הטיפול במחלת הוותין בחולים עם תסמונת מרפן

מחלת מרפן, או נכון יותר לומר תסמונת מרפן, התגלתה בשנת 1896 על ידי רופא ילדים מפריז בשם אנטואן מרפן.רק כ-40 שנים לאחר מכן, ב-1932, תואר בספרות המדעית מקרה ראשון של חולה מרפן. מספר שנים נוספות עברו וב-1942 נקבע בבהירות הקשר שבין גפיים ארוכים ודקים והתרחבות של האאורטה, אם כי על שתי התופעות הללו בנפרד פורסם חומר רב בספרות המקצועית.
עד אמצע שנות השישים "נספרו" או תוארו רק כ-600 חולים. כיום, מוערך מספר החולים באנגליה בעשרת אלפים, בארה"ב ב-40 אלף ובארץ בין 500 ל-800 חולים.

מהי תסמונת מרפן
תסמונת מרפן הינה תסמונת תורשתית ובה הפרעה ברקמת החיבור. השכיחות של מחלה זו היא כ-1 ל-3,000-5,000 לידות. מדובר במחלה אוטוזומלית דומיננטית, עם חדירות גבוהה, אך עם ביטוי קליני שיכול להיות שונה הן בתוך המשפחה והן מחוצה לה.
בערך ל-25% מהחולים, אין סיפור משפחתי חיובי לתסמונת ע"ש מרפן, דהיינו, מדובר במוטציה חדשה.
המחלה מערבת בדרך כלל את המערכת הקרדיוווסקולרית, מערכת הראייה ומערכת השלד.הבעיות הקרדיווסקולריות של חולי המרפן השכיחות הינן אי ספיקת המסתם המיטרלי ומפרצת של האאורטה העולה, כאשר סכנת החיים הינה מבתירה (דיסקציה) של הוותין העולה, או קרע של האאורטה העולה.מקובל לומר על המרפנים שהם חריפים וכריזמטיים יותר מהאוכלוסיה הרגילה, אם כי אין לכך סימוכים מדעיים. המרפני המפורסם ביותר בהיסטוריה הוא אברהם לינקולן, הנשיא הששה עשר של ארה"ב. מרפנים מפורסמים נוספים הם מרי סטיוארט, מלכת סקוטלנד, הקומפוזיטור והכנר המפורסם ניקולו פאגאניני ושחקנית הכדורעף האמריקאית המפורסמת ביותר, פלורידה היימן - שקרסה ונפטרה מקרע של האאורטה במשחק ביפן בשנת 1986. נזכיר גם את ג'ונתן לארסון, יהודי מניו-יורק, מחבר המחזמר RENT שנפטר בפתאומיות בשנת 1996, בגיל 36, מדיסקציה של האאורטה.
בישראל, ה"מרפני" הראשון היה בחור בשם יהודה קסטן, עיתונאי ב"הארץ", שב-1964 אובחן כחולה בתסמונת מרפן. כך כתב בספרו "בלב פתוח": "......'ילד רגיש' אמרו הורי ואבי יעץ לי לחסן את עצמי בפעילות ספורט. הרביתי איפוא לשחות, לשחק כדורסל, לרוץ ואף בהתאגרפות שלחתי ידי. כיוון שהייתי גבה קומה וזרועותי ארוכות, חזה לי המדריך עתיד כמתאגרף ואומנם, כאשר מלאו לי 17, היתה קומתי מטר שמונים וחמישה ומשקלי שישים ושניים קילוגרם, עצמותי היו שטוחות והכתפיים מחודדות, רקמת השרירים היתה נוקשה וגמישה. בית החזה רחב בחזית ודק בפרופיל....." (עמ' 14).
עברו כמה שנים, קסטן עבר בינתיים ארבע ניתוחי הרניה, עדשות העיניים היו מוסטות, והוא סבל מכאבים באזור החזה. בצילום חזה התגלה שיש לו מפרצת גדולה של האאורטה והוא אושפז במחלקה פנימית. בארץ לא התבצעו אז ניתוחי אאורטה, כך שקסטן נשלח לארה"ב ושלושה חודשים לאחר מכן נותח על ידי ד"ר דבייקי. ד"ר דבייקי מיוסטון, טקסס, נחשב כאחד מאבות ניתוחי הלב, אולי המפורסם והחשוב שביניהם, והיה הראשון שהחליף מפרצת של האאורטה בצינור סינטטי עשוי מדקרון, בשנת 1954.
בניתוח מצא ד"ר דבייקי מפרצת ענקית בקוטר של עשרה ס"מ והחליף אותה בצינור של דקרון. ארבעה חודשים לאחר מכן שוחרר קסטן מביה"ח וחזר לארץ. הוא היה כבן 28 ונחשב בחזקת נס רפואי, שכן הסיכוי למות במהלך הניתוח בתקופה ההיא היה רב מ-50%! כיום, ניתוח דומה מתבצע בצורה שגרתית במרכזים הרפואיים הגדולים בארץ, כאשר הסיכון הניתוחי לא עולה על 4%.

