תסמונת הפסאודואקספוליאציה

תסמונת הפסאודואקספוליאציה (Pseudoexfoliation Syndrome  )מהווה אחד הגורמים החשובים לגלאוקומה ולסיבוכים תוך עיניים אחרים. התחלואה הקשורה בתסמונת נובעת מהצטברות חומר חוץ תאי בחלקי העין השונים ובאיברי הגוף השונים.

תסמונת ה-PEX תוארה לראשונה בשנת 1917 על ידי לינדברג כתסמונת הקשורה לגיל מתקדם. התסמונת שכיחה בעולם בכלל ובישראל בפרט. היא שכיחה יותר במבוגרים ובעשרה אחוזים מהמבוגרים מעל גיל 60 יימצאו סימנים שלה.

ההשערה היא שמדובר במחלה גנטית מולטיפקטוריאלית עם נטייה לתורשה דומיננטית הקיימת במשפחות רבות. אותרו מספר גנים הקשורים למחלה ובשנה האחרונה אותר גן האחראי לתהליך הייצור הפגום של סיבי האלסטין במחלה. מדובר בשינוי בגן LOXL1, גן המקשר בין PEX לבין גלאוקומה. נמצא שכ-25 אחוז מהאוכלוסיה הכללית היא הומוזיגוטית לגן והסיכון של נשאים אלה לפתח גלאוקומה גבוה פי 100 מאלה שאינם נשאים.

תסמונת הפסאודואקספוליאציה מהווה אחד הגורמים החשובים לגלאוקומה ולסיבוכים תוך עיניים אחרים הכוללים: חולשה של הזונולות, פאקודונזיס, פיזור פיגמנט, מידריאזיס לקוי, הפרעה בתפקוד ה-Blood-Aqueus-Barrier, הידוקים בין האישון לעדשה ואי ספיקה של אנדותל הקרנית. גלאוקומה משנית ל-PEX מהווה כ-25 אחוז ממקרי הגלאוקומה בכלל וכ-75 אחוז ממקרי COAG במדינות מסוימות כגון: מדינות אזור הים התיכון, רוסיה, סקנדינביה, אתיופיה, נפאל וארצות ערב.

התחלואה הקשורה בתסמונת PEX נובעת מהצטברות חומר חוץ תאי בחלקי העין השונים ובאיברי הגוף השונים. התחלואה היא סיסטמית ולא רק עינית והיא קשורה גם למחלות קרדיווסקולריות ולאירועים איסכמיים מוחיים. בבדיקת תאי מעי גס נמצאה עלייה ניכרת בשכיחות PEX במקרים של סרטן המעי הגס. הראו שקיימת הצטברות של החומר החוץ תאי על רירית המעי סביב גידולים קולו-רקטליים וייתכן שלממצא זה תהיה משמעות באבחון מוקדם של גידולים אלה בעתיד.

ב-PEX מצטבר חומר חוץ תאי אבנורמלי ברקמות המקטע הקדמי של העין. מקור החומר מתאים שונים בעין: אפיתל העדשה, האפיתל הלא פיגמנטרי של הגוף הציליארי, אנדותל הטרבקולום, אנדותל הקרנית, אנדותל כלי הדם ותאי הקשתית. החומר המצטבר מורכב ממיקרו-פיברילות אלסטיות המוקפות בחומר אמורפי המכיל חלבונים שונים. עבודות שונות מצביעות על פירוק מוגבר של קולגן ועל הצטברות יתר של TGF-β1. יש סימנים של תהליך אינפלמטורי עם הצטברות נוגדנים לאנטיגנים ברשתית וכן עדויות למצב של Stress תאי הדומה למצבי איסכמיה או היפוקסיה. מצאו רמות הומוציסטאין גבוהות בדמעות, במי הלשכה הקדמית ובפלזמה, ורמות ויטמין B12 וחומצה פולית נמוכות אצל אנשים עם PEX בדומה לנמצא במחלת אלצהיימר ומצאו גם רמות חומצה אסקורבית נמוכות בדם ובמי הלשכה.

השינויים הפתולוגיים

בחלקי העין השונים

בקרנית - החומר החוץ תאי נוצר גם על ידי תאי אנדותל הקרנית, מצטבר על פניהם והורס את פעולתם. בנוסף, קיימת הצטברות של גרנולות מלנין על פני ממברנת הדסצמט והאנדותל, תהליך הגורם לעיבוי של ממברנת הדסצמט ותפקוד לקוי של תאי אנדותל הקרנית. התמונה קלינית היא של משקעי פיגמנט על אנדותל הקרנית ושכיחות גבוהה יותר של בצקת קרנית וצורך בהשתלות קרנית לאחר ניתוחים תוך עיניים.

בקשתית - החומר החוץ תאי מצטבר בסטרומה של הקשתית וגורם לשינויים בתכונותיה: הקשתית נוקשה ולא גמישה והספינקטר לא מתרחב בתגובה לתרופות הרחבה. מופיעים שינויים דגנרטיביים בשריר הדילטטור, ושינויים דגנרטיביים באפיתל הפיגמנטרי של הקשתית. שחרור גרנולות של מלנין גורם להופעת אזורי טרנסאילומינציה בקשתית ואטרופיה פרי-פפילרית. קיימת גם מעורבות של אנדותל כלי הדם בקשתית הגורמת לחסימות, היפופרפוזיה וירידת לחץ החמצן במקטע הקדמי. בצילום פלורסצאין של קרקעית העין נראה היעלמות חלקי כלי דם בקשתית, דלף, דימומים קטנים בסטרומה וסימני איסכמיה עד כדי רובאוזיס של הקשתית. ניסיון להרחבת האישון עלול להחמיר תופעות אלו בעיקר בקשתיות כהות. קיימת שבירה כרונית של Blood-Aqueus-Barrier המתבטאת בפסאודואובאיטיס עם נצנוץ בולט המופיעה לרוב לאחר התערבות כירורגית, כגון: ניתוח קטרקט, ניתוח גלאוקומה או טיפולי לייזר בטרבקולום.

בטרבקולום - עליית הלחץ התוך עיני בעיניים עם PEX נגרמת בגלל עלייה בתנגודת לניקוז מי הלשכה דרך הטרבקולום, ככל הנראה בגלל חסימת הפתחים על ידי החומר החוץ תאי המצטבר במחלה. הבעיה העיקרית היא באזור ה-Juxta-Canalicilar מתחת לקיר הפנימי של תעלת שלם, אזור שבו ההתנגדות לזרימה היא הגבוהה ביותר. החומר נוצר בטרבקולום וגם נאסף אליו מרקמות העין האחרות. ככל שמצטבר יותר חומר, הלחץ התוך עיני גבוה יותר והגלאוקומה קשה יותר לאיזון. בנוסף, פיזור גרנולות המלנין מהקשתית במחלה והצטברות חלבונים במי הלשכה תורמים אף הם לניקוז הלקוי דרך הטרבקולום.

בעדשה - ב-PEX, תאי הקופסית הקדמית והאחורית של העדשה נראים תקינים, אך חיבור הזונולות לעדשה חלש מהרגיל. החומר המיוצר על ידי אפיתל העדשה מצטבר באזור חיבור הזונולות לעדשה ועל פניהן וגורם לשבירות גבוהה שלהן ושל החיבור שלהן לעדשה. תופעה זו גורמת לקרעים בזונולות ולאי יציבות של העדשה. מצב זה מעלה את שיעור הסיבוכים בניתוחי ירוד.

בעצב הראייה - בעיניים עם PEX מצאו גם פרפוזיה רטרו-בולברית לקויה וגם אנומליה באלסטיות של הלמינה קריברוזה. בבדיקות Color Doppler לבדיקת זרימת הדם בעורק הקרוטידי, בעורק האופתלמי, בעורק הרשתית המרכזי וב-Short posterior ciliary arteries באנשים עם PEX, מצאו קצב זרימת דם נמוך מהרגיל. ייתכן שיש לכך משמעות בשכיחות הגבוהה של הנזקים לראש עצב הראייה בעיניים אלו ובקשר בין PEX לבין Normal Tension Glaucoma.

ברשתית - נמצאה שכיחות גבוהה של Central Retinal Vein Occlusion ו-Branch Retinal Vein Occlusion בעיניים עם PEX. ללחץ התוך עיני הגבוה יכולה להיות חשיבות בהתפתחות חסימות אלו אך ייתכן שקיים מנגנון פתופיזיולוגי אחר נוסף. מטבוליזם לא תקין של הומוציסטאין יכול להיות אחד המנגנונים.

המעורבות הסיסטמית במחלה

בעבודות שבדקו מחלות סיסטמיות אצל אנשים עם PEX בעיניים מצאו שכיחות יתר של: מחלות קרדיווסקולריות, אירועים איסכמיים מוחיים, מחלות מע"מ כרוניות, מחלת אלצהיימר והפרעות שמיעה.

בבדיקות מיקרוסקופ אלקטרוני של איברים שונים (לב, ריאות, כליות, שלפוחית שתן ומוח) שהוצאו מגופות של אנשים שבעיניהם ראו PEX, מצאו שקיעה של חומר דומה בעיקר ברקמת חיבור ובכלי הדם.

כפי שהוזכר קודם לכן, בבדיקת תאי מעי גס נמצאה עלייה ניכרת בשכיחות PEX במקרים של סרטן המעי הגס. הראו שקיימת הצטברות של החומר החוץ תאי על רירית המעי סביב גידולים קולורקטליים וייתכן שתהיה לכך משמעות בעתיד באבחון מוקדם של סרטן המעי הגס.

בבדיקות של אנשים עם PEX מצאו רמות גבוהות של הומוציסטאין בדמעות ובפלזמה ורמות ויטמין B12 וחומצה פולית נמוכות. ייתכן שיש מקום לטיפול בויטמינים מסוג B וחומצה פולית באנשים אלה.

בנוסף, מצאו גם רמות חומצה אסקורבית נמוכות בדם ובמי הלשכה. PEX Syndrome היא תופעה רב מערכתית סיסטמית הגורמת גם לתופעות קליניות מורבידיות סיסטמיות בנוסף לתופעות בעיניים.

סימנים קליניים של PEX

סינדרום בעיניים

בבדיקת המקטע הקדמי נראה פיזור פיגמנט על פני אנדותל הקרנית, אטרופיה של הקשתית (לעתים עם טרנסאילומינציה), אטרופיה של ספינקטר האישון, משקעים לבנים על פניו והתרחבות לא תקינה של האישון במתן חומרי הרחבה. בזווית הלשכה הקדמית יופיעו משקעים לבנים ומשקעי פיגמנט. קו הפיגמנט הגלי בחלק הקדמי של הזווית, האופייני לעיניים עם PEX, תואר על ידי חוקר בשם סמפולזי ונקרא על שמו - "Sampoelesi's line".הלחץ התוך עיני עלול להיות גבוה ולעלות עוד יותר עם הרחבת האישון.

בבדיקת המקטע האחורי נראה את החומר מפוזר על פני הקופסית הקדמית של העדשה, לעתים בדיוק באזור ספינקטר האישון. בגלל חולשה של הזונולות, נוכל לראות אי יציבות של העדשה עם פאקודונזיס ועד סובלוקסציה שלה. ב-UBM ניתן לראות משקעים על הזונולות ובאזור החיבור שלהן עם העדשה.

קטרקט יתפתח מהר יותר בעיניים עם PEX ועם התקדמותו תתגבר אי היציבות של העדשה. בזגוגית וברשתית, לרוב לא נראה סימנים אופייניים למחלה. במידה שהתפתחה גלאוקומה, יופיעו שינויים בהתאם בראש עצב הראייה.

בעיניים עם PEX התמונה הקלינית לעתים קרובות היא אסימטרית ואפילו חד-עינית. לעתים עוברות שנים רבות עד להופעת הסימנים בעין השנייה. מדוע? לא ברור וקיימות מספר השערות: הבדלים בזרימת הדם לעין, הבדלים בדינמיקה של מי הלשכה, הבדלי תפקוד מחסום ה-BAB (Blood-Aqueus
 -Barrier )

סיבוכי PEX סינדרום בעיניים איס"ק של אנדותל הקרנית ובצקת קרנית.

גלאוקומה כרונית משנית פתוחת זווית או סגורת זווית.

התקף חריף של גלאוקומה.

קטרקט מוקדם ואי יציבות של העדשה (פאקודונזיס).

שבירת ה-BAB הגורמת לפסאודואובאיטיס.

היפוקסיה של המקטע הקדמי.

PS בשולי האישון.

אירועים איסכמיים בכלי הדם ברשתית.

קטרקט ו-PEX סינדרום

קטרקט יתפתח מוקדם ומהר יותר בעיניים עם.PEX רמות חומצה אסקורבית נמוכה במי הלשכה הקדמית, רמת רדיקלים חופשיים גבוהה, עלייה בריכוז החלבונים וה-Growth Factors במי הלשכה, כולם תורמים להתפתחות המוקדמת של קטרקט בעיניים עם PEX. נראה בעיקר ירוד גרעיני.

החיבור החלש של הזונולות לקופסית העדשה גורם לאי יציבות של העדשה ולשכיחות גבוהה של פאקודונזיס. הסיכון לקרע של הזונולות, לקרע של הקופסית האחורית ולאובדן זגוגית בניתוח קטרקט גדול פי חמישה יחסית לעיניים ללא PEX. הלשכה הקדמית רדודה יותר מהרגיל בעיניים אלו - ממוצע 2.5 מ"מ, עובדה התורמת לקושי בניתוח. התרחבות האישון החלקית ונוכחות PS בשולי האישון מקשות על הבדיקה הקלינית לפני הניתוח ועל ביצועו. לעתים קרובות נדרשת הרחבה מכאנית של האישון בעת הניתוח, שעלולה לגרום לדימומים מכלי הדם השבירים של הקשתית, לדימום תוך ניתוחי ועלייה בשכיחות אובאיטיס אחר ניתוחית

סיבוכים בתר-ניתוחיים צפויים בעיניים עם PEX כוללים: בצקת קרנית בגלל הנזק לאנדותל וסכנה לדיסלוקציה, או דסנטרציה של העדשה המלאכותית התוך עינית בגלל חולשה וקרעים בזונולות. פיברוזיס של שארית הקופסית הקדמית וקטרקט משני שכיחים יותר בעיניים אלו. התגובה האינפלמטורית הבתר-ניתוחית בעיניים עם PEX יכולה להיות בולטת מהרגיל ויכולים להופיע עליות חדות בלחץ התוך עיני והידוקים בשולי האישון.

צעדי זהירות מומלצים בניתוח קטרקט בעיניים עם PEX סינדרום:

> מומלץ לנתח מוקדם ככל האפשר ולפני הופעת אי יציבות של העדשה (פאקודונזיס).

> חשוב להשתמש בחומר ויסקואלסטי להעמקת הלשכה הקדמית ולשמירה על אנדותל הקרנית.

> במידה שהאישון אינו מתרחב, ניתן להרחיבו בעדינות בצורה מכאנית.

> בעת פירוק ושאיבת העדשה, יש להיזהר ולא ללחוץ על העדשה.

> כאשר יש קרעים או חולשה ניכרת של הזונולות, מומלץ להשתמש בטבעת (Capsular Tension Ring).

> לא מומלץ להשתמש בעדשות תוך עיניות מולטיפוקליות בגלל שכיחות גבוהה של דסנטרציה בתר-ניתוחית.

> יש לעקוב אחרי הלחץ התוך עיני לאחר הניתוח ולטפל בכל מקרה שבו הוא עולה.

גלאוקומה ו-PEX סינדרום

תסמונת הפסאודואקספוליאציה מהווה אחד הגורמים החשובים לגלאוקומה. בעיניים עם PEX, ב-40 אחוז מהמקרים נמצא לחץ תוך עיני גבוה וכשליש יפתחו גלאוקומה בתוך שבע שנים. במקרי גלאוקומה עם PEX בעין אחת, 
ב-38  אחוז תופיע גלאוקומה גם בעין השנייה בתוך עשר שנים.

הסיכון המצטבר להתפתחות גלאוקומה בעיניים עם PEX מגיע לפי חמישה עד עשרה יחסית לעיניים ללא PEX. הסיכון לפתח גלאוקומה באנשים עם OHT ו-PEX גדול פי שניים יחסית לאנשים עם OHT ללא PEX. גלאוקומה בעיניים עם PEX שכיחה יותר באנשים מאזור הים התיכון, מרוסיה, מאתיופיה, מסקנדינביה, מנפאל ומארצות ערב. בארצות אלו מהווה גלאוקומה משנית ל-PEX כ-75  אחוז ממקרי הגלאוקומה באוכלוסיה.

הפלוקטואציות היומיות בלחץ התוך עיני גבוהות במיוחד בעיניים עם PEX ויכולות להגיע עד 15 ממ"כ. לכן, במקרי יתר לחץ תוך עיני עם PEX, מומלץ לשקול טיפול בתרופות להורדת הלחץ. גורמי הסיכון בעיניים עם PEX להתפתחות גלאוקומה כוללים: לחץ תוך עיני גבוה יותר, תגובת אישון חלשה לתרופות הרחבה והבדל בלחץ בין שתי העיניים.

קיימים מספר מנגנונים להתפתחות גלאוקומה בעיניים עם PEX:

גלאוקומה פתוחת זווית - עליית הלחץ התוך עיני עקב ניקוז טרבקולרי ירוד בגלל ייצור החומר והצטברות שלו בפתחי הטרבקולום; הצטברות פיגמנט בחלקי הטרבקולום השונים ובגלל הצטברות של חלבונים בטרבקולום.

גלאוקומה צרת/ סגורת זווית - עליית הלחץ התוך עיני בגלל היצרות זווית הלשכה הקדמית שאינה מאפשרת ניקוז טרבקולרי תקין או בגלל בלוק-פופילרי. החולשה של הזונולות גורמת לנפילת העדשה קדימה, בלוק-פופילרי, השטחת הלשכה הקדמית (עומק ממוצע של לשכה קדמית, 2.5 מ"מ במרכז) והיצרות הזווית. הידוקים בשולי האישון וספינקטר אישון לא פעיל תורמים אף הם להתפתחות הבלוק הפופילרי.

מאפייני הגלאוקומה

המשנית ל-PEX

הגלאוקומה בעיניים אלו קשה יותר לטיפול יחסית לגלאוקומה פתוחת זווית ראשונית והפרוגנוזה שלה רעה יותר. הלחץ התוך עיני גבוה יותר בגלאוקומה משנית ל-PEX והפלוקטואציות היומיות בלחץ גדולות יותר. עליית הלחץ התוך עיני בולטת בהרחבת האישון או בשכיבה על הבטן. התקדמות הנזק בעצב הראייה בגלאוקומה משנית ל-PEX מהירה יותר יחסית לזו בגלאוקומה הראשונית.

התגובה לטיפול תרופתי בגלאוקומה עם PEX פחות טובה ונדרש לרוב שילוב של מספר תרופות להורדה טובה של הלחץ התוך עיני. עם הזמן נדרשת גם התערבות טיפולית פולשנית, כגון טיפול לייזר או ניתוח. יש לעקוב אחרי הלחץ התוך עיני בשעות היום השונות בגלל הפלוקטואציות הגדולות.

חוקר בשם קונסטס הראה שהעקומה היומית בחולים עם גלאוקומה משנית ל-PEX היא טובה יותר בטיפול בלטנופרוסט יחסית לטיפול בטימולול. בנוסף הוא מצא ירידה של רמות ה-GF TGF (בטא1) במי הלשכה הקדמית במהלך טיפול בלטנופרוסט בעיניים אלו.

הוכח כי Argon Laser Trabeculoplasy  )ALT) יעיל להורדת הלחץ התוך עיני בעיניים עם PEX Glaucoma. הטיפול גורם לירידת לחץ מהירה וטובה בעיניים עם גלאוקומה משנית ל-PEX, אך עם הזמן הלחץ התוך עיני עולה שוב. במעקב בן שלוש שנים שיעור ההצלחה באישון הלחץ על ידי טיפול לייזר לטרבקולום (ALT) בעיניים אלו הוא 50 אחוז בלבד.

תוצאות טיפול ב-Selective Laser Trabeculoplasy עדיין לא דווחו. שיעור המקרים המחייבים התערבות ניתוחית בעיניים עם גלאוקומה משנית ל-PEX גבוה יותר מזה הקיים בעיניים עם גלאוקומה פתוחת זווית ראשונית. תוצאות ניתוחי פילטרציה בעיניים אלו זהות לתוצאות בעיניים עם גלאוקומה פתוחת זווית ראשונית. לעתים ניתוח הקטרקט בלבד יביא לירידת הלחץ התוך עיני בעיניים אלו. שיעור התגובה האינפלמטורית הבתר-ניתוחית גבוה יותר בעיניים אלו, לכן מומלץ לתת טיפול בסטרואידים מקומית עוד לפני ניתוח הגלאוקומה ולהמשיך את הטיפול הבתר-ניתוחי זמן ממושך מהרגיל.




לסיכום: Pseudoexfoliation Syndrome היא תסמונת סיסטמית שכיחה בעולם בכלל ובישראל בפרט, עם השלכות קליניות וכירורגיות חשובות בעיניים. התופעה שכיחה יותר בגיל מבוגר והמנגנון הפתופיזיולוגי עדיין אינו ברור לחלוטין. יש מקום להמשך בחינה ובדיקה של האטיולוגיה, הרקע הגנטי של התופעה והפיזור שלה באוכלוסיות השונות בעולם. שאלות רבות עדיין נשארו פתוחות, כגון: מדוע התופעה היא לעתים קרובות חד-עינית, האם קיימים גורמים אימונולוגים מגינים, האם אנשים עם PEX חשופים יותר לאירועים איסכמיים לבביים ומוחיים, מהו המבנה הביוכימי של החומר השוקע ומהו המנגנון הגורם להיווצרותו, אילו טיפולים יכולים למנוע את הסיבוכים בעיניים הקשורים עם PEX ועוד.



ד"ר ענת רובינסון, מנהלת מרפאות עיניים, בית החולים בילינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה