הגורם להיפראמזיס בהריון אינו ידוע. היפראמזיס גראבידארום שכיח ביותר בשבועות שבהם הן הגופיף הצהוב והן השליה מייצרים הורמונים (hCG-human chorionic gonadotropin), כמו גם פרוגסטרון, אשר קושרו להיפראמזיס גראבידארום. בנוסף, שכיחות היפראמזיס גראבידארום היא מירבית במצבים הקשורים לריכוזים גבוהים של hCG כמו הריונות תאומים והריונות מולה. בכל אופן, לא קיימת תמיכה חד משמעית לקשר שכזה במחקרי ניסוי, ומנגנון הפעולה של החומרים הללו לא ידוע.
גורמים אנדוקריניים נוספים שהוצעו כאפשריים בתווך המחלה הם אסטרוגנים, הורמוני בלוטת המגן, לפטין (ACTH,( adrenocorticotropic hormone, קורטיזול, הורמון הגדילה, פרולקטין וסמנים שלייתיים אחרים1,2.
בנוסף להשערות האנדוקרינולוגיות, גורמים אימונולוגיים, זיהומיים (כדוגמת, הליקובקטר פילורי), עצביים, תזונתיים ופסיכולוגיים נחקרו כגורמים להיפראמזיס גראבידארום. שינויים פיזיולוגיים בתגובה החיסונית להריון הוצעו כאחראים להפרעות שונות בהריון. הוצע כי היפראמזיס גראבידארום הוא תוצאה של הפעלת יתר של המערכת החיסונית, שיכולה להיות קשורה בחלקה לייצור יתר של הורמוני הריון3. מספר מחקרים מצאו כי בחולות היפראמזיס גראבידארום הרמה של מספר גורמים חיסוניים גבוהה יותר, כדוגמת interleukin-6 (IL-6)4 ו-tumor necrosis factor-alpha)
TNFa)5, וזאת בקשר ישיר לעלייה ברמת hCG. לא ניתן להסיק מתוצאות ראשוניות אלו לגבי חשיבות המערכת החיסונית בפתופזיולוגיה של היפראמזיס גראבידארום ונחוץ המשך מחקר בכדי לבסס השערה זו.
שכיחות גבוהה יותר של זיהום בהליקובקטר פילורי נמצאה בחולות היפראמזיס גראבידארום1. הממצא המתואר העלה פתוגן זה כגורם אפשרי למחלה. הקשר בין היפראמזיס גראבידארום וזיהום בהליקובקטר פילורי נתמך על ידי מספר מקרים של נשים עם היפראמזיס גראבידארום שלא הגיבו לטיפולים המקובלים במחלה, אך הקלה מלאה בתלונות הושגה עם טיפול נגד החיידק6,7. זיהום בחיידק כגורם למחלה יכול להוות הסבר לעוצמת התלונות השונה בין הנשים הסובלות מהמחלה (ביחס לריכוז החיידקים) ולשונות של שכיחות התופעה בקבוצות אתניות שונות (ביחס לשיעור הזיהום בחיידק באוכלוסיות השונות)1. יחד עם זאת, יש לציין כי רוב הנשים בהריון עם זיהום בהליקובקטר פילורי הן אסמפטומטיות.
סברה חדשה לפתוגנזה של היפראמזיס גראבידארום מיוחסת להפרעה בתנועתיות של מערכת העיכול בחולות8-11. הפרעה זו מאופיינת בגלי תנועה הפוכים מהקיבה לתריסריון, הגורמים לזרימה חוזרת של תוכן תריסריון לקיבה ולוושט וכתוצאה מכך לבחילה והקאה. מצב זה בולט יותר בתוכן נוזלי ממוצק ומוסבר על ידי השינויים ההורמונליים בהריון. השערה נוספת מייחסת היפראמזיס גראבידארום לחוסרים של מרכיבים כמו ויטמין B6
(pyridoxime) ואבץ. לא קיימות עבודות המוכיחות קשר זה1.
היסטורית סברו כי יש קשר בין היפראמזיס גראבידארום לקונפליקטים פסיכולוגיים הקשורים להריון1,2. עבודות רבות לא מצאו שוני בשכיחות של הפרעות פסיכולוגיות בין נשים הסובלות מהמחלה לאלו שאינן סובלות ממנה. יתרה מכך, מחקרים על נשים עם היפראמזיס גראבידארום לא מצאו קשר למשתנים כמו מצב משפחתי, תכנון ההריון ותחושות לגבי ההריון12,13. מחקרים אחרונים מציעים שתלונות פסיכולוגיות הן תוצאה של הלחץ והקושי של המחלה14,15.
אפידמיולוגיה וגורמי סיכון
היפראמזיס גראבידארום לרוב מתרחש בין השבוע הרביעי לשבוע ה-12 להריון ומסתיים ב-90 אחוז מהמקרים עד לשבוע 20 להריון1,2. שכיחות של היפראמזיס גראבידארום נעה בין 0.3 ל-1.5 אחוז מכלל לידות החי1,2. מקובל מאוד ששיעור המחלה משתנה בין תרבויות. 0.8 אחוז מהנשים הסובלות מהתופעה יאושפזו עם ממוצע של 1.3 אשפוזים לכל חולת היפראמזיס, כאשר ממוצע של משך האשפוז הוא 4-2.6 ימי אשפוז16,17.
היפראמזיס גראבידארום שכיחה יותר באוכלוסיה עירונית, צעירות, סובלות ממשקל יתר, לא מעשנות, כהות עור, הריונות מרובי עוברים, הריון ראשון, היסטוריה של הבעיה בהריונות קודמים, בנות משפחה מדרגה ראשונה שסבלו מהתופעה, עובר ממין נקבה, טריפלואידיות, טריזומיה 21 ומחלות טרופובלסטיות. נשים עם היסטוריה של מחלת ים, מיגרנות, מחלות פסיכיאטריות, סוכרת טרום הריונית, היפרתירואידזם, חוסר בפרדוקסין ובעיות במערכת העיכול בעלות סיכון גבוה יותר לסבול מהיפראמזיס גראבידארום17,18. מחקרים אפידמיולוגים מצביעים כי לנשים הסובלות מבחילות ומהקאות בהריון יש סיכון מופחת באופן משמעותי סטטיסטי של הפלות ב-20 השבועות הראשונים של הריון2,18.
תסמינים וסיבוכים
לפני הטיפול בהידרציה תוך ורידית, היפראמזיס גראבידארום היה גורם עיקרי לתמותה אימהית. המקרה הידוע ביותר הוא של שארלוט ברונט שנפטרה ב-1855 מבחילות והקאות חמורות בחודש הרביעי של הריונה9. כעת, תמותה היא נדירה ביותר, אך התחלואה האימהית הנובעת מהחסרים המטבוליים יכולה לכלול, פרט לירידה משמעותית במשקל, אנצפלופתיה על שם וורניקה (עקב חוסר בויטמין B1, הפרעות קרישה ונוירופתיות פריפריות. בנוסף, קרעים על שם מאלורי-וויס, קרעים בוושט ופנאומוטורקס עלולים להתרחש כתוצאה מהכוחות המכאניים הקיימים בזמן ההקאה2,18. אחוז נשים גבוה (60 אחוז) מפתח דיכאון משני20. חשוב להזכיר את ההשלכות השניוניות האפשריות כגון פגיעה בתפקוד היומיומי בבית ובעבודה, בחיי החברה ובזוגיות. יש לציין שכמעט אין השפעה על העובר, מלבד, במקרים קשים, משקל נמוך של העובר בלידה ולידה מוקדמת21.
ממצאים מעבדתיים אופייניים כוללים שתן מרוכז עם קטונים מלווה ב-BUN
(blood urea nitrogen) גבוה; המטוקריט גבוה אשר מצביע על ריכוז של נפח דם; שינויים אלקטרוליטריים כולל ירידה ברמות נתרן, אשלגן כלוריד ומגנזיום. בחלק מהחולות תימצא עלייה בתפקודי כבד. אם ההרה איננה מסוגלת לאכול כלל תקופה ממושכת, קיימת סכנה של חסרים בוויטמינים הכרחיים18.
אבחנה מבדלת
בחילות והקאות יכולות להוות תסמין של מחלות אחרות שאותן חייבים לשלול, כולל גסטרואנטריטיס, כיב פפטי, מחלות כיס מרה, דלקת כבד, דלקת לבלב, אי ספיקת כליות, מחלות בלוטת המגן, היפרקלצמיה והיפרפארתירואידזם18.
טיפול
טיפול מוקדם בבחילות והקאות יכול למנוע את ההחמרה עד למצב של היפראמזיס גראבידארום. הערכה של חומרת המצב על ידי בדיקת קטונים בשתן חשובה כיוון שחומרת ההתייבשות תקבע את הניהול הטיפולי. המלצות בנוגע לתזונה ולסגנון חיים יינתנו לנשים הרות עם תלונות של בחילות והקאות2,18. טבלאות 1 ו-2 מסכמות את ההמלצות המקובלות לגבי תזונה וסגנון חיים, בהתאמה. יש לציין, כי אין מחקרים קליניים להמלצות הללו והן ניתנות על בסיס מסורתי. ייעוץ עם תזונאית יינתן במקרים קשים כדי להבטיח צריכה של תזונה נאותה.
לנשים מיובשות (קטונים מעל 2 בבדיקת שתן) הכרחי לתת נוזלים תוך ורידית עם תוספת של אלקטרוליטים וויטמינים בהתאם לצורך. נשים רבות מפסיקות להקיא לאחר הידרציה טובה2,18.
לנשים שאינן מגיבות לנוזלים בלבד, יש לשקול מתן טיפול תרופתי. נשים, בני משפחותיהן ואף רופאים נוטים להפריז בסיכון למומים עובריים של תרופות נגד בחילות והקאות וכתוצאה מכך טיפולים אלה נמצאים פחות בשימוש.
The American College of Obstetrics and Gynecology ממליצים על pyridoxime כקו טיפולי ראשון בבחילות ובהקאות בהריון. Pyridoxime יעיל מאוד בהפחתה של הקאות קשות22,23.
מספר אנטיהיסטמינים יעילים מאד נגד בחילות והקאות. חומרים אלה הם אנטגוניסטיים לפעולה המרכזית של אצטילכולין ומפחיתים גירויים במרכזים שונים במוח, כולל מרכז ההקאה. מספר מחקרים תומכים בבטיחות השימוש באנטיכולינרגיים, אך נדרשות עבודות נוספות לאמת הצהרה זו18,24,25.
פנותיאזינים הם נוגדי בחילה והקאה יעילים שפועלים במנגנון אנטגוניזם לדופאמין במערכת המרכזית18,24,25. אין סיכון מוגבר של מומים מולדים כתוצאה משימוש בהם26. נשים צעירות רגישות במיוחד לתופעות לוואי שלהם כולל דיסטוניה והשפעות אקסטרה-פירמידליות. אנטיהיסטמינים, כדוגמת diphenhydramine, משמשים בטיפול מניעתי לתופעות הלוואי המופיעים בטיפול בפנותיאזינים. לפיכך, שימוש משותף בשתי קבוצות התרופות, לא רק מהווה טיפול אפשרי בבחילות והקאות, אלא ימנע תופעות לוואי18.
פרמין, חומר פרו-מוטילי, נמצא כיעיל בטיפול בהיפראמזיס גראבידארום21. החומר מעלה את הלחץ בסוגר התחתון של הוושט וכך מוריד זרימה חוזרת (רפלוקס) מהקיבה לוושט. כמו גם, מזרז את ריקון הקיבה ופועל ישירות במרכזים במוח. התרופה לא נמצאה קשורה לשכיחות מוגברת של מומים מולדים. בדומה לפנותיאזינים, תופעות הלוואי של פרמין כוללות דיסטוניה והשפעות אקסטרה-פירמידליות. לפיכך, גם כאן מומלץ שימוש משותף עם אנטיהיסטמינים.
תרופות נוספות היעילות בהקלה של צרבת הם חוסמי הקולטן-2 להיסטמין. תרופות אלו מפחיתות ייצור חומצה בקיבה על ידי חסימה תחרותית של החיישנים להיסטמין בתאים הפריטאליים בקיבה18.
Ondansetron, אנטגוניסט סלקטיבי לקולטן-3 לסרוטונין, משמש נגד בחילות והקאות קשות המלוות טיפולים כימותרפיים27. קיימים נתונים מוגבלים לגבי הבטיחות והיעילות של השימוש בו בהיפראמזיס גראבידארום, אך השימוש בו נמצע בעלייה28. מגבלה חשובה בהחלטה על שימוש בו היא מחירו הגבוה.
בחולות המציגות תסמינים קשים ועיקשים של היפראמזיס גראבידארום תחת הטיפולים שפורטו לעיל, יש לטפל בהזנה אנטראלית (למערכת העיכול - נאזוגסטרי/נאזודואדנאלי/נאזוגואגנאלי) או פראנטראלית (לתוך כלי הדם)29,30. מחקרים רבים מציגים את היעילות הרבה בטיפול בהזנה אנטראלית בהיפראמזיס גראבידארום31,32. המחקרים מציגים הפחתה משמעותית של בחילות והקאות ועלייה במשקל בתוך מספר ימים מצומצם. ברוב המקרים, הוצאת הצינורית ממערכת העיכול איננה מלווה בחזרת התסמינים. ניתן לשחרר את הנשים עם הצינורית להמשך טיפול אמבולטורי. בנוסף, מיעוט הסיבוכים של שיטה זו מהווה יתרון מכריע על פני הזנה פראנטרלית. סיבוכים מסכני חיים של הזנה פראנטרלית, כולל טמפונדה פריקארדילית, פנאומוטוראקס, פגיעה בעורק סבקלאוויאן, הפרעות מטבוליות וזיהומים קשים, מוציאים שיטה זו מאפשרויות הטיפול המקובלות33.
יש נשים המסרבות ליטול תרופות בהריון או לחלופין מעוניינות בשילוב עם טיפולים חלופיים. זנגביל (ג'ינג'ר) הוא חומר שכיח ומקובל לטיפול בבחילות והקאות בהריון34,35. טבליות זנגביל של 250 מ"ג הנצרכות ארבע פעמים ביום נמצאו יעילות נגד בחילה והקאה בהריון כשהושוו לפלצבו, ללא הוכחות של תופעות לוואי והשפעות שליליות על תוצאות ההריון. בכל אופן, אין מחקרים קליניים או ניסויים על ההשפעות של החומר על ההריון. זנגביל זמין במספר צורות, כולל תה, עוגיה, גביש או מסוכר. תה עשבים שמוצע כעוזר נגד בחילות והקאות כולל תה מעלי פטל ותה קמומיל.
אקופונקטורה היא דרך חלופית נוספת המקובלת מאוד בטיפול בבחילות וההקאות בהריון ברפואה הסינית המסורתית36,37. נקודות גירוי יעילות הן נקודת P6 Neiguan (נקודה זו ממוקמת בתוך שורש כף היד) והאוזניים. הנתונים לגבי אקופונקטורה נגד בחילות והקאות אינם חד משמעיים.
לסיכום, טיפול בהיפראמזיס גראבידארום צריך לשלב הרגלי אכילה נכונים ומתן נוזלים ואלקטרוליטים דרך הווריד. כאשר החולה ממשיכה להקיא תחת טיפולים אלה, טיפול תרופתי יינתן לפני התחלה של הזנה חלופית למערכת העיכול או לכלי הדם. שילוב של מספר תרופות, כולל אנטיהיסטמינים, פנותיאזינים, חוסמי החיישן-2 להיסטמין, חוסמי החיישן-3 לסרוטונין ו-metoclopramide, יעיל ומפחית את הסיכוי לתופעות לוואי. רצון האישה ייקבע את השימוש בטיפולים חלופיים כולל עשבי תה, זנגביל ו/או אקופונקטורה.
ד"ר אמיר הדר, מחלקת נשים, בית החולים ליולדות ע"ש ליס, המרכז הרפואי תל אביב |