טיפול הורמונלי בנשים בגיל המעבר

מכל השמות שניתנו בתרבויות השונות למאורע של הפסקת המחזור החודשי - מנופאוזה, קלימקטריום, קלימקס, והנורא מכולם - גיל הבלות, הביטוי הישראלי הוא המדויק מכולם - גיל המעבר. 

בממוצע, בגיל 50 עוברות הנשים מאורע דרמטי של מעבר מתקופה של מחזורים סדירים עם שינויים הורמונליים יומיים וחודשיים, ביוץ והריונות ("מלחמה בפוריות" לפי סימון דה-בובואר) לפרידה מוחלטת מהפוריות וכמעט מוחלטת מהשפעת הורמוני המין. המאורע הוא מאורע ביולוגי, והוא אנלוגי למעבר שמתרחש בגיל 13-12 עם התחלת הייצוג הגופני בהתבגרות. גם אז מתרחשת פרידה, פרידה מהילדות לפוריות. עוד שני מעברים הורמונליים עוברים על האישה במהלך חייה - המעבר בתקופה שלפני הווסת - PMS, והמעבר ההורמונלי הדרמטי עם יציאת השליה לאחר הלידה והנפילה העצומה ברמה ההורמונלית. מכל המעברים, המיוחד והמרתק הוא זה שמתרחש בסוף תקופת הפוריות. 

הבסיס להבנת תקופת גיל המעבר הוא העובדה הביולוגית המעניינת שהתקופה הזו קיימת רק אצל נקבת האדם. אין נקבה בטבע או בשבי שחיה ללא פעילות שחלתית. עם הפסקת הפעילות השחלתית, נפסקים גם החיים. מבחינה ביולוגית/ טבעית, אין צורך בחיים ללא יכולת רבייה. אז מה הסיבה שנקבת האדם "זכתה" לחיות כמחצית מחייה הבוגרים ללא תפקוד שחלתי? עובדה ביולוגית נוספת היא התפקיד המרכזי שממלאים הורמוני המין - אסטרוגן, פרוגסטרון וטסטוסטרון - בתפקוד כל איברי הגוף. אין כמעט איבר בגוף שלא מכיל סוג אחד או יותר של רצפטורים לאסטרוגן, כל איבר עם ריכוז אחר ופיזור משלו של סוגי הרצפטורים. עם הבנת הביולוגיה של הורמונים אלה אפשר להניח בהחלט שהם מהווים את אחד הדלקים החיוניים לגוף בכל הגילים. ריכוז גבוה במיוחד של רצפטורים נמצא במוח, בלב ובכלי דם, וברקמת חיבור (עצמות, סחוס, עור, שיניים וציפורניים ודפנות כלי דם). 

שתי עובדות אלו מעלות את השאלה, אם באמת אסטרוגן חיוני לקיום החיים, כיצד ממשיכה נקבת האדם לחיות תקופה משמעותית ללא אספקה של אסטרוגן מהשחלות? התשובה היא, כמובן, מערכת הקומפנסציה שמאפשרת ייצור הורמוני המין מחוץ לשחלה. קיימת מערכת אנזימטית שמסוגלת להפוך אנדרוגנים ממוצא אדרנלי לאסטרוגן באיברים שונים כמו במוח, בלב. בשריר, ובשד - אינטרא-קרינולוגיה. הייצור האנדוגני אקסטרה שחלתי מספק לאיברים השונים את הדלק החסר. אך האם הקומפנסציה מושלמת? נראה שלא.

הפסקת הפעילות השחלתית בגיל המעבר מלווה, למרות הייצור האנדוגני של הורמוני המין, בשלוש תופעות שמדגימות את המוגבלות של הקומפנסציה: ראשית, אין יותר יצירת ביציות והסתיימה תקופת הפוריות. שנית, הופעת הסימפטומים האופייניים של גיל המעבר - גלי חום הפרעות שינה, שינויים במצב הרוח, ירידה בתפקוד המיני ואחרים רבים, שיכולים להופיע עוד הרבה לפני הפסקת המחזור. מגוון הסימפטומים פוגע באחוז ניכר מהנשים ומשפיע משמעותית על איכות החיים שלהן ושל הסובבים אותן. התופעה השלישית היא ההאצה בהופעת המחלות הכרוניות של גיל המעבר כמו אוסטיאופורוזיס, מחלות לב, דמנציה ואחרות.

כלומר, מדובר אמנם בתהליך טבעי, תהליך שאינו בבחירה - נדחפים לתוכו למרות הדחף להישאר במצב קודם ואין להימנע ממנו - אבל בהחלט מצב ביולוגי חדש עם משמעויות בריאותיות כבדות והפרעה נכבדת לאיכות החיים. כל זה מתרחש בתקופת שיא הקרירה וההישגיות של האישה. בהנחה שנשים בגיל המעבר מהוות כ-20-15 מסך כל האוכלוסיה, והמספר יגדל בשנים הבאות, הרי שמתרחשת מעין אפידמיה של נזקים בריאותיים, חברתיים וכלכליים שמשפיעים משמעותית על החברה האנושית. היותו של התהליך "טבעי" לא מקטינה ממשמעותו. 

המהות של רפואת גיל המעבר היא לכן טיפול בכישלון היחסי של הקומפנסציה. הגיוני ביותר לקשר את השינויים שמתרחשים לחסר ההורמונלי ולהציע טיפול הורמונלי כדי להתמודד איתם. כאשר הכניסה לגיל המעבר מתרחשת בגיל צעיר, מתחת לגיל 40 - המצב מוגדר כמחלה אנדוקרינית, Premature ovarian failure, ואין ויכוח היום שהפסקת הפעילות השחלתית בגיל כזה מוגדרת כמחלה אנדוקרינית שמצדיקה טיפול הורמונלי לפחות עד גיל 50. הוויכוח הוא האם טיפול בנשים שנכנסו לגיל המעבר בגיל הממוצע הוא מוצדק. ובעיקר, האם יש הצדקה לטיפול בנשים א-סימפטומטיות.

 

בשנות ה-60 החלה להתעורר המודעות החברתית לנושא ירידה בנשיות/ פוריות ולשינויים הפסיכו-סקסואליים שמתרחשים בגילאים האלה. היו אלו שנים שבהן פרח השימוש בתרופות אנטי-דכאוניות והשימוש בוליום ובתרופות פסיכותרפיות אחרות עלה משמעותית. תופעה זו סללה בעצם את כניסתו של הטיפול ההורמונלי, או HRT. השנים הראשונות של פיתוח הטיפול ההורמונלי היו שנים של פריחה. נשים קיבלו מנות גדולות של תכשירים הורמונליים, הרגישו מצוין, התופעות הקשות של גיל המעבר נעלמו והתקווה היתה גדולה.

ה-Anti-Aging המדעי נמצא. טופלו לא רק גלי החום אלא גם הזעות לילה, ורטיגו, שינויים במצב הרוח עד לדיכאון, חרדה והפרעות שינה, ובעיקר התחושה של joie de vivre - שיפור ההרגשה הכללית. התרופה השכיחה בארצות הברית, הפרמרין, היתה במקום החמישי במכירות ב-1975 ובמקום הראשון ב-1992. 

צריך לציין שכבר משנות ה-50 של המאה ה-20 ידוע על ההשפעה החיובית של תכשירים הורמונליים על איכות החיים והתפקוד של האישה בגיל המעבר. אף אחד לא הטיל ספק בדבר יעילותם בטיפול במצב ה"חסר" ההורמונלי והיה גם הסבר ביולוגי מוצק - תסמונת שמקורה בחסר הורמונלי מגיבה לטיפול הורמונלי ממש כמו מצבי חסר אחרים כמו אינסולין לכשל של הלבלב או אלטרוקסין לכשל של התירואיד. עם השנים, לאחר תקופה של טיפול בסימפטומים, התבררו עובדות ביולוגיות נוספות והתוצאות הביולוגיות הנוספות של הפסקת הפעילות השחלתית כמו האצה בהופעת מחלות לב וכלי דם, האצה בהופעת אוסטיאופורוזיס, דמנציה ועוד. במקביל, החלו להופיע דיווחים על האפקט המגן של הטיפול ההורמונלי בפני ההאצה הזו. דווח על ירידה במחלות לב ואוסטיאופורוזיס, על ירידה בשכיחות דמנציה, על שיפור בתפקוד המיני ועוד. 

במהלך השנים החלו להופיע סדקים בהצלחה המסחררת של הטיפול ההורמונלי כ"נעורים לנצח", כפי שתואר בשנות ה-60. ב-1975 נמצא קשר ישיר בין טיפול האסטרוגן בלבד להופעת סרטן רירית הרחם, סיכון שנעלם עם הוספת פרוגסטרון לטיפול. ב-1974 נקשר קשר למחלות כיס המרה, ובשנים 1995-1990 נמצאה עלייה בסיכון לסרטן השד בכ-30 אחוז (מחקר האחיות) אחרי לפחות חמש שנות שימוש. הפחד מסרטן השד התקזז עם הנתונים של אותו מחקר האחיות שהראה ירידה משמעותית במחלות לב, בתמותה ואפילו במספר ההתאבדויות בגיל זה. הסדק הגורלי ביותר לטיפול ההורמונלי נחרץ בשנת 2002, עם פרסום מחקר ה-WHI שתוצאותיו חיסלו כמעט לגמרי את כל נושא הטיפול ההורמונלי לנשים בגיל המעבר עם כל המשמעויות שלו. 

צריך לציין ולזכור כי הסדקים, שגודלם הלך והתרחב עד ל-2002, לא היו לגבי יעילות הטיפול או ההצלחה המניעתית שלו בנשים שטופלו, אלא לגבי התוצאות הבלתי רצויות שלו, כלומר תופעות לוואי וסיכונים. 

על מחקר ה-WHI נכתבו כבר מילים רבות. זהו מחקר RCT שבדק שתי קבוצות של נשים שקיבלו טיפול הורמונלי: השוואת טיפול בפרמרין ואורגסט לפלצבו, והשוואת טיפול של פרמרין בלבד מול פלצבו. הפרמטרים שנבחרו היו מחלות לב קורונריות, שברים אוסטיאופורוטיים וסרטן השד. ההודעה הראשונה מבין רבות נוספות פורסמה ב-2002 ועיקריה היו הנזק גדול מהתועלת בקבוצה שנבדקה. נצפתה עלייה ב-27 אחוז בשכיחות של סרטן השד ועלייה במחלות קורונריות. לגבי בריאות העצם, נצפתה ירידה בשברים מכל הסוגים. פרסום הנתונים הללו הופיע בעיתונים הפופולריים טרם פרסומם בכתב העת המדעי JAMA.

האפקט הראשוני היה הרסני. עוד לפני שהצוות המטפל ראה את תוצאות המחקר, כבר נוצרה אווירה של אסון והטיפול שמיליוני נשים נהנו ממנו כ-50 שנה הפך למסוכן: "הוא גורם לסרטן", ולא רק זה אלא גם ההנחה שטיפול הורמונלי מגן בפני מחלות קורונריות הוכחה כלא נכונה והיתה אפילו עלייה בשכיחות מחלות כאלו. בנוסף דווח על עלייה בתופעות טרומבואמבוליות, בתסחיפים ריאתיים ועל עלייה בשכיחות Stroke. האפקט היה מיידי וגרם לנפילה קיצונית בשימוש בתכשירים הורמונלייים. 

בדיווח לא צוין כי דובר בקבוצת נשים מבוגרות, הרבה מעבר לגיל המקובל לטיפול הורמונלי, עם גיל ממוצא של 63 לאחר שנים רבות במנופאוזה ועם גורמי סיכון משמעותיים למחלות קורונריות ולסרטן השד. 70 אחוז מהמשתתפות היו מעל גיל 60 ורק עשרה אחוזים מהן היו בגילאי 54-50. הדיווח השתמש בסיכון יחסי - עלייה ב-30 אחוז, אך לא הדגיש שאותם 30 אחוז באופן אבסולוטי הם שמונה מקרים נוספים ל-10,000 מטופלות. בנוסף התברר שהנשירה מהמחקר היתה עצומה: Drop out היתה ב-42 אחוז וב-38 אחוז בקבוצת הטיפול ובקבוצת הפלצבו בהתאמה ו-Drop-in של 12 אחוז ושמונה אחוזים בקבוצת הטיפול והפלצבו בהתאמה - מה שמביא את אמינות המחקר לדומה יותר למחקר תצפיתי מאשר ל-RCT. 

במשך השנים מאז 2002 החלו להישאל השאלות: האם יש מחיר בריאותי ומהו לשם שמירת איכות החיים? מהו סיכון סביר? כמו כן, התברכנו בנתונים רבים נוספים, נעשתה הסתכלות יותר מדוקדקת על תוצאות המאמר שהניבה מספר רב של מאמרי "תיקונים" ובנוסף פורסמו מחקרים רבים אחרים מארצות אחרות. כל אלה האירו את המסקנות הקטלניות של 2002 באור אחר. התבררו מספר כללים שמאפשרים מתן טיפול כמעט ללא סיבוכים ועם תועלת רבה. למשל, מסתבר שהתחלה מוקדמת של הטיפול, קרוב למועד הפסקת המחזור החודשי, אינה מלווה כמעט בסיכון כלשהו לתקופה של לפחות חמש שנות טיפול והסתבר שהבעיה העיקרית בטיפול היתה התוספת של פרוגסטרון להגנה על רירית הרחם ולא השימוש באסטרוגן הטבעי, האסטרדיול, שהוא המרכיב השכיח בטיפול ההורמונלי.   

 

הפסקתו המיידית של הטיפול ההורמונלי גרמה וגורמת עד היום לנזק משמעותי לנשים בגיל המעבר ולסובבים אותן. הנזק מתבטא בעיקר בירידה משמעותית באיכות החיים ובסבל מיותר של מיליוני נשים. הפחד מטיפול הורמונלי הביא גם לתוצאות מאוחרות כגון עלייה בשברים אוסטיאופורוטיים ולעלייה בשימוש בתרופות נוגדות דיכאון. 

הירידה באיכות החיים מתבטאת כמעט בכל שטחי החיים. סקר שנעשה בארץ הראה שעד 50 אחוז מהנשים סובלות מהפרעות שינה, כ-30 אחוז משינויים במצב הרוח, אחוז גבוה - מ-70-30 אחוז (בסקרים שונים) סובלות מירידה בתפקוד המיני. אם להביא בחשבון את האחוז הגבוה של נשים בגילאים אלה מכלל האוכלוסיה - עד 20 אחוז, שרק ילך ויגדל, ברור שמדובר בבעיה בריאותית-חברתית דרמתית. 

מניסיון בטיפול בנשים אלו, למרות שהפונות לטיפול הן קבוצה סלקטיבית שאינה משקפת את האוכלוסיה הכללית, עוצמת התלונות והסבל שלהן היא כבירה. הדיווחים נעים מעייפות קיצונית, "אני לא אני" ועד "בעלי מאיים והגירושין בדרך". הפחד הוא כה גדול עד שאפילו מטפלים ומטופלות נמנעים מטיפול הורמונלי וגינלי-מקומי שאיננו נספג ואינו מהווה שום סיכון. המשמעות היא יובש נרתיקי עם כאבים ודימום בזמן יחסי מין וזיהומים חוזרים בנרתיק. בנוסף, בשל המקור האמבריונלי הזהה של השליש החיצוני של הנרתיק לאורטרה ולטריגון, מופיעות גם תלונות אורינריות כמו דלקות חוזרות בדרכי השתן ובעיות תפקודיות של השלפוחית. טיפול הורמונלי מקומי פותר את הבעיות האלו בזמן קצר וביעילות גבוהה. למרות זאת, היום רק כחמישה אחוזים מהנשים משתמשות בו לעומת כ-70 אחוז שממשיכות לסבול. הורמונים - טיפול שהיה כה יעיל לשיפור הבריאות ואיכות החיים של נשים בגיל המעבר - הפכו לאויב ונשים ומטפלים מסכימים עם חיים בצל גלי חום, הפרעות שינה, שינויים במצב הרוח, ירידה בתפקוד המיני ותופעות רבות אחרות של גיל המעבר רק מהפחד בפני סרטן השד. בנוסף, הפחד מטיפול גרם להופעתם של טיפולים אלטרנטיביים עם יעילות מפוקפקת, שלא נבדקו כמקובל ויצרו אשליות של יעילות עם סיכונים לא ידועים. 

 

לאחרונה חל מהפך בידע על השפעת הטיפול ההורמונלי על מחלות קורונריות ועל סרטן השד. לנושא סרטן השד מגיעה התייחסות מיוחדת משום שהוא בעצם הגורם העיקרי לנפילה בשימוש בטיפול הורמונלי. 

מצבים פיזיולוגיים של רמות גבוהות של אסטרוגן ידועים כמהווים גורם סיכון לסרטן השד. רמות אסטרוגן אנדוגני ומצבים של סמיכות שד גבוהה מהווים דוגמה לכך. גם גיל ההריון הראשון והמרווח בין הריון ראשון לשני מהווים גורמי סיכון. גורמי סיכון נוספים הם סגנון חיים, השמנת יתר, חוסר פעילות גופנית וצריכת אלכוהול. גורם סיכון החזק ביותר הוא תורשה גנטית עם סיפור משפחתי של סרטן השד, בעיקר בגיל צעיר.

בעבודות רבות מארצות שונות נמצאה גם עלייה בסיכון לאחר תקופה של כשלוש עד חמש שנים של טיפול הורמונלי. בהבנת הביולוגיה של הגידול, התוצאות אינן יכולות להסביר התמרה סרטנית של תא שד בריא (Initiation) אלא האצה בגידול של תא סרטני שהיה קיים במצב סוב-קליני (Promotion). אין אפשרות לדעת האם קיים מצב סוב-קליני כזה ואין אפשרות להימנע מטיפול בנשים אלו. ייתכן גם שההאצה בהופעת הגידול היא בסופו של דבר בעלת אפקט חיובי משום שרוב הדיווחים מצביעים על כך שהפרוגנוזה של נשים שחלו בסרטן השד תוך כדי טיפול הורמונלי היתה טובה יותר עם סיכוי נמוך יותר לפיזור סיסטמי.

צריך לזכור שוב את הבעייתיות של נתונים שמופיעים כסיכון יחסי. עלייה בשמונה מקרים ל10,000- מטופלות היא אמנם עלייה ב-30 אחוז אולם משמעותה עלייה בקטגוריה של סיכון נדיר. 

הוכחה נוספת לקשר בין הטיפול או יותר נכון הפסקת הטיפול לשכיחות המחלה הופיעה מספר שנים לאחר 2002. נמצאה ירידה בשכיחת המחלה בארצות שונות וירידה זו שויכה לירידה בשימוש ב-HRT. אולם, לא בכל הארצות שבהן היתה ירידה בטיפול נצפתה גם ירידה בשכיחות. בנוסף, נמצאה עלייה במספר עבודות מארצות הברית וקנדה בשכיחות מהשנים 2005 למרות שלא היה שינוי בטיפול ההורמונלי. בהבנת הביולוגיה של הגידול, לא ייתכן שהפסקת גירוי קרצינוגני ישפיע מיד, בתוך שנה, על שכיחות המחלה. אין ספק שצריך לחפש גורמים נוספים כמו שכיחות הממוגרפיות, שינוי הרגלי חיים ואחרים כדי להסביר את הממצאים. 

בנוסף, עבודות שונות הראו שריכוז האסטרוגן בתוך רקמת השד גבוה עד פי 20 מריכוזו בפלזמה. מדידות בווריד השד לעומת עורק השד הדגימו עובדה זו. יש לכך משמעות עקרונית: בתוך השד קיימת מערכת אנזימטית מפותחת שכוללת סולפטז וארומטז. אלה מייצרים אסטרוגן מאנדרוגנים שנמצאים בשפע. האסטרוגן הזה הוא קרצינוגני במידה שיעבור מטבוליזם למטבולית עם תכונות של פרוליפרציה לרקמת השד (16-oh E2). העובדה הזו היא הבסיס להצלחה בטיפול בחולות סרטן השד במעכבי ארומטז. מעניין לדעת שאסטרוגן אקסוגני הוא עצמו מעכב ארומטז, ובאמת, היה מקובל שנים רבות לטפל במינון גבוה של אסטרוגן בנשים עם סרטן שד גרורתי. לכן, יש להבדיל הבדלה ברורה בין אסטרוגן אנדוגני לבין טיפול באסטרוגן אקסוגני לגבי הסיכון להופעת המחלה. 

יש לציין עוד כי אצל הנשים שטופלו במחקר ה-WHI בתכשיר שמכיל אסטרוגן ופרוגסטרון נמצאה אמנם עלייה בשכיחות סרטן השד, אולם אלו שטופלו באסטרוגן בלבד הדגימו ירידה בשכיחות. התוצאות האלו, שהתפרסמו ב-2004, לא זכו לתהודה כמעט בכלל. הדיווח האחרון התפרסם ב-6 במרץ 2012 על ידי Anderson GL, et al: מעקב אחרי הנשים שטופלו במשך כ-5.5 שנים באסטרוגן בלבד הראה שאותה ירידה בשכיחות סרטן השד בטיפול באסטרוגן בלבד נשארה גם לאחר 11 שנה. הממצאים חיזקו את העובדה שטיפול באסטרוגן בלבד לא רק שאינו מהווה סיכון לסרטן השד אלא מהווה הגנה בפני המחלה.

בין 1993 ל-1998, 10,739 נשים לאחר המנופאוזה בגילאים 79-50, שעברו כריתת רחם ובעלות בריאות שד תקינה כפי שהודגמה בשיקוף ובממוגרפיה, מ-40 מרכזי בריאות בארצות הברית, נבחרו באופן אקראי. חלקן קיבלו אסטרוגן בכדורים (5,310 נשים) וחלקן קיבלו פלצבו (5,429 נשים). המחקר הסתיים מוקדם מהמתוכנן, בפברואר 2004, עקב אירועים חריגים של שבץ. 7,645 נשים נתנו הסכמתן להמשך מעקב אחריהן גם לאחר הפסקת המחקר. מידע מתוך מעקב אחרי קבוצה זו זמין מאז אוגוסט 2009. המידע בחן את ההשפעה לטווח ארוך שיש לשימוש באסטרוגן על שכיחות סרטן שד פולשני, מאפייני הגידול ותמותה. מחברי המאמר מצאו כי גם לאחר מעקב של 11.8 שנה, השימוש באסטרוגן לתקופה של 5.9 שנים היה קשור באופן משמעותי בפחות מקרים של סרטן שד פולשני בהשוואה לנשים שקיבלו פלצבו - 0.27 אחוז לשנה, לעומת 0.35 אחוז לשנה בקבוצת הביקורת. כלומר, ב-23 אחוז פחות. בנוסף, בניתוח של תת קבוצה נמצא כי הירידה בסרטן שד היתה מוגבלת לנשים שהיו ללא היסטוריה מוקדמת של מחלות שד או של היסטוריה משפחתית של סרטן השד. לא רק התחלואה היתה נמוכה משמעותית יותר בנשים שטופלו בהורמונים. גם התמותה מסרטן השד ומסיבות אחרות אצל החולות בסרטן השד היתה באופן משמעותי נמוכה בקבוצה שטופלה באסטרוגן לעומת זו שטופלה בפלצבו - 0.009 אחוז לשנה לעומת 0.024 אחוז לשנה בקבוצת הביקורת. כלומר, ירידה של 63 אחוז.

יש לציין שהנתונים החדשים אינם מפתיעים. כבר ב-2011 הוצגו הנתונים ממחקר ה-WHI לגבי טיפול באסטרוגן בלבד בכינוס יוקרתי בסן אנטוניו בארצות הברית, כינוס שמיועד לאונקולוגים שעיסוקם העיקרי הוא סרטן השד. הנתונים שהוצגו שם הראו ירידה משמעותית של כ-30 אחוז בסיכון לסרטן השד בנשים שטופלו באסטרוגן בלבד, כלומר טיפול באסטרוגן בלבד לפי מחקר ה-WHI מגן מסרטן השד, הגנה שנמשכת גם לאחר הפסקת הטיפול עד לפחות 11 שנה. נראה שהממצאים האלה אינם מניפולציה או טעות סטטיסטית. 

מסתבר גם מעבודות שנעשו באירופה, שיש משמעות גם לסוג הפרוגסטרון. שימוש באסטרוגן יחד עם מינון גבוה של פרוגסטרון ממשפחת ה19-nor testosteron- הראה אותה עלייה בכ-30 אחוז. לעומת זאת, שימוש בפרוגסטרון טהור (micronized) או במינון אולטרא נמוך של פרוגסוטרון אחר לא הראה כל עלייה בשכיחות המחלה. מכאן, שהקשר בין טיפול הורמונלי לסרטן השד הוא מורכב, והבנת הביולוגיה והאפידמיולוגיה מאפשרת תפירת טיפול עם סיכון מינימלי, אם בכלל. 

 

גם הבנת השפעת הטיפול ההורמונלי על המערכת הקרדיווסקולרית עברה מהפך והמסקנות ממחקר ה-WHI שונו. במשך שנים רבות, משנות ה-80 של המאה ה-20, היה ברור שטיפול הורמונלי הוא קרדיו-פרוטקטיבי. המסקנות האלו התקבלו ממחקרים תצפיתיים גדולים כמו מחקר האחיות ואחרים. לפחות 40 מחקרים תצפיתיים הראו באופן עקבי ירידה של 50-30 אחוז במאורעות קרדיאליים ובתמותה אצל המטופלות. כל המחקרים התצפיתיים נערכו בהשתתפות נשים צעירות שזה עתה נכנסו לגיל המעבר ונולד המושג של "החלון הטיפולי". הסתבר שפעילות האסטרוגן על כלי דם ועל לב ארטריוסקלרוטי שונה לחלוטין מפעילותו על רקמה בריאה. לאפקט ההגנתי של אסטרוגן על נשים במחקרים התצפיתיים היתה תמיכה בסמנים ביולוגיים. נצפתה השפעה נרחבת של אסטרוגן על תפקוד המערכה הקרדיווסקולרית, החל משיפור כל הפרמטרים של הסינדרום המטבולי ועד השפעה על ייצור NOS שמייצר וזודילטטור חזק - NO.

ההיפותזה של החלון הטיפולי קיבלה חיזוקים רבים נוספים בשנים האחרונות, כולל ממחקר ה-WHI. הנתונים שפורסמו ממחקר זה השתנו לפחות שלוש פעמים בעשר השנים האחרונות. בתחילה דווח שאצל כל הנשים, ללא הבדל גיל ומוצא אתני, נמצאה עלייה בשכיחות מאורעות קרדיאליים. הדבר עמד בסתירה לממצאים מהמחקרים התצפיתיים. הדיווח הזה הוסיף לפחד מטיפול הורמונלי בעיקר משום שה"צידוק" הבריאותי העיקרי לטיפול היה האפקט המגן על הלב. במהלך השנים, עם בדיקה חוזרת של הנתונים, ברור היום שלפי מחקר ה-WHI במעקב של 11 שנה, נשים בגיל 59-50 שקיבלו אסטרוגן הראו ירידה משמעותי במאורעות קורונריים של RR = 0.59 (CI 0.38-0.90), MI RR = 0.54

(CI 0.34-0.86) וסך הכל תמותה של (CI 0.62-0.95) RR = 0.77.

התועלת הקרדיאלית של טיפול הורמונלי הודגמה במטה-אנליזה שבדקה 23 מחקרי RCT (191,340 שנות מטופלת) והראתה ירידה של 32 אחוז במקרים קורונריים אם הטיפול החל מתחת לגיל 60.

גם טיפול ברלוכסיפן הדגים את ההיפותזה של החלון הטיפולי. התחלה מאוחרת לא הביאה לשום שינוי. לעומת זאת, מתן רלוכסיפן לנשים צעירות (The RUTH trial) הראה ירידה משמעותית של 41 אחוז במאורעות לבביים.

גם לגבי תמותה מכל הסיבות התפרסמו מספר מטא-אנליזות שהראו שהחלון הטיפולי קיים גם לגבי תמותה עם ירידה משמעותית בתמותה של כ-30-25 אחוז אם התחלת הטיפול היא מוקדמת.

אין ויכוח על ההשפעה המיטיבה של הטיפול ההורמונלי על רקמת החיבור - עצם, סחוס ועור. מידע רב הצטבר על האפקט המגן של טיפול הורמונלי בכל הקשור לסיכון לאוסטיאופורוזיס. צריך לזכור שטיפול הורמונלי הוא היחיד שנבדק על נשים בסיכון נמוך לפתח את המחלה וכן יש לזכור את ההשפעה החיובית של הטיפול על כל סוגי העצמות. המשמעות האמיתית של אוסטיאופורוזיס היא העלייה בסיכון לשברים, מהם גם שברים קטלניים. אבל הסיכון לשבר תלוי לא רק באיכות העצם אלא באפשרות לנפילה. גם איכות המפרקים והסחוס וגם סיבות אחרות לנפילה כמו העדר שיווי משקל או ירידה בראייה משפיעים על שכיחות השברים. על פרמטרים אלה משפיע הטיפול ההורמונלי ולא משפיעה שום תרופה אחרת שמיועדת למניעה וטיפול במחלה. 

לעומת עובדות אופטימיות אלו, מוכרים גם הממצאים לגבי עלייה אפשרית בשכיחות מאורעות טרומבואמבוליים ואולי שכיחות של Stroke בקבוצות נשים מסוימות. 

לסיכום, אין ספק שנושא גיל המעבר והטיפול ההורמונלי הוא נושא מורכב כמו כל שטח אחר ברפואה. אין Class effect לא לגבי סוג הטיפול ולא לגבי האישה המטופלת. נכון שטיפול הורמונלי יכול לגרום לעלייה בשכיחות מחלות לב אם הוא ניתן לנשים מבוגרות מעל 12 שנה במנופאוזה, אך הוא מגן ממחלות אלו אם הוא ניתן מוקדם. נכון שטיפול הורמונלי יכול לגרום לעלייה בשכיחות סרטן השד, אם הוא ניתן בצירוף מסוים לנשים מסוימות, אך הטיפול מגן בפני סרטן השד אם הוא ניתן כאסטרוגן בלבד או במינון אולטרה נמוך או עם פרוגסטרון מסוים. האאופוריה של שנות ה-60 של המאה ה-20 ש"טיפול הורמונלי" טוב לכל, תמיד, בכל מינון, מכל סוג, נהפכה לשיקול מדעי מבוסס על מחקרים רבים שהצטברו, כיצד "לתפור" טיפול אישי למטופלת. 

צריכה להיות סיבה טובה ומשמעותית למנוע מנשים טיפול המשפר לא רק את איכות חייהן אלא גם את בריאותן. הנזק שגרם מחקר ה-WHI אובחן כבר זה זמן על ידי כמה ממחברי המחקר. אולם, למרות זאת ועל אף כל העובדות שמתבררות לאחרונה, עדיין הטיפול ההורמונלי נחשב למסוכן. כיוון שהדיווח ממחקר ה-WHI לגבי סרטן השד החל את מחול השדים האנטי-הורמונלי, כדאי גם שהדיווח הנוכחי מאותו מחקר יסיים אותו.