מחלות הכבד הכולסטטיות

קבוצת מחלות הכבד הכולסטטיות היא רק חלק מהסיבות ל"הפרעה כולסטטית" ויש סיבות רבות נוספות: חסימה מכנית של דרכי המרה (על ידי אבנים או גידול), מחלה גרנולומטוטית של הכבד, מטסטזות לכבד, פגיעה תרופתית, צורות מיוחדות של הפטיטיס וירלית ועוד. במאמר הנוכחי נתמקד בשתי מחלות: PBC ו-PSC.

שחמת מרתית ראשונית - PBC

Primary Biliary Cirrhosis) PBC), ובעברית שחמת מרתית ראשונית (שמ"ר), מתאפיינת בדלקת ברווחים הפורטליים ונקרוזה של דרכי המרה התוך כבדיים. לאחר מכן מתפתחים פיברוזיס ושחמת עם סיבוכיה. ברקע אוטואימוני תומכים: הימצאות תאי T שמכוונים כנגד דרכי המרה, נוגדנים עצמיים (נגד מיטוכונדריה) ומחלות אוטואימוניות נוספות אצל החולים בשמ"ר. בעשור הנוכחי, רוב החולים החדשים הן נשים אסימפטומטיות בגיל העמידה, שאובחנו בעקבות ממצא מקרי של הפרעה כולסטטית בבדיקות דם, אך יש גם חולים המאובחנים בעקבות תלונות על גרד, עייפות והיפרליפידמיה משנית.

אפידמיולוגיה - המחלה פוגעת בכל הגזעים ואין לה פיזור גיאוגרפי מיוחד. 90 אחוז מהחולים הן נשים. הגיל החציוני של תחילת המחלה הוא 50 שנה, וטווח הגילים הוא 90-20 שנה. ההיארעות היא בין 2 ל-24 מקרים למיליון לשנה, וההימצאות בין 19 ל-240 מקרים למיליון.

ל-0.6 אחוזים מהאוכלוסיה הכללית יש נוגדנים למיטוכונדריה (AMA), כולם אסימפטומטיים, אך בתום תקופת מעקב, 50 אחוז פיתחו אנזימי כבד מוגברים.

גורמי הסיכון למחלה הם עישון ועבר של פסוריאזיס. לעומת זאת נראה שעבר של אקזמה מהווה גורם מגן. 17.4 אחוז מהחולים סובלים גם מתסמונת
שגרן 12.5, (Sjogren) מתופעת ריינו ו-11.5 אחוז ממחלה אוטואימונית של בלוטת התריס.

גנטיקה - יש גנים הקשורים עם שמ"ר, למשל ההפלוטיפ DR3 DR8 DR4 באוכלוסיות לבנות, או ההפלוטיפ DR2 DR8 באוכלוסיה היפנית. הקשר עם DR8 הוא החזק ביותר אך גם הוא מופיע רק ב-40 אחוז מהמקרים.

ל-6.4 אחוזים מחולי שמ"ר יש קרוב משפחה עם שמ"ר, ובמונחים של סיכון יחסי (RR), לאחים של חולה יש סיכון יחסי - 10.5, לקרובי משפחה מדרגה ראשונה - 18.4, לצאצאים של חולה - 30.6 ולבנות של חולות שמ"ר סיכון יחסי של 58.7 אחוז.

בזוגות של אם ובתה החולות בשמ"ר, גיל התחלת המחלה אצל הבת הוא סביב 40 לעומת 53 אצל האם.

פתוגנזה - אופייניים נוגדנים עצמיים המכוונים בעיקר כנגד היחידה E2 של הקומפלקס האנזימטי פירובט דהידרוגנז, המצוי על פי הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה. לאחרונה נמצא דמיון בין אנזים זה לחלבונים בציטופלזמה של תאים בילייאריים. הנוגדנים האנטי מיטוכונדריאליים הם מסוג IGG1 ו-IGG3 אך רמתם של הנוגדנים מסוג IGM בסרום גבוהה.

נמצא קשר בין מספר גורמים זיהומיים לבין שמ"ר: אשריכיה קולי, הליקובקטר פילורי, כלמידיה פנאומוניה ורטרו וירוסים.

מאפיינים קליניים - רוב החולים האסימפטומיים יפתחו סימפטומים ומחלתם תתקדם, אם נעקוב אחריהם. הסימפטומים הבולטים הם תסמונת SICCA, עייפות, גרד, אי נוחות ברביע ימני עליון, בחילה ואנורקסיה. הסימנים הבולטים הם: היפרפיגמנטציה, הפטוספלנומגליה, וקסנתלזמה. אוסטאופניה היא תופעה אופיינית ונפוצה. צהבת ושאר סיבוכי השחמת מתרחשים מאוחר במהלך הטבעי של המחלה.

מאפיינים ביוכימיים - התמונה האופיינית היא ערכי אלקלין פוספטז פי שלושה-ארבעה מהנורמה, ALT מוגבר מעט. אם ALT מוגבר מעל 200 יחידות, יש לשלול מחלת כבד נוספת. הבילירובין תקין במרבית החולים בזמן האבחנה בימינו.

מאפיינים סרולוגיים - 95-90 אחוז מחולי שמ"ר יהיו חיוביים ל-AMA, בין 35 ל-66 אחוז יהיו חיוביים ל-ANA ו/או ל-ASMA. כ-70 אחוז יהיו חיוביים לרומטואיד פקטור וכ-40 אחוז יהיו חיוביים לנוגדנים נגד תירואיד.

מאפיינים הדמייתיים - ההדמיה חיונית לשלילת חסימת דרכי המרה ומאפיינים של מחלת כבד מתקדמת: אסציטס, כבד קטן מגורגר ששוליו לובולריים וספלנומגליה.

בלוטות פריפורטליות מוגדלות תוארו אצל כ-88 אחוז מחולי שמ"ר.

מאפיינים היסטולוגיים - מקובל כיום כי אם המאפיינים הביוכימיים והסרולוגיים תומכים חד משמעית באבחנה של שמ"ר, הרי שאין צורך בביופסיה.לעומת זאת יש צורך בביופסיה כדי לקבוע את השלב ההיסטולוגי או כדי לקבוע את האבחנה של שמ"ר כאשר המאפיינים הנ"ל אינם מאפשרים לעשות זאת בצורה חד משמעית.יש שתי שיטות קלסיפיקציה של שמ"ר, של לודוויג וחב' ושל שויר וחב'. שתי השיטות מחלקות את מהלך המחלה מבחינה היסטולוגית לארבעה שלבים.

הנגע ההיסטולוגי הבסיסי, המרכזי, הוא הרס של דרכי המרה הספטליות והאינטרלובולריות עד 100 מיקרון, על ידי תסנין דלקתי לימפופלזמציטרי.

קיימת מחלה נוספת הכוללת מאפיינים של שמ"ר וגם של הפטיטיס אוטואימונית, הקרויה תסמונת ה-OVERLAP - מחלה הכוללת מאפיינים של שמ"ר וגם של הפטיטיס אוטואימונית. חלק מהחולים מגיב לחומצה אורסודאוקסיכולית, חלק מגיב לקורטיקוסטרואידים. אין בספרות מעקב לטווח ארוך אחרי חולים אלה, המהווים כחמישה אחוזים מחולי שמ"ר.

אבחנה מבדלת - כוללת PSC, חסימה מכנית של דרכי המרה, תרופות הפטוטוקסיות, סרקואידוזיס, דוקטופניה אידיופטית של המבוגר ושמ"ר השלילית ל-AMA.

סיבוכי שמ"ר - FATIGUE אינה קשורה לחומרת המחלה ואינה משתפרת עם חומצה אורסודאוקסיכולית. אין קונצנזוס על טיפולים יעילים. סובלים ממנה עד 76 אחוז מהחולים.

גרד - סובלים ממנו בין 25 אחוז ל-70 אחוז מהחולים, אם כי שכיחותו יורדת בשנים האחרונות במקביל לעליית אחוז החולים המאובחנים בשלבים המוקדמים, האסימפטומיים, של המחלה. הגרד מגיב לכולסטירמין, ריפמפין, פנוברביטל, נלוקסון, פרופופול תוך ורידי, אונדנסטרון, SAME וסרטרלין.

תסמונת Sicca - רוב החולים אינם ממלאים את הקריטריונים של תסמונת Sjoren. הטיפול הוא סימפטומטי - דמעות מלאכותיות וסיאלגוגים. פילוקרפין ו-Cemeviline לא נבחנו לעומק בשמ"ר. סובלים ממנה כ-70 אחוז מהחולים.

דיסליפידמיה - בתחילת המחלה יש עלייה ברמות HDL ועם התקדמותה יש עלייה ברמות LDL. אין שכיחות מוגברת של מחלה קורונרית בין חולי שמ"ר. ההיפרכולסטרולמיה מגיבה גם לחומצה אורסדאוקסיכולית וגם לסטטינים. סובלים ממנה עד 85 אחוז מהחולים.

מחלת עצם מטבולית - ככל הנראה הבעיה היא אי יצירה מספקת של עצם ולא ספיגה מוגברת של עצם. הטיפול הוא קלציום סביב 1,200-1,000 מ"ג ליום, ויטמין D
50,000-25,000 יחידות פעמיים או שלוש לשבוע. כמו כן, HRT, סודיום פלואוריד ודיפוספונטים. כשליש מחולי שמ"ר סובלים מאוסטאופניה ו-11 אחוז סובלים מאוסטיאופורוזיס.

חסר בוויטמינים מסיסי שומן - נובע מאי הפרשת מלחי מרה בכמות מספקת למעי הדק. מחסור בויטמין A בדרך כלל הוא אסימפטומי, אך עלול לגרום לעיוורון לילה. כאמור, קיימת אפשרות להתפתחות של מחסור בויטמין D.

מחסור בויטמין E הוא נדיר בחולי שמ"ר, אך כשקורה ייתכן שיהיה מלווה באטקסיה. השלמת ויטמין E אינה מתקנת תמיד את החסר הנוירולוגי. יש להשלים פומית את החסר בחולים האסימפטומיים. מחסור בויטמין K יתבטא בהארכת זמן הפרותרומבין, שתחזור לתקנה עם ויטמין K פומי במינונים בין 5 ל-10 מ"ג ליום.

הטיפול - חומצה אורסודאוקסיכולית (UDCA), במינונים סביב 15 מ"ג לק"ג, היא התרופה היחידה שהוכחה כמועילה בשמ"ר ואף אושרה למטרה זו על ידי ה-FDA. ה-UDCA משפרת את הביוכימיה ואת התמונה ההיסטולוגית ויש הגורסים שאף את תוחלת החיים. שילוב של UDCA עם מטוטרקסט לא הראה עדיפות על פני UDCA בלבד. לעומת זאת, השילובים: UDCA, קולכיצין ו-UDCA קורטיקוסטרואידים עדיפים לפי חלק מהמחקרים על פני UDCA בלבד.

קורטיקוסטרואידים שיפרו את הסימפטומים ואת הביוכימיה, אך לא את התמותה, ומאידך הם גרמו להחמרת האוסטאופניה. בעקבות השימוש המוצלח בדיפוספונטים בשמ"ר ייתכן שיחודש השימוש בקורטיקוסטרואידים. בנוסף, נוסו בשמ"ר גם אזאתיופרין, ציקלוספורין, מטוטרקסט, פניצילאמין, קולכיצין, אך אין קונצנזוס על יעילותם ובטיחותם והשימוש בהם אינו נפוץ.

המהלך הטבעי של שמ"ר אסימפטומית - 50 אחוז מהחולים האסימפטומיים יפתחו סימפטומים בתוך חמש שנים ו-95 אחוז בתוך 20 שנה. משך הזמן החציוני מגילוי AMA חיובי להתפתחות הפרעות ביוכימיות הוא 5.6 שנים וביופסיה פתולוגית מתפתחת לאחר זמן חציוני של 11.4 שנה. הישרדותם החציונית של חולים אלה פחותה מזו של אוכלוסיית ביקורת.

המהלך הטבעי של שמ"ר סימפטומית - בחולים אלה הנמצאים במעקב תקופה חציונית של 3.4 שנים, יש סיכון מצטבר של 40 אחוז לפתח דליות בוושט.

מודלים פרוגנוסטיים להישרדות - שמ"ר היא מחלה פרוגרסיבית. אצל רובם של החולים ניתן להגיד, באופן גס, שזמן ההישרדות החציוני הוא בין עשר שנים ל-15 שנה מיום קביעת האבחנה. אולם, אם הביופסיה מעידה על מצב מחלה מתקדם (שלב 4-3), אזי זמן ההישרדות החציוני הוא שמונה שנים בלבד. אם המחלה התקדמה עד כדי ערכי בילירובין של 10-8 מ"ג %, אזי זמן ההישרדות החציוני הוא שנתיים בלבד.

קיימים ארבעה מודלים מתמטיים המנבאים את תוחלת החיים בחולי שמ"ר. המודל הידוע והבדוק ביותר הוא הנוסחה של המיו קליניק, שלתוכה מציבים את גיל החולה, ערכי הבילירובין והאלבומין, זמן הפרותרומבין, קיום או אי קיום בצקת.

Primary Sclerosing Cholangitis) PSC)

PSC היא מחלה כולסטטית כרונית שמתאפיינת בדלקת, חסימה ופיברוזיס של דרכי המרה האינטרה והאקסטרה הפטיות. בהמשך מתפתחת שחמת ובעשרה אחוזים עד 15 אחוז מהמקרים כולנגיוקרצינומה. האטיולוגיה של PSC היא ככל הנראה אימונית, ו-80-70 אחוז מהחולים סובלים גם ממחלת מעי דלקתית, בעיקר קוליטיס כיבית, אך גם מהמחלה ע"ש קרוהן.

אפידמיולוגיה - מאז תיאור המקרה הראשון ב-1867 על ידי הופמן, עד לשנת 1980 נחשבה PSC למחלה נדירה. בשנה זו התפרסמו שלושה מחקרים גדולים שתיארו את המהלך הטבעי שלה. שימוש גובר באמצעי הדמיה חדשים של דרכי המרה, ERCP ו-MRCP, הביאו לאבחון של מספר גדל והולך של חולים. אולם, ככל הנראה אין עלייה ממשית בהיארעות המחלה.

כמחצית מחולי PSC הם אסימפטומטיים בזמן קביעת האבחנה. בדיקות סקירה תקופתיות, במרפאות המטפלות במחלת מעי דלקתית, יזהו חולים עם PSC. יש לזכור כי לכעשרה אחוזים מחולי PSC יש אנזימי כבד תקינים.

אין בדיקה אחת פתוגנומונית ל-PSC והאבחנה נקבעת על פי שילוב של נתונים קליניים, מעבדתיים, היסטולוגיים והדמייתיים.

כחמש שנים חולפות בדרך כלל בין בדיקת אנזימי הכבד המופרעת הראשונה לבין קביעת האבחנה הסופית של PSC. הימצאות PSC בין חולי מחלת מעי דלקתית היא כשלושה עד חמישה אחוזים. באוכלוסיה הכללית באוסלו, נורבגיה, ההימצאות היא 8.5 ל-100,000. באוכלוסיה הכללית במחוז אולמסטד, מינסוטה, ההימצאות היתה 20.9 ל-100,000 איש.

פתוגנזה - משערים שבפתוגנזה של PSC משתתפים גורמים אימונולוגיים וגורמים לא אימונולוגיים.

זיהום - הקשר החזק בין מחלות מעי דלקתיות לבין PSC הביא להשערה שבקטריה או טוקסינים בקטריאליים אינם נבלמים על ידי הרירית הפגועה, מגיעים לכבד וגורמים לתהליך הדלקתי. יש עדויות להימצאות מיני הליקובקטר שונים בעץ הביליארי. הועלו חשדות שראו וירוס 3 מעורב בגרימת המחלה וכן הוצע תפקיד למיקופלזמה פנאומוניה ולכלמידיה. כל אלו עדיין בגדר השערות בלבד.

מנגנון אימונולוגי - 20 אחוז מהחולים חיוביים ל-ANA, 70 אחוז חיוביים
ל-ASMA ו-88 אחוז חיוביים ל-ANCA. ככל הנראה אין לנוגדן זה חשיבות פתוגנטית.

אבחנה - יש לשלול סיבות לכולנגיטיס מטרשת שניונית, כמו ניתוחים קודמים בעץ הביליארי, חצצת, איסכמיה, טיפול קודם בפלוקסורידין, הפרעות קונגניטליות, כולנגיופטיה של תסמונת הכשל החיסוני הנרכש וכן לשלול הופעה כולנגיוגרפית הדומה ל-PSC אך נגרמת משחמת, הפטוצלולר קרצינומה, מטסטזות לכבד, עמילואידוזיס, לוקמיה ולימפומה.

בבדיקות הדם תהיה עליית אלקלין פוספטז של לפחות פי שניים מהגבול העליון של הנורמה ועלייה פחותה בטרנסאמינזות. יכולות להיות פלוקטואציות בערכי האלקלין פוספטז.

פאנל של נוגדנים עצמיים יסייע לשלול שמ"ר והפטיטיס אוטואימונית. הדמיה של העץ הביליארי היא סטנדרט הזהב לצורך אבחנת PSC. התמונה הקלאסית היא דמוית שרשרת של חרוזים. ביופסיית הכבד תסייע לקבוע את שלב המחלה וכן לשלול מחלה ברת טיפול במיוחד הפטיטיס אוטואימונית.

החל מ-1985 ידוע שקיים וריאנט של PSC המתבטא בנזק בדרכי המרה הקטנות, עם כולנגיוגרם תקין וביופסיה סוגסטיבית ל-PSC. וריאנט זה נחשב לבעל פרוגנוזה טובה יותר ואינו מתקדם, בדרך כלל, ל-PSC קלאסית וגם כולנגיוקרצינומה איננה שכיחה.

בחולי PSC עם קוליטיס, זו האחרונה "שקטה" יותר באופן אופייני בהשוואה לקוליטיס שאינה קשורה עם PSC, כך שאפשר לא לאבחן קוליטיס אצל חולה PSC אלא אם מבצעים קולונוסקופיה רוטינית בכל חולה PSC.

חולי PSC עם קוליטיס כיבית נמצאים בסיכון מוגבר משמעותית לחלות בסרטן הכרכשת, מסיבות שאינן ברורות.

בנוסף לקוליטיס, ניתן למצוא אצל חולי PSC מחלות כמו פנקריאטיטיס ומחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס, פסוריאזיס, ויטיליגו, צליאק, לופוס ועוד.

טיפול - UDCA נמצא בשימוש נרחב ובמינונים גבוהים יותר מאלה המקובלים בשמ"ר (סביב 25-20 מ"ג לק"ג), למרות שגם המחקר הגדול ביותר שבוצע לא הצליח להראות יתרון בהישרדות. הושג שיפור ביוכימי משמעותי בקבוצת ה-UDCA.

תרופות אימונוסופרסיביות רבות נוספות נוסו: פרדניזון, אזאתיופרין, מיקופנולט מופטיל, אך לא הושג יתרון משמעותי.

טיפולים אנדוסקופיים יכולים להועיל לחולים נבחרים אם ייעשו על ידי מבצע עתיר ניסיון.

השתלת כבד מוקדמת, בטרם התפתחה כולנגיוקרצינומה (שקשה במיוחד לאבחון בחולי PSC), נראית אטרקטיבית מבחינה תיאורטית אך אינה מצליחה בפרקטיקה.

ד"ר יואב לוריא, מנהל שירות להפטיטיס, היחידה למחלות כבד, מרכז רפואי תל אביב ע"ש סוראסקי