קליניקה
הסיבוך הקרדיווסקולרי השכיח ביותר וגם הקשה ביותר אצל חולים עם סינדרום ע"ש מרפן הינו הרחבה של שורש האאורטה, כתוצאה מהרחבתם של הסינוסים ע"ש ולסלווה. הרחבת מקטע זה של הוותין העולה, עשוי לגרום לבתירה (דיסקציה) מסוג A של האאורטה, לקרע של המקטע, לאי ספיקה של המסתם האאורטלי ולעיתים לכל התופעות שהוזכרו יחדיו, כאשר במקרה דנן תוצאה של סיבוך זה הינה בדרך כלל מוות.
הטיפול במחלה זו של האאורטה כולל שמירה קפדנית על ערכי לחץ דם תקינים, מעקב הדמייתי הדוק ותקופתי על מנת לאתר שינוי במימדי הוותין, חינוך והדרכת המטופל בדבר קיום שגרת חיים, טיפול תרופתי בחוסמי ביתא וטיפול כירורגי מונע, דהיינו החלפת שורש האאורטה כאשר מימדיה מגיעים לקוטר של 4.5-5 ס"מ, או אם קצב התפשטותה מהיר מ-3 מ"מ לשנה.
מעניין להזכיר, שלפני עידן ניתוחי לב פתוח, חלק לא מבוטל של החולים עם תסמונת מרפן נפטרו לפני גיל 45 שנים. הצלחת הטיפול התרופתי והטיפול הכירורגי מאריכה את ממוצע תוחלת החיים, שמוערכת כיום ב-70 שנים.
בעיות קרדיווסקולריות אחרות בתסמונת מרפן הם מחלה של המסתם הדו-צניפי (מיטרלי), המסתם האאורטלי או של שניהם גם יחד. בדיווחים השונים, מוערכת צניחה (פרולפס) של המסתם הדו-צניפי אצל רוב חולי המרפן, כאשר אי ספיקת המסתם הדו-צניפי שכיחה יותר אצל ילדים ונשים. שכיחות אי ספיקת המסתם האאורטלי הינה 16%-45% והיא נגרמת בדרך כלל בגלל עיוות של עלי המסתם כתוצאה מהרחבתו של שורש האאורטה.
סיבוכים אחרים בתסמונת מרפן הם במערכות הראייה, השלד  וה- Integument(הציפוי). כ-50% מחולי המרפן סובלים מדיסלוקציה, הזזה של עדשת העין וכן מיופיה שכיחה בקבוצה זו. המרפנים מתוארים לרוב כגבוהים, בעלי גפיים מאורכים, אצבעות ארוכות, תווי פנים ייחודיים, ראש מאורך, עיניים שקועות וחיך גבוה - אשר לוקים בדפורמציה של עצם החזה (Pectus excavatum or carinatum) ועקמת של עמוד השדרה. אצל כ-60% יש אקטזיה של השק הדורלי, דבר הגורם לעיתים לכאבי ראש וכאבי גב.
חזה אויר ספונטני ובקעים חוזרים ונשנים, שכיחים גם הם בקבוצה נבחרת זו.

הגורמים לתסמונת
התסמונת ע"ש מרפן נגרמת מפגם גנטי של פיברילין-1 שהינו גליקופרוטאין חוץ תאי. פיברילין חיוני ביצירת המיקרופיבריליות במטריקס החוץ תאי. הפיבריליות יוצרות רשת שעליה נאחזים טרופו-אלסטין על מנת ליצור סיבים אלסטיים. סיבים אלו נמצאים בכל מקום בגוף אך במיוחד באאורטה, בזונולות הציליאריות של עדשת העין וכן בגידים-האזורים שנפגעים יותר בתסמונת מרפן. עד כה, זוהו מעל ל-400 מוטציות שונות בפיברילין-1 פגום. נראה, שגם בהטרוזיגוט יש הפרעה של תוצרי האלל הפגום לתוצרי
האלל התקין.

אבחון התסמונת
האבחון של תסמונת מרפן מתבסס בעיקר על סימנים קלינים, כאשר ישנם סימנים עיקריים (Major Signs), וישנם סימנים משניים (Minor Signs) וע"י חיבור בין הסימנים השונים ניתן לאשר את האבחנה. יש לציין, שלאחרונה אותר הגן לפיברילין, אם כי בגלל המוטציות המרובות, רק במספר מועט של מעבדות ניתן לאתר אותו.
במערכת השלד, מציינים כסימנים "עיקריים" רגליים, ידיים ואצבעות ארוכות, קומה גבוהה במיוחד, עצם חזה שקועה, גמישות יתר של המפרקים, עקמת עמוד השידרה (סקוליוזיס).סימנים "משניים" במערכת השלד, הינם חיך גבוה, צפיפות שיניים, פנים מוארכות, חיך גבוה, צפיפות שיניים.
במערכת הראייה, סימן "עיקרי" הינו תזוזה של העדשה (אקטופיה) וכסימנים משניים אנו מונים את עכירות העדשה בגיל צעיר, קוצר ראיה, גלאוקומה וקרנית שטוחה.
במערכת הקרדיווסקולרית, הסימנים העיקריים הם הרחבת אבי העורקים, או בתירה של אבי העורקים וכסימנים מישניים במערכת זו נמנים פרולפס של השסתום המיטרלי והתרחבות האאורטה הביטנית.
סימנים מישניים נוספים הינם חזה אויר ספונטני, סטריאות בעור ובקע חוזר באזורי חתכים בגוף.

הטיפול השמרני בחולי מרפן
הטיפול השמרני בחולים אלו הינו מעקב הדמייתי, טיפול תרופתי בחוסמי ביתא ושמירת אורח חיים "נכון", הכולל פעילות ספורטיבית מתונה, הימנעות ממצבי דחק ושמירה קפדנית על לחץ דם תקין.
מעקב הדמייתי: הבדיקה הראשונית אצל כל חולי תסמונת מרפן היא אקוקרדיוגרפיה להערכת מימדי האאורטה העולה והדמיית מסתמי הלב. יש למדוד את קוטר האאורטה העולה באזור הסינוסים ע"ש ולסלווה וכמובן חשוב להביא בחשבון את מימדי הגוף וכן את גילו של הנבדק. מומלץ לחזור על בדיקה זו כל שישה חודשים, אלא אם כן הקוטר הינו מעל 4.5 ס"מ, או אז יש לדון בכל מקרה לגופו (קצב גדילה מהיר או סיפור משפחתי של דיסקציה יכול להטות את הכף לניתוח בשלב מוקדם יותר).
למרות שאקו לב הינה הבדיקה השכיחה ואמינותה גבוהה במדידת שורש האאורטה, לעיתים מוסיפה בדיקת CT אנגיו עם חתכים דקים או MRA ורקונסטרוקציה תלת מימדית אינפורמציה חיונית, הן לצורה ותצורה של שורש האאורטה והאאורטה העולה וכמובן מידע חיוני על מימדי הקשת והמקטע היורד הטורקלי והביטני. ההמלצה, אם כן, היא אקו לב כל 6 חודשים, ו-CTA או MRA כל שנתיים עד שלוש שנים.

טיפול תרופתי בחוסמי ביתא: הגישה הטיפולית התרופתית בחולים עם תסמונת מרפן או בחולים עם הרחבה של האאורטה הינה טיפול בחוסמי ביתא. מכלל מגוון התרופות האנטיהיפרטנסיביות שנמצאות "על המדף", השפעת תרופות מקבוצה זו הינה בולטת ומוכחת בהאטת קצב הרחבת האאורטה ומכאן בתוצאותיה, כולל ירידה בשכיחות דיסקציה של האאורטה, אי ספיקת לב ותמותה. מעניין, שבקבוצת חולי תסמונת מרפן, טיפול זה מאט את הרחבת האאורטה בכל גיל, כולל מתבגרים וילדים.
מקובל לומר שתרופות ממשפחת חוסמי ביתא מגינות על האאורטה ע"י האפקט הכרונוטרופי והאינוטרופי השלילי ורוב המחקרים מדברים על כך שטיפול זה משפר את הנוקשות של האאורטה העולה (Ascending aortic stiffness). המטרה בטיפול בתרופות אלו היא שמירת דופק המטופל עד 70 במנוחה ועד 100 במאמץ תת-מקסימלי. הנסיון בתרופות ממשפחת חוסמי תעלות סידן במטופלים שאינם טולרנטים לחוסמי ביתא הינו משביע רצון, אם כי מדובר במספר קטן של מחקרים יחסית לטיפול המקובל. אי אפשר שלא לציין את המחקר שפורסם זה לא מכבר Science 312, 117 (2006); ע"י גניפר וחב' אודות הטיפול בלוסרטאן בעכברים עם תסמונת דמוית מרפן. החוקרים הראו שהטיפול בתרופה הנ"ל מנע את התרחבותה של האאורטה העולה לעומת הקבוצות האחרות שנבדקו (קבוצת אינבו וקבוצת חוסמי ביתא). בעקבות תוצאות אלו הוחלט על מחקר קליני פרוספקטיבי, שישווה טיפול בחוסמי ביתא ללוסרטאן בחולי מרפן. חסימת הציר רנין אנגיוטנסין בשילוב עם חוסמי ביתא יכולה להיות יעילה יותר מטיפול בחוסם ביתא לבד. בחודש אוקטובר השנה הראו Anna A. Ahimastos וחב' שתוספת פרינדופריל (מעכב האנזים המהפך לטיפול בחוסמי ביתא משפרת את הקשיחות של אאורטה בחולי מרפן JAMA. 2007;298(13):1539-1547.) עבודות אלו הן ראשוניות ומחייבות עבודות גדולות ומבוקרות על מנת להגיע למסקנות הנכונות.
פעילות גופנית: המטרה בהגבלת פעילות ספורטיבית היא להוריד את הסטרס ההמודינמי אצל חולי תסמונת מרפן. יש בהחלט לעודד מטופלים אלו לפעילות אירובית מתונה. שחייה, הליכה וריצה הן פעילויות מומלצות, אך כמובן לאחר בדיקה מתאימה והכוונה ע"י מוסמך לכך ועם הדרכה קפדנית, הכוללת תקופת חימום בתחילת האימון ותקופת הרפייה בסוף האימון. בכל השלבים יש להקפיד על שמירת דופק ולחץ דם בהתאם למשתנים השונים. מיותר לציין, שפעילות ספורטיבית סטרסנטית כגון הרמת משקולות, טניס קפיצה על מוט וריצה תחרותית למרחקים קצרים, אסורה ביותר.

הטיפול הניתוחי בחולי מרפן
אינדיקציה לניתוח: ההמלצה המקובלת להחלפת האאורטה העולה בחולי מרפן הינה כאשר קוטר האאורטה מתרחב לכדי חמישה ס"מ.
נמצא, שהסיכון לדיסקציה או לקרע של האאורטה בחולי מרפן, כאשר קוטרה הוא כ-6 ס"מ, הינו פי 4 מחולים ללא תסמונת זו. יתרה מכך, אצל חולים בהם קצב הרחבת האאורטה הינו יותר מ-3 מ"מ לשנה וכן חולים עם סיפור משפחתי של קרע או דיסקציה של הוותין, ההמלצה החד משמעית היא ניתוח בשלב מוקדם יותר. יש לזכור ולהדגיש, שהסיבה העיקרית לתמותה ולתחלואה בחולים עם תסמונת מרפן היא דיסקציה של האאורטה ומכאן חשיבותו הגדולה של הניתוח כטיפול מונע.
החלפת האאורטה ב-:Composite Valve Graft
עד סוף שנות השישים, הפרוגנוזה של חולים עם תסמונת מרפן עם דיסקציה של האאורטה או מפרצת "מרפנית קלסית", דהיינו בשורש האאורטה, היתה גרועה מאוד - בגלל הסיכון הניתוחי העצום בניתוח זה.
ב-1968, פיתחו שני מנתחי לב (Bentall and DeBono) שיטה להחלפת האאורטה העולה כולל המסתם האאורטלי. המדובר בצינור דקרון שבקצהו תפור מסתם תותב. הצינור המשולב הזה נתפר בקצהו האחד למוצא החדר השמאלי וקצהו הדיסטלי נתפר לקצה החלק הדיסטלי של האאורטה העולה. את שני העורקים הכליליים משיקים לגרפט הנ"ל (לצינור הדקרון).
ניתוח זה, שינה את התוצאות של הטיפול בדיסקציה או במפרצת של הוותין וכמובן שינה את הפרוגנוזה של חולי תסמונת מרפן. במעקב לטווח ארוך, התוצאות מעודדות מאוד: 93.5% חיים לאחר 5 שנים, ו-91% לאחר עשר שנים.
כשליש מהתמותה המאוחרת מקורה בדינמיקה באאורטה הדיסטלית לקטע המוחלף, אשר מצווה עלינו להתמקד במעקב ובחינוך בשמירת לחצי הדם לאחר הניתוח וכך למנוע סיבוכים אלו.
סיבוכים נוספים לאחר ניתוח זה הינם סיבוכי מסתם תותב, דהיינו אנדוקרדיטיס של התותב האאורטלי, סיבוכי קומדין וסיבוכים טרומבואמבוליים, שיכולים גם "לחסום" את המסתם.
החלפת שורש האאורטה עם שימור המסתם Valve-Sparing Op:
 אחוז גבוה מאוד של חולי מרפן הינם צעירים והפיתרון שצויין, של החלפת האאורטה העולה כולל המסתם האאורטלי, חובק בתוכו את כל סיכוני התותב המלאכותי שצוינו לעיל. בנשים צעירות הרוצות להרות, הפסקת הקומדין מחייבת טיפול חליפי פר אנטרלי, המחייב לעיתים אשפוז. נזכיר מיד, שלרוב בחולי מרפן, שורש האאורטה נפגע ומתרחב אך עלי המסתם הינם תקינים. מאחר וזה המצב, האתגר הכירורגי הגדול היה טמון בהחלפת שורש האאורטה ושימור עלי המסתם האאורטלי. כפפה זו הרימו שני מנתחים מובילים, מגדי יעקוב מאנגליה ולאחריו טיירון דיויד מקנדה, שפתחו את הניתוח של החלפת שורש האאורטה תוך כדי שימור המסתם האאורטלי ("valve-sparing aortic root replacement"). כאמור, ניתוח זה אמור להתאים לרוב חולי המרפן, כאשר התנאי לניתוח הינו עלי מסתם תקינים. במיעוט המקרים, בהם יש מחלה גם בעלי המסתם, יש להחליף את האאורטה עם המסתם כפי שהוזכר לעיל.
בניתוח של שימור המסתם אין, כמובן, צורך לקחת קומדין ואף לא אספירין. במעקב ארוך טווח, נראה שהתמותה והתחלואה בניתוח זה הינן טובות ודומות דיין לתוצאות המעקב שהוזכרו בפרוצדורה ע"ש בנטל. הדיון סביב ניתוח שמירת המסתם עוסק בסוגית הופעה מחודשת של אי ספיקת המסתם האאורטלי, כאשר בסדרות שפורסמו עד כה, מוערך שלאחר 10 שנים, בכ-15% של החולים יש חזרה של אי ספיקה אאורטלית משמעותית המחייבת ניתוח חוזר. יש לציין, שבמהלך השנים האחרונות שונתה הטכניקה הניתוחית ושופרה ונראה שהתוצאה הכירורגית טובה יותר מבעבר, כך שההמלצה היום הינה לנסות ולשמר את המסתם בשיטות שהוזכרו לעיל.

טיפול בעזרת תומך מצופה תוך אאורטלי Endovascular Stent Grafting:
כמוזכר בדרך כלל, הרחבת האאורטה בחולי תסמונת מרפן הינה בחלקו הפרוקסימלי של האאורטה העולה הנקרא שורש האאורטה (נקרא גם בצל האאורטה), אך במעט מהמקרים גם מקטעים אחרים לאורך האאורטה עלולים להתרחב. הטיפול הכירורגי במקרים הללו דומה לטיפול שהוזכר לעיל, דהיינו החלפת המקטע המפרצתי בצינור דקרון, ברם הסיכון לתחלואה ואף לתמותה במקטעים אלו הינו גבוה יותר מהניתוח להחלפת האאורטה העולה.
בעשור האחרון, התפתח הטיפול במפרצת של האאורטה היורדת בעזרת תומך מצופה המוחדר דרך עורק המפשעה. המדובר בפרוצדורה בטוחה וקלה יותר והתוצאות עד כה מבטיחות ולא נופלות מהפרוצדורה השגרתית. יחד עם זאת, יש לציין שבתסמונת מרפן ומחלות רקמת חיבור אחרות בהן קיימת מפרצת של האאורטה היורדת, יש הסתייגות מסוימת משהשימוש בתומכים אלו. מאידך, אם החולה עבר ניתוח קודם של החלפת קשת האאורטה או מקטע אחר ויש "צוואר" מהגרפט הסינתטי, פרוקסימלי או דיסטלי, הרי שטיפול זה בהחלט מומלץ כאלטרנטיבה לטיפול הניתוחי השיגרתי, שהוא החלפת המקטע הרחב בגרפט סינתטי ע"י תפירה למקטעים בעלי המימדים התקינים.

לסיכום: תסמונת מרפן, שרק לפני שנים מעטות נחשבה למחלה שהחולים בה לא האריכו חיים מעבר לעשור הרביעי לחייהם, בשל קרע או הרחבה של האאורטה כסיבת המוות העיקרית, מוכרת היום כתסמונת ברת טיפול, הן ע"י מעקב הדוק תחת ניטור מדוקדק של לחץ דם, והן על ידי תיזמון נכון של התערבות ניתוחית, אם וכאשר. ללא ספק, בעזרת טיפול נכון, אפשר למנוע נכות ומוות, להאריך חיים ולהקנות איכות חיים לחולי תסמונת זו.

ד"ר עמי שינפלד,מנהל מרפאת האאורטה הטורקלית ומרפן, מחלקת ניתוחי לב, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר
ד"ר אהוד רענני, מנהל מערך ניתוחי לב וחזה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר