פסוריאזיס הינה מחלה דלקתית כרונית, אשר שכיחותה עומדת על כ-2-4 אחוזים מאוכלוסיית העולם. ההנחיות המפורטות לעיל, מתייחסות לנתוני היעילות והבטיחות וכוללות המלצות הנוגעות לשימוש בשלוש התרופות הנפוצות ביותר: מטרוטרקסט (methotrexate, MTX), ציקלוספורין (cyclosporine, CSA) ואציטרטין (acitretin).

כמו כן מתייחסות ההנחיות לטיפול באזתיופרין (אימורן, (Azathioprine, אסטרים של חומצה פומרית (Fumaric acid esters, fumarates, פומרטים), הידרוקסיאוראה (hydroxyurea), לפלונומיד (ערבה, Leflunomide), מיקופנולט מופטיל (Mycophenolate mofetil), סולפאסאלאזין (Sulfasalazine), טקרולימוס (Tacrolimus), ו-6-תיוגאונין (6-Thioguanine).

חוזק המלצות לטיפול בפסוריאזיס בעזרת טיפולים סיסטמיים מסורתיים (A>B>C; I>II>III)

* איכות העדויות היא כמתוארת כאן, למרות ש-MTX, CSA ואציטרטין מאושרות על ידי ה-FDA לטיפול בפסוריאזיס ונעשה בהן שימוש רב על ידי רופאי העור.

** חוזק ההמלצה הוא B עם דרגת הוכחה I בשל העובדה שטיפול זה לא מאושר בארה"ב, למרות שהמחקרים שנעשו לגבי יעילות אסטרים של חומצה פומרית הם מחקרים מבוקרים טובים.

*** איכות העדויות שהומכות בשימושן אינה משכנעת למרות שקיימים מחקרים מבוקרים להערכת טיפול בלפלונומיד, סולפאסאלאזין וטקרולימוס בפסוריאזיס.

העקרונות המנחים

התרופות הסיסטמיות המקובלות לפסוריאזיס- MTX ,CSA, ואציטרטין ניתנו בעבר לטיפול במחלה המפושטת מדי לטיפול חיצוני או עמידה לטיפול חיצוני וטיפול פוטותרפיה.

הטיפול בהן היה מקובל גם במטופלים עם מחלה מוגבלת הסובלים מסימפטומים מגבילים וגורמי נכות כמו פסוריאזיס חמור של כפות ידיים ורגליים או פסוריאזיס קשה של הקרקפת, שהשפיעו על פחות מ-5 אחוזים משטח הגוף.

למרות שבשנים האחרונות נוספו אפשרויות טיפול בתרופות ביולוגיות שהן פחות רעילות לכבד, לכליות ולמח העצם, ואינן טרטוגניות, נותרו הטיפולים הסיסטמיים המסורתיים בעלי תפקיד חשוב בטיפול בפסוריאזיס, בשל היתרון במתן אוראלי ועלות נמוכה, בהשוואה לטיפול הביולוגי.

הטיפול המסורתי הסיסטמי השכיח ביותר עבור פסוריאזיס הוא ב-MTX, אשר יכול לעזור גם במקרים הקשים ביותר. ניתן לתת MTX בשילוב עם כל התרופות הביולוגיות המאושרות לטיפול במחלה. הניסיון הגדול ביותר הוא עם מעכבי
(Tumor necrosis factor) TNF .MTX נמצא בשימוש לעיכוב יצירת נוגדנים כנגד הנוגדנים המונוקלונליים של מעכבי TNF, אדאלימומאב (adalimumab - הומירה) ואינפליקסימאב (רמיקייד-infliximab).

CSA מהווה את אחד הטיפולים היעילים ביותר עבור פסוריאזיס אולם, בשימוש ממושך של 3-5 שנים נמצא קשור בעלייה בסיכון לגלומרולוסקלרוזיס (glomerulosclerosis) באחוז נכבד מהמטופלים. לפיכך, קווים מנחים לטיפול אשר פורסמו בארה"ב מגבילים את השימוש לשנה, בעוד שבבריטניה ניתן להשתמש ב-CSA עד לתקופה של שנתיים. במטופלים עם התקפים קשים של המחלה, גורם CSA לרוב לרמיסיה מהירה. בנוסף, על ידי טיפול ב-CSA או MTX ניתן למנוע או לטפל בהתקפי הריבאונד של פסוריאזיס לאחר הפסקת הטיפול בסטרואידים סיסטמיים או אפאליזומאב (רפטיבה-(efalizumab ששיווקה הופסק.

אציטרטין הוא הטיפול הפחות יעיל כמונותרפיה ולפיכך ניתן לרוב בשילוב עם קרינת UVB או פסוראלן (Psoralen) עם (PUVA) UVA. מחקרים אשר נערכו בשנות ה-80 הראו כי אטרטינאט (etretinate), פרו-תרופה של אציטרטין, יעיל במיוחד בחולי פסוריאזיס עם מעורבות של כפות הידיים והרגליים. מכיוון שאציטרטין אינו מדכא את מערכת החיסון, הוא ניתן בשילוב עם טיפולים ביולוגיים. תופעת הלוואי העיקרית שלו היא הטרטוגניות, ולפיכך אינו ניתן לנשים או גברים בגיל פוריות. במינונים גבוהים, הוא עשוי להיות קשור להשפעה על העור והריריות יחד עם אובדן שיער, ולמרות שניתן לתת עד מינון של 50 מ"ג ליום, רוב הקלינאים משתמשים במינונים של 10-25 מ"ג ליום.

לאור תופעות הלוואי ורעילות התרופות הסיסטמיות המסורתיות, פותח רעיון של טיפול לסירוגין. כיוון שהתרופות הביולוגיות גורמות לפחות רעילות, נמצא הרעיון של טיפול לסירוגין פחות בשימוש.

ההחלטה על מתן MTX ,CSA, אציטרטין או כל תרופה מסורתית צריכה להיות מותאמת באופן אישי. יש להעריך כל חולה מבחינת חומרת המחלה, איכות החיים, והמצב הרפואי והפסיכולוגי הכללי. כמו כן, על מנת למזער את הרעילות של כל טיפול, חשוב מאוד לבחור בקפידה את המטופל ולהקפיד על ניטורו.

מטוטרקסט (Methotrexate , MTX)

MTX במתן פומי נמצא בשימוש למעלה מ- 50 שנים.

מנגנון: מעכב תחרותי לאנזים דיהידרופולאט רדוקטאז, וכך מוריד ייצור קופקטורים של פולאט אשר דרושים ליצירת חומצות גרעין. ההשפעות המטיבות של MTX על פסוריאזיס נובעות מעיכוב משמעותי של חלוקת רקמה לימפואידית במינון הנמוך המקובל ומהשפעת ה- MTX על מערכת החיסון.

ציקלוספורין (Cyclosporine, CSA)

CSA מהווה טיפול סיסטמי יעיל ומהיר לפסוריאזיס.

מנגנון: עיכוב השלב הראשון של הפעלת תאי CSA. T נקשר ל- cyclophillin, וכך נוצר קומפלקס CSA\cyclophillin אשר נקשר ומעכב את האנזים calcineurin, מה שגורם לעיכוב מסלולי הסיגנלים אשר תלויים בפקטור השיעתוק NAFT (nuclear factor of activated T cells). עיכוב זה גורם לירידה ברמות של מספר ציטוקינים דלקתיים כולל IL-2 ו-INF גמא, ולפיכך עיכוב בהפעלת תאי T.

CSA נותר אופצית טיפול חשובה לפסוריאזיס, כיוון שהוא יעיל מאוד לטיפול במשברים, מהווה גשר לטיפולים אחרים, ולטיפול מהיר בפסוריאזיס שלא מגיב לצורות אחרות של טיפול.

תרופות אשר יכולות להפריע ל-CSA:

רטינואידים (Retinoids)

רטינואידים אוראליים הם נגזרות של ויטמין A. מנגנון הפעילות המדויק בפסוריאזיס אינו ברור לחלוטין, ידוע כי רטינואידים מבקרים פרוליפרציה והתמיינות של תאי עור לתאים בעלי פעילות חיסונית ונוגד דלקת. אטרטינאט
(Etretinate) מהווה את התרופה הרטינואידית הראשונה אשר הוכנסה לטיפול בפסוריאזיס קשה והוחלפה ב-1988 במטבוליט שלה - האציטרטין.

קו שני לטיפול סיסטמי

במקרים של מחלה עמידה או רגישות לטיפול, יש להחליף את הטיפול המסורתי בפסוריאזיס ב-MTX ,CSA, ו- acitretin.

אזאתיופרין (אימורן, Azathioprine)

מנגנון: אנלוג לפורינים שמעכב את יצירתם וגורם לדיכוי מערכת החיסון.

מצא בשימוש רחב למושתלי כלייה, דלקת מפרקים שגרונית (rheumatoid arthritis, RA), מחלות אוטואימוניות חריפות ודרמטיטיס אטופית.

אסטרים של חומצה פומרית (Fumaric acid esters, Fumarates, פומרטים)

פומרטים הם תערובת של מלחי דימתיל-פומרט ומונומתיל-פומרט.

מנגנון: עיכוב תאי T ומעבר מפרופיל ציטוקינים של תאי Th1 לזה של תאי
 Th2 .

התכשיר Fumaderm, מכיל 120 מ"ג דימתיל-פומרט, 87 מ"ג קלציום מונומתיל-פומרט, 5 מ"ג מגנזיום מונומתיל-פומרט, ו- 3 מ"ג אבץ מונומתיל-פומרט

הידרוקסיאוראה (Hydroxyurea)

הידרוקסיאוראה הוא אנטימטבוליט אשר משמש לטיפול בגידולים סרטניים שונים ומצבים המטולוגים.

רוב המטופלים מראים הפרעות המטולוגיות קלות, בעיקר אנמיה מאקרוציטית אסימפטומטית. בעד כשליש מהמטופלים יש צורך בשינוי מינון. רעילות כבדית או כלייתית היא נדירה.

חלק מהמטופלים יכולים לסבול מפיגמנטציה של העור או הקרחה דיפוזית, אולם תופעות לוואי אלו לרוב תלויות מינון והפיכות עם הפסקת הטיפול.

לפלונומיד (ערבה, Leflunomide)

לפלונומיד שייכת לקבוצת (Disease-modifying antirheumatic drugs) DMARD ומעכבת יצירה de novo של פירמידין. הטיפול אושר עבור דלקת פרקים שגרונית ולאחרונה נחקר לטיפול בפסוריאזיס וארתריטיס על רקע פסוריאזיס.

מיקופנולט מופטיל (Mycophenolate mofetil, MMF)

תרופה לדיכוי חיסוני אשר אושרה לטיפול מניעתי של דחיית אברים לאחר השתלה. מדובר בפרו-תרופה של mycophenolic acid, אשר במקור ניתן כטיפול לפסוריאזיס בשנות ה- 70 אך היה קשור עם היארעות גבוהה יחסית של תופעות לוואי של מערכת העיכול וזיהומים.

מנגנון: עיכוב פרוליפרציה של תאי T באופן הפיך עיכוב סינתיזה de novo של גואנין ועיכוב פרוליפרצית תאי T ו-B.

הטיפול ב- MMF לפסוריאזיס מתואר רק במחקרים לא מבוקרים

סולפאסאלאזין (Sulfasalazine)

סולפאסאלאזין מהווה טיפול במחלת מעיים דלקתית, ולעיתים דלקת פרקים שגדונית.

מנגנון הפעולה של סולפאסאלאזין אינו ידוע אך משוער שמדובר בחומר אנטי דלקתי.

טקרולימוס (Tacrolimus)

טקרולימוס היא מטבוליט של אנטיביוטיקה ממשפחת המקרולידים. מופק מהפטרייה Streptomyces tsukubaensis.

ההתוויה השכיחה לטיפול בתרופה זו היא טיפול מניעתי לדחיית שתל.

מנגנון הפעילות הוא על ידי עיכוב קלצינורין (calcineurin), וכך עיכוב פעילות תאי T. קיים דימיון מבני בין טקרולימוס ו-CSA, אך טקרולימוס הוא פוטנטי פי 100 in vitro.

למרות שטקרולימוס מאושר כטיפול טופיקלי עבור דרמטיטיס אטופית ונמצא כיעיל לטיפול בפסוריאזיס, השימוש בטקרולימוס אוראלי עבור פסוריאזיס נדיר.

6-תיוגאונין (6-Thioguanine)

6-תיוגאונין הוא מטבוליט טבעי של אזאתיופרין (azathioprine), אך יעיל יותר.

משמש לטיפול בלוקימיה מילואידית חריפה AML
(acute myelogenous leukemia, ) ומחלות מעי דלקתיות.

מנגנון: עיכוב סינתזת פורינים.

סיכום זה מבוסס על הנחיות שנכתבו על ידי Alan Menter, MD, Chair, Neil J. Korman, MD, PhD, Craig A. Elmets, MD, Steven R. Feldman, MD, PhD, Joel M. Gelfand, MD, MSCE, Kenneth B. Gordon, MD, Alice B. Gottlieb, MD, PhD, John Y. M. Koo, MD, Mark Lebwohl, MD, Henry W. Lim, MD, Abby S. Van Voorhee