחון טרום לידתי באם מעוניינים.
מוטציה זו לא נמצאה במשפחות אחרות מאותו הכפר או בנבדקים אקראיים ממוצא ערבי מוסלמי באזור הגליל המערבי, ולכן בדיקה זו מומלצת לכל בני המשפחה הרחבה הנמצאים בגיל הפוריות מאותו כפר, ונשואים לפרט נוסף שלו שורשים, ולו גם חלקיים, מאותה משפחה.
השנים האחרונות הביאו עימן פיתוח טכנולוגיות חדשות להן זמינות גבוהה, עלות נמוכה יחסית ואפשרות לקבלת תוצאות בטווח הקצר. כל אלו הביאו למהפכה בקצב איתור גנים חדשים הגורמים למחלות ידועות ולמחלות חדשות ובזיהוי הבסיס מולקולרי למחלות במשפחה. מתוך כך המעבר מהחולה למחקר ובחזרה לקליניקה, לחולה, למשפחתו ולקהילתו, התקצר משמעותית ומביא להכללת בדיקות סקירה גנטיות לאוכלוסיה המתאימה עם גילוין של מוטציות חדשות.
לסיכום, כיום רפואה מותאמת אישית מתבטאת בכל תחום ברפואה ובצורה משמעותית עוד יותר בתחום הגנטיקה. החל מהתאמת בדיקות גנטיות לפי מוצא ועד לפרמקוגנטיקה, כלומר התאמת טיפולים תרופתיים לכל אדם על פי הפרופיל הגנטי שלו. כחלק מראייה חדשה זו יש חשיבות מרובה להסתכלות על כלל הנתונים של המטופל, החל מפרטים לגבי מוצאו, אמונתו ומקום מגוריו וכלה במידע על משפחתו הרחבה, עברו הרפואי, פרטי בן הזוג ועוד. מכלול זה תורם לתהליך אבחון ויעוץ אופטימלי ולהתאמת הבדיקות היכולות לנבא בצורה הטובה ביותר הופעת מומים מולדים או מחלות גנטיות במהלך החיים.
באוכלוסיה הערבית בגליל המערבי יש משקל רב לתפישה שאינה מנתקת את הפרט מסביבתו, עדתו ואמונתו ומתחשבת בתופעת ה"איים הגנטיים", בשכיחות נישואי הקרובים והשלכותיהם. לרופאים המטפלים בקהילה מקום ייחודי ורב השפעה בתהליכים הנ"ל. המטופלים רוכשים כבוד, אמון רב ונאמנות לרופא המטפל ועל כן הוא בעמדת מפתח לקדם ולתרום לרווחת מטופליו ולהפחית השכיחות של מומים מולדים ומחלות גנטיות בקרב האוכלוסיה בסיכון.
היכרות עם המחלות הגנטיות באזור, הפרט ומשפחתו, המרקם המיוחד של האוכלוסיה הערבית ושיתוף פעולה עם המכונים הגנטיים הם ערובה להצלחת האבחון והטיפול בחולים, במשפחתם, בתושבי היישוב ולעתים גם במגזר כולו.
שרה חיים MsC, מיכל לוי MsC, המכון לגנטיקה של האדם, בית החולים לגליל המערבי, נהריה; אירית וייסמן MD, היחידה לנפרולוגיית ילדים, בית החולים לגליל המערבי, נהריה, הפקולטה לרפואה בגליל, אוניברסיטת בר אילן, צפת; ד"ר ציפורה פליק זכאי MD, המכון לגנטיקה של האדם, בית החולים לגליל המערבי, נהריה, הפקולטה לרפואה בגליל, אוניברסיטת בר אילן, צפת
רשימת מקורות
1. Falik-Zaccai TC, Kfir N, Frenkel P, Cohen C, Tanus M, Mandel H, Shihab S, Morkos S, Aaref S, Summar ML, Khayat M. Population screening in a Druze community: the challenge and the reward. Genetics in Medicine (2008) 10, 903–909
2. Jaber L, Halpern GJ, Shohat T. Trends in the frequencies of consanguineous marriages in the Israeli Arab community. Clinical Genetics 2000;58:106-110.
3. Tadmouri GO, Nair P, Obeid T, Al Ali MT, Al Khaja N, Hamamy HA. Consanguinity and reproductive health among Arabs. Reproductive Health 2009; 6:17 doi:10.1186/1742-4755-6-17.
4. Modell B, Darr A. Genetic counseling and customary consanguineous marriage. Nat Reviews: Genetics 2002;3:225-229.
5. Bener A, Hussain R, Teebi AS. Consanguineous marriages and their effects on common adult diseases: studies from an endogamous population. Med Princ Pract 2007;16:262-267.
6. Zlotogora J, Shalev SA. The consequences of consanguinity on the rates of malformations and major medical conditions at birth and in early childhood in inbred populations. Am J Med Genet Part A 2010;152A:2023–2028.
7. The molecular basis of autosomal recessive diseases among the Arabs and Druze in Israel. Zlotogora J.Hum Genet. 2010 Nov;128(5):473-9. Epub 2010 Sep 18. Review.
8. Shalev SA, Carmi R, Lenenthal A. Zlotogora J. A comprehensive program for prevention of genetic disease among Arabs in Israel. Harefuah 2003;142:792-294.
9. Zlotogora J, Baal S, Patrinos GP. The Israeli National Genetic Database. IMAJ 2009;9: 373-375
10. Keren Z, Falik-Zaccai TC , Cerebrotendinous xanthomatosis (CTX): a treatable lipid storage disease. Pediatr Endocrinol Rev. 2009 Sep;7(1):6-11. Review.
11. Khayat M, Hardouf H, Zlotogora J, Shalev SA. High carriers frequency of an apparently ancient founder mutation p.Tyr322X in the ERCC8 gene responsible for Cockayne syndrome among Christian Arabs in Northern Israel. Am J Med Genet A. 2010 Dec;152A(12):3091-4.
12. Zivony-Elboum Y, Westbroek W, Kfir N, Savitzki D, Shoval Y, Bloom A, Rod R, Khayat M, Gross B, Samri M, Cohen H, Sonkin V, Freidman T, Geiger D, Fattal-Valevski A, Anikster Y, Waters A ,Kleta R, Falik-Zaccai TC. A founder mutation in Vps37A causes autosomal recessive complex hereditary spastic paraparesis, J Med Genet. 2012 Jul;49(7):462-72. Epub 2012 Jun 20